愛地希（注射用維迪西妥單抗） 60mg*1支

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。
患者選擇
接受本品治療的患者應(yīng)確認(rèn)為 HER2 過表達(dá)腫瘤，HER2 過表達(dá)定義為免疫組化（IHC）評(píng)分為 2 或 3 。該檢測(cè)必須在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，以確保結(jié)果的可靠性。有關(guān)檢測(cè)性能和解釋的完整說明，請(qǐng)參閱相關(guān) HER2 檢測(cè)分析說明書。
推薦劑量
2.5 mg/kg，每兩周一次，靜脈滴注（禁止靜脈推注或快速靜注給藥）。
藥物配制
將本品取出后，需在室溫條件下、4 小時(shí)內(nèi)完成復(fù)溶、稀釋、給藥。具體步驟如下：
復(fù)溶：本品為凍干制劑，將本品每支（60 mg）用 6 mL 滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶溶 液濃度為每 mL 含 10 mg 維迪西妥單抗。復(fù)溶時(shí)應(yīng)將滅菌注射用水的水流朝向藥瓶的一側(cè)， 沿瓶壁緩慢加入，以盡量減少泡沫形成。復(fù)溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，緩慢旋轉(zhuǎn)約60 秒，嚴(yán)禁劇烈震蕩，靜置至泡沫消退。待藥物溶解后，再次輕輕旋轉(zhuǎn)，藥液將會(huì)完全混勻。 通常在加入滅菌注射用水后 10 分鐘內(nèi)完成復(fù)溶。復(fù)溶后藥液為無色至淡黃色澄明液體。
如觀察到可見顆粒，應(yīng)棄用。 因?yàn)楫a(chǎn)品不含防腐劑，所以西林瓶中所有剩余藥品都要丟棄。 所需藥物劑量 = 體重（kg）× 2.5（mg/kg）1
所需藥物支數(shù) = 所需藥物劑量（mg）÷ 60（mg/ 支）2
注 1：2.5 表示受試者接受 2.5 mg/kg 的劑量治療。如需劑量調(diào)整，則根據(jù)調(diào)整后的實(shí)際公斤體重進(jìn)行劑量計(jì)算。
注 2：若計(jì)算得到藥物支數(shù)不為整數(shù)，則所需支數(shù)為計(jì)算結(jié)果的整數(shù)部分 1。
例：體重為 70.0 kg，擬接受劑量為 2.5 mg/kg，則所需劑量為 70.0 kg×2.5 mg/kg =
175.0 mg；計(jì)算所需支數(shù)為 175 mg÷60（mg/ 支）= 2.9 支，取整數(shù)為 2（2.9 的整數(shù)部分） 1 = 3 支。
稀釋：將上述步驟得到的復(fù)溶溶液，根據(jù)體重計(jì)算的藥量，加入至 0.9％ 氯化鈉注射 液或 5％ 葡萄糖注射液中，進(jìn)行稀釋。
按照體重計(jì)算給藥量的方式如下：
1）若根據(jù)體重計(jì)算所需藥量為整支倍數(shù)，則用注射器抽盡西林瓶中所有的復(fù)溶溶液；
例：若體重為 48.0 kg，擬接受劑量為 2.5 mg/kg，所需劑量為 120.0 mg，計(jì)算所需數(shù)量為 2 支，加入滅菌注射用水溶解后，用注射器抽盡 2 支西林瓶中所有的復(fù)溶溶液，加入至 0.9％ 氯化鈉注射液或 5％ 葡萄糖注射液中進(jìn)行稀釋。
2）若根據(jù)體重計(jì)算所需藥量為非整支倍數(shù)，則建議非整數(shù)瓶抽取的量在計(jì)算時(shí)四舍五入精確至 0.1 mL，用注射器抽取所需的量。
例：如果體重為 70.0 kg，擬接受劑量為 2.5 mg/kg，所需劑量為 175.0 mg，計(jì)算所需藥物支數(shù)為 2.9 支，取整數(shù)為 3 支，配制成復(fù)溶溶液。
非整數(shù)瓶所需抽取的復(fù)溶溶液體積為（175-60×2）÷10 mg/mL=5.5 mL。因此，用注射器抽盡 2 支西林瓶中所有的復(fù)溶溶液，且準(zhǔn)確抽取第三支西林瓶中 5.5 mL 的復(fù)溶溶液
入至 0.9％ 氯化鈉注射液或 5％ 葡萄糖注射液中進(jìn)行稀釋。
給藥方案：
給藥方式為靜脈滴注，禁止靜脈推注或快速靜注給藥。歷時(shí) 30-90 分鐘（通常建議60 分鐘左右）。滴注期間，如發(fā)生滴注相關(guān)反應(yīng)或超敏性反應(yīng)，減慢或中斷滴注，和 / 或給予適當(dāng)醫(yī)學(xué)治療。對(duì)危及生命的滴注相關(guān)反應(yīng)立即停止用藥。
如果患者發(fā)生了藥物相關(guān)的感覺異常（如：麻木等），且在暫停用藥 28 天后仍未恢 復(fù)至可繼續(xù)給藥的水平，建議停止治療。
其他不良反應(yīng)
患者如果發(fā)生了其他與藥物相關(guān)不良事件且具有顯著臨床意義，且在下一次給藥前尚未恢復(fù)至 CTCAE≤1 級(jí)，可暫停用藥或減少劑量。如果在 28 天（按預(yù)定用藥日期計(jì)算）內(nèi)沒有恢復(fù)至可繼續(xù)給藥的水平，則患者需要停止治療。“顯著臨床意義”和“相關(guān)”依
