注射用紫杉醇聚合物膠束 30mg

對非小細(xì)胞肺癌患者推薦方案為:
第1周期230mg/m2,靜脈滴注≥3小時， 然后給予順鉑70 mg/m2。3周后第2次用藥。
第2周期及后續(xù)周期：如第1周期用藥后患者中性粒細(xì)胞最低點≥1.0*10/L.同時血小板最低點280*109/L.且
未發(fā)生I-V家的非血液學(xué)毒性，則給子300mgm‘.靜脈滴注23小時:然后給予順位70mg/m‘.每3周給藥一次
(本品的川鞋床試驗中所聯(lián)合順鉑的劑量為70mg/m‘,尚未獲得本品聯(lián)合75mgm2順鉑的應(yīng)用經(jīng)驗)
降低劑量：本品使用過程中患者如出現(xiàn)表1所示的情況，雷對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。
a.如果認(rèn)為符合患者的最佳利益且與當(dāng)?shù)匾?guī)范一致， 醫(yī)師可決定使用支持措施治療和成二級預(yù)防來代替下一周期減量。此外，如果毒性可明顯歸因于一種藥物，醫(yī)師可選擇僅降低一種細(xì)胞毒藥物的劑量。
b.對于出現(xiàn)3級及以上神經(jīng)毒性的患者應(yīng)暫停給藥，待神經(jīng)毒性恢復(fù)至≤2級后方可繼續(xù)治療，并在后續(xù)治療時需降低劑量。
藥物配制和給藥注意事項：
預(yù)處理：注射用紫杉醇聚合物膠束給藥前不胃給予患者杭過敏藥預(yù)處理。
靜脈滴注前藥物配制(請于配制杭仔細(xì)閱讀藥物配制指導(dǎo));
1.根據(jù)病人的體表面積算出藥品的使用劑量(mg)。
2.在無菌操作下，將5ml 0.9％氧化鈉注射液沿著瓶壁緩慢注進(jìn)本品瓶內(nèi)，注戴盡量避免直接往射到凍干粉(塊)上，以減少泡沫的形成。
3.加入溶劑后，藥瓶放置至少10分鐘, 使凍干粉(塊)浸透分散。放置過程中可緩慢輕輕搖動或上下來回倒置，直到凍干粉(塊)完全分散。分散過程中應(yīng)盡量動作溫和以減少泡沫產(chǎn)生。
4.瓶內(nèi)分散后藥液應(yīng)呈現(xiàn)略帶乳光的勻質(zhì)透明液體。肉眼應(yīng)不見任何未溶顆粒。如果有，應(yīng)再次輕輕將藥瓶搖動或上下倒置，確保完全分散，無可見顆粒。
5. 分散后藥液中每1ml含6mg紫杉醇。按以下公式計算患者的用藥體職:
用藥體積(ml) =使用劑量(mg) ÷6 (mg/m)
按計算的給藥體積準(zhǔn)確抽取所需的藥液，用0.9％ 氧化鈉注射液稀釋至500ml,
配制過程注意：
1.本品應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。
2.分散后藥液和稀釋后藥液如發(fā)現(xiàn)沉淀或不溶異物，應(yīng)丟棄。
3.丟棄任何未用完的藥液。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全
目前本品尚無針對中重度腎功能不全患著的研究數(shù)題。中度成重度腎功能不全患著不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。如聯(lián)合順鉑，需要考慮患者順鉑的耐受性。
兒童人群
尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年人群
本品日前在老年(>65歲)與年輕患者(<65歲) 中的安全性未是示顯著差異。建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無常進(jìn)行劑量調(diào)整。

本說明節(jié)描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與注射用紫杉醇聚合物膠束和順鉑化療相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