據(jù)醫(yī)生的判定，例如：脫發(fā)可能判定為與藥物相關(guān)，但有可能不評(píng)價(jià)為顯著臨床意義。
特殊人群劑量說明： 肝功能不全患者：輕度肝功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。目前尚未考察中、重度肝
功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
腎功能不全患者：輕、中度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。目前尚未評(píng)估重度腎損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)，尚無重度腎功能損害患者的研究數(shù)據(jù)。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，可能也無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
已經(jīng)在 350 例惡性腫瘤受試者中對(duì)注射用維迪西妥單抗的安全性進(jìn)行了評(píng)估，在胃癌關(guān)鍵性臨床試驗(yàn) C008（N=127）、以胃癌患者為主的實(shí)體瘤 I 期臨床試驗(yàn) C002（N=57）、以及其他瘤種的 3 個(gè)臨床試驗(yàn)中接受注射用維迪西妥單抗的受試者：C001 的 24 例（均為乳腺癌患者），C005 的 43 例（均為尿路上皮癌患者），C006 的 99 例（均為乳腺癌患者）。
本品中位給藥時(shí)間為 18.00 周（范圍：2.00-99.86 周），28.3％ 的受試者接受本品治療 ≥6 個(gè)月，9.1％ 的受試者接受本品治療 ≥12 個(gè)月。
常見的實(shí)驗(yàn)室檢查類不良反應(yīng)包括血液學(xué)異常（白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低）、轉(zhuǎn)氨酶（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高。常見的臨床癥狀、體征類不良反應(yīng)包括脫發(fā)、乏力、感覺減退等。下表按 CTCAE 分級(jí)匯總了這 5 個(gè)臨床試驗(yàn)中 350 例受試者中常見（≥5％）的不良反應(yīng)。
免疫原性
所有治療性蛋白藥物均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此，應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的 ADA 發(fā)生率。
基于 C001 CANCER 和 C002 CANCER 二項(xiàng)臨床研究，采用橋接式 - 電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Bridging-ECLIA）檢測(cè) 80 例晚期實(shí)體瘤患者靜脈給予注射用維迪西妥單抗（劑量范圍 0.5 mg/kg-3.0 mg/kg）前、后，血清中 ADA 的產(chǎn)生情況。本品給藥前、后共 19 例患者呈現(xiàn) ADA 陽性，總發(fā)生率為 23.8％。在 80 例患者中有 69 例患者收集到給藥后 ADA數(shù)據(jù)，其中有 3 名患者（4.3％）基線 ADA 呈陽性， 其余均為基線 ADA 陰性。在基線ADA 陽性的患者中，1 人給藥后 ADA 為陰性；2 人為給藥后 ADA 一過性陽性。在基線ADA 陰性的患者中，有 11 人（15.9％）為給藥后 ADA 一過性陽性，4 人（5.8％）為給藥后 ADA 持續(xù)陽性。結(jié)果顯示 ADA 持續(xù)陽性發(fā)生率較低，但由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，尚不能判斷 ADA 的產(chǎn)生對(duì)本品藥代、安全性及有效性的影響。

血液毒性
接受本品治療的患者，常出現(xiàn)以粒細(xì)胞減少為特征的血液學(xué)異常。350 例患者中的血液學(xué)不良反應(yīng)包括：55.4％ 的患者出現(xiàn)過白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（其中 10.9％ 為 ≥3 級(jí)），50.6％的患者出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（其中 16.9％ 為 ≥3 級(jí)），16.0％ 的患者出現(xiàn)過血小板降低（其中 1.1％ 為 ≥3 級(jí)），12.0％ 的患者出現(xiàn)過血紅蛋白降低（其中 1.1％ 為 ≥3 級(jí)）。
在每次接受本品治療之前，或有臨床指征時(shí)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)。出現(xiàn)血液學(xué)異常時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)血液學(xué)異常的程度進(jìn)行劑量調(diào)整、給予對(duì)癥治療。劑量調(diào)整方法參考[用法用量]章節(jié)。
轉(zhuǎn)氨酶升高
接受本品治療的患者，常出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。350 例患者中，49.7％ 的患者出現(xiàn)過與藥物相關(guān)的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（其中2.6％ 為≥3 級(jí)），42.9％ 的患者出現(xiàn)過與藥物相關(guān)的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（其中 1.7％ 為 ≥3 級(jí)）。
在每次接受本品治療之前，或有臨床指征時(shí)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者的肝功能指標(biāo)。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其程度進(jìn)行劑量調(diào)整、給予對(duì)癥治療。劑量調(diào)整方法參考[用法用量]章節(jié)。
感覺異常
與本品相關(guān)的感覺異常主要表現(xiàn)為感覺減退（麻木），部位多見于手、足。350 例患者中，40.9％ 的患者出現(xiàn)過與藥物相關(guān)的感覺減退，8.9％ 為 ≥3 級(jí)。
治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者是否有新發(fā)或加重的感覺異常癥狀和體征，并根據(jù)神經(jīng)毒性的程度進(jìn)行劑量調(diào)整、給予對(duì)癥治療。劑量調(diào)整方法參考[用法用量]章節(jié)。必要時(shí)應(yīng)當(dāng)請(qǐng)神經(jīng)?？漆t(yī)生進(jìn)行鑒別診斷和治療。
生殖毒性
基于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，本品可能對(duì)男性生殖系統(tǒng)、胚胎 - 胎兒發(fā)育具有潛在毒性。
女性患者在開始接受本品治療前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行妊娠檢查。建議有生育可能的女性患者在治療過程中以及治療結(jié)束后的至少 180 天內(nèi)，使用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?。建議配偶有生育可能的男性患者在治療過程中以及治療結(jié)束后的至少 180 天內(nèi)，使用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉小?br />

尚未在患者中正式開展本品的藥物與藥物之間的相互作用研究。為了表征游離 MMAE 的潛在的藥物 - 藥物間相互作用，下文將介紹另一種用同一種細(xì)胞毒素單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶聯(lián)而成的 ADC 藥物的藥物 - 藥物相互作用研究結(jié)果。
其他藥物對(duì)注射用維迪西妥單抗的影響：
CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑：其他偶聯(lián) MMAE 的 ADC 藥物與酮康唑（一種 CYP3A4 的強(qiáng)效抑制劑）合并使用時(shí)將使游離 MMAE 的暴露量增加，表現(xiàn)為 Cmax 增加 25％，AUC增加 34％；對(duì) ADC 的暴露量無影響。推測(cè)本品與 CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑合用時(shí)，對(duì)游離 MMAE 及結(jié)合抗體暴露量的影響與該 ADC 藥物相同。
CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑：其他偶聯(lián) MMAE 的 ADC 藥物與利福平（一種 CYP3A4 的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑）合并使用時(shí)將使游離 MMAE 的暴露量降低，表現(xiàn)為 Cmax 降低 44％，AUC降低 46％；對(duì) ADC 的暴露量無影響。推測(cè)本品與 CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑合用時(shí)，對(duì)游離 MMAE 及結(jié)合抗體暴露量的影響與該 ADC 藥物相同。
注射用維迪西妥單抗對(duì)其他藥物的影響：
CYP3A4 的底物：其他偶聯(lián) MMAE 的 ADC 藥物與咪達(dá)唑侖（一種 CYP3A4 的敏感底物）合并使用時(shí)并不會(huì)影響咪達(dá)唑侖暴露量。推測(cè)本品也不會(huì)影響經(jīng) CYP3A4 酶代謝的藥物的暴露量。

胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）：研究 C008
C008 研究為一項(xiàng)在至少接受過 2 個(gè)系統(tǒng)化療的 HER2 過表達(dá)（定義為 HER2 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為2 或3 ）局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者中開展的開放性、多中心、單臂 II 期臨床試驗(yàn)。研究主要終點(diǎn)為獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)（IRC）根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR），次要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)價(jià)的ORR、無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）、總生存期（Overall Survival，OS）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（Time to Progression，TTP）、疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）。安全性指標(biāo)為不良事件等。
共計(jì) 127 例患者入組并接受注射用維迪西妥單抗 2.5 mg/kg，靜脈滴注，每 2 周一次治療，直至發(fā)生疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意書。入組患者中男女比例為 93 : 34，中位年齡 58 歲（范圍：24-70 歲），中位病程時(shí)間為 17.1 個(gè)月（范圍： 3.8-94.5 個(gè)月），超過一半患者（71 例，55.9％）伴有肝轉(zhuǎn)移，有 57 例（44.9％）患者伴肺轉(zhuǎn)移，接近一半的患者（60 例，47.2％）既往接受過 3 線及以上治療，ECOG 評(píng)分大部分為 1 分（98 例，77.2％），HER2 免疫組化檢查（IHC）結(jié)果為 2 和 3 的患者數(shù)相當(dāng)，分別為 61 例（48.0％）和 64 例（50.4％）。
IRC 評(píng)價(jià)的ORR 為24.4％（95％ 置信區(qū)間：17.2％，32.8％），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為 4.7 個(gè)月（95％ 置信區(qū)間：3.4, 6.9），疾病控制率（DCR）為 41.7％（95％ 置信區(qū)間：33.0％，50.8％），研究者評(píng)價(jià)的 ORR 為 23.6％ （95％ 置信區(qū)間：16.5％, 32.0％）?？傮w人群中位PFS 為4.1 個(gè)月（95％ 置信區(qū)間：3.5，4.8），中位OS 為7.9 個(gè)月（95％ 置信區(qū)間：
6.7, 9.6）。
亞組人群分析（IRC 評(píng)估）
按照基線時(shí) HER2 表達(dá)水平分析：
采用免疫組化法對(duì)入組受試者的基線時(shí)的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行 HER2 表達(dá)的分析，其中 61 例受試者為 IHC2 ，ORR 為 23.0％（95％ 置信區(qū)間：13.2％，35.5％）；64 例受試者為 IHC3 ，ORR 為 26.6％（95％ 置信區(qū)間：16.3％，39.1％）；2 例受試者的腫瘤組織中HER2 的 IHC 檢測(cè)結(jié)果未知（但 FISH 結(jié)果為陽性），相應(yīng)的療效結(jié)果未進(jìn)行合并分析。按照既往是否接受過赫賽汀 ?（曲妥珠單抗）治療分析：
74 例受試者既往接受過赫賽汀 ? 的治療，ORR 為 27.0％（95％ 置信區(qū)間：17.4％，38.6％）；53 例受試者既往沒有接受過赫賽汀 ? 治療，ORR 為 20.8％（95％ 置信區(qū)間：10.8％，34.1％）。

藥理作用
維迪西妥單抗是一種新型的靶向 HER2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）， 由重組的人源 化 HER2 IgG1 單克隆抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶聯(lián)而 成。維迪西妥單抗的抗體部分結(jié)合至細(xì)胞表面 HER2 的胞外結(jié)構(gòu)域后，ADC 復(fù)合物經(jīng)細(xì) 胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，連接子經(jīng)酶切后釋放出微管抑制劑 MMAE，破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng) 絡(luò)，導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。此外，體外研究顯示，維迪西妥單抗可抑制 HER2 受體信號(hào)，并具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用。
毒理研究 遺傳毒性 :
維迪西妥單抗小分子部分為微管抑制劑 MMAE。MMAE 體外 Ames 試驗(yàn)及 L5178Y小鼠淋巴瘤突變?cè)囼?yàn)為陰性，大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)為陽性。
生殖毒性 :
尚未開展維迪西妥單抗的生育力研究和胚胎 - 胎仔發(fā)育研究。大鼠 12 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，每 2 周 1 次靜脈注射維迪西妥單抗，給藥劑量 ≥6 mg/kg（以體表面積劑量計(jì)，約為臨床推薦劑量 2.5 mg/kg 的 0.39 倍）時(shí)，可見睪丸及附睪萎縮，6 周恢復(fù)期后未 見完全恢復(fù)。小分子部分為 MMAE 的 ADC 藥物的文獻(xiàn)資料顯示，妊娠大鼠給予 CD30 MMAE 可見胚胎 - 胎仔毒性，包括早期吸收與著床后丟失增加，和外觀畸形（即臍疝和后肢轉(zhuǎn)位異常）。
致癌性
尚未進(jìn)行維迪西妥單抗或 MMAE 的致癌性研究。

通過以局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者為主的 I 期臨床研究C002 CANCER 和一項(xiàng)納入了 88 例患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)（Population Pharmacokinetics, PopPK）分析，評(píng)估了注射用維迪西妥單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征。研究 C002 CANCER 共 57 例患者接受靜脈滴注注射用維迪西妥單抗治療，劑量范圍0.1 mg/kg -3.0 mg/kg。給藥后，可在血清中檢測(cè)到 3 種形式的分析物：至少結(jié)合一個(gè) MMAE 的結(jié)合型抗體、總抗體和游離 MMAE。本品的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果匯總?cè)缦隆?br />吸收
注射用維迪西妥單抗靜脈滴注給藥后，血清中藥物濃度迅速升高，結(jié)合抗體和總抗體濃度在滴注結(jié)束前后達(dá)峰，而血清中游離 MMAE 的濃度在滴注結(jié)束后約 2 天達(dá)峰。結(jié)合型抗體、總抗體和游離 MMAE 的峰濃度呈劑量依賴性。
分布
穩(wěn)態(tài)時(shí)，總抗體平均表觀分布容積為 72.09-87.18 mL/kg，結(jié)合抗體的表觀分布容積為 124.71-340.81 mL/kg。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果估計(jì) MMAE 中央室和外周室表觀分布容積（VMc 和 VMp）分別為 29.0 L 和 59.3 L。
代謝
在臨床研究中，血清中游離 MMAE 暴露量一直處于較低水平。MMAE 是 CYP3A4 的底物，也可能是 CYP2D6 的底物。體外研究數(shù)據(jù)表明，MMAE 的主要經(jīng)CYP3A4/5 代謝。
消除
患者接受 2.0 mg/kg（Q2W）和 2.5 mg/kg（Q2W）劑量單次給藥后，血清中結(jié)合抗體的清除率分別為 2.80±0.65 mL/h/kg 和 2.36±0.16 mL/h/kg，半衰期分別為 33.07±11.66 h 和 45.69±17.62 h；游離 MMAE 的半衰期分別為 66.51±45.12 h 和 63.97±17.59 h。2.0 mg/kg（Q2W） 劑量組和 2.5 mg/kg（Q2W） 劑量組的受試者多次用藥后血清中結(jié)合抗體的蓄積比率Ra(Cmax) 和Ra(AUC) 的中位值均接近1.0，多次給藥后未觀察到結(jié)合型抗體的蓄積。同時(shí)，多次給藥后也未見血清中游離 MMAE 的蓄積。
群體藥代動(dòng)力學(xué)模型結(jié)果顯示年齡，肌酐清除率（CrCL）等因素對(duì)結(jié)合抗體和游離 MMAE 的藥代動(dòng)力學(xué)特征無影響。體重對(duì)結(jié)合抗體和游離 MMAE 的分布和清除的影響具有臨床意義，當(dāng)患者體重為研究人群中位體重時(shí)，血清中結(jié)合抗體和游離 MMAE 的清除率分別為 0.178 L/h 和 1.01 L/h；估算的消除相半衰期分別約為 1.3 天（31 h）和 2.6 天（62 h）。