注射用紫杉醇聚合物膠束的安全性總結(jié)數(shù)據(jù)主要來自一項在我國開展的本品聯(lián)合順鉑與紫杉醇注射液聯(lián)合順鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，試驗組為注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑，注射用紫杉醇聚合物膠束第一周期劑量為230mg/m2,靜脈≥3小時給藥，第二周期及后續(xù)周期采用300mng/m2，靜脈≥3小時給藥，注射用紫杉醇聚合物膠束使用放未進(jìn)行抗過敏預(yù)處理:對照組為紫杉醇注射液聯(lián)合順鉑，紫杉醇注射液劑量為175mg/m2,靜脈≥3小時給藥， 紫杉醇注射液給藥前使用抗過敏預(yù)處理：兩組所聯(lián)合的順鉑劑量均為70mg/m2。
觀察到的常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>5％)如表2所示。
需關(guān)注的不良反應(yīng)：
血液學(xué)
在本品非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗中報告了中性粒細(xì)胞降低，白細(xì)胞降任，血小板降低。紅細(xì)胞和血紅蛋白降低。在出現(xiàn)3級發(fā)熱性(體溫≥38.3°C)中性粒細(xì)胞降低和4級中性粒細(xì)胞降低時方可給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 治療的情況下，注射用緊杉醇聚合物膠束組患者治療后4級中性粒細(xì)胞計數(shù)低于0.5x109/L發(fā)生率為28.7％;血小板低于50x109/L (≥3級以上)的發(fā)生率注射用紫杉醇聚合物膠束組為1.7％。
感染
在本品臨床試驗中有報告上呼吸道感染及肺部感染的發(fā)生，其中注射用紫杉都變合物膠束組的發(fā)生率為0.3％。
過敏反應(yīng)
本品臨床試驗中報告兩組患者在用藥過程中均有發(fā)生過敏反應(yīng)，注射用紫杉醇聚合物膠束組未進(jìn)行抗過敏預(yù)處理，過敏反應(yīng)發(fā)生率為1.3％，均為輕度，未發(fā)生含3級以上的過敏反應(yīng):雖然臨床試驗過程中注射用紫杉醇聚合物膠束在未進(jìn)行過敏預(yù)處理的情況下，未發(fā)生重度甚至致命的過敏反應(yīng)，但在上市后仍需重點關(guān)注重度甚至致命的過敏反應(yīng)的發(fā)生情況。
心血管系統(tǒng)
臨床試驗中報告有室性心律失常、心動過速、心肌缺血、心悸、高血壓和心率開高。注射用紫杉醇聚合物膠束組心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.3％，未發(fā)生含3級以上不良反應(yīng)。治療期間高血壓發(fā)生率，注射用紫杉醇聚合物膠束組為1.7％。由于本品使用需要聯(lián)合鉑類，聯(lián)合順鉑時，需關(guān)注本品的輸液量和輸液速度對患者心功能的影響。
呼吸系統(tǒng)
臨床試驗中報告有呃逆、呼吸困難、咯血、咳嗽、肺部炎癥、喉唬疼痛。呼吸急促，急性肺水腫和阻塞性氣道疾病。注射用紫杉醇聚合物膠柬組呃逆發(fā)生率為5.0％ (其中≥3級發(fā)生事為0.3％)。呼吸困難為4.7％，咯血為2.0％，咳嗽、肺部炎癥、喉嚨疼痛、呼吸急促、急性肺水腫和阻塞性氣道疾病等發(fā)生拿均<1％.
神經(jīng)系統(tǒng)
臨床試驗中報告注射用紫杉醇聚合物膠束組感覺減退發(fā)生率為40.7％ (≥3級為0.7％) :神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生率為16.7％ (≥3級為0.7％),未報告4級神經(jīng)系統(tǒng)毒性。
肌肉/骨骼痛
本品臨床試驗中報告有肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛、背痛和骨痛、注射用囊杉醇聚合物膠束組肌痛發(fā)生率為18.7％ (≥3級為1.3％) 、肢體痛發(fā)生率為14.00％ (≥3級為0.7％) 、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率為9.3％、背痛發(fā)生率為3.0％、 骨痛發(fā)生率為0.7％。
皮膚及皮下組織反應(yīng)
本品臨床試驗中報告有脫發(fā)、s瘙癢癥、皮疹/帶狀癟疹/丘疹/水皰疹和冷汗。注射用紫杉醇聚合物膠束組有9.0％患者報告出現(xiàn)輕度瘙癢癥，有7.7％患 者報告出現(xiàn)輕度皮疹，均為用藥結(jié)束一-段時間后出現(xiàn)， 通常在數(shù)天后自行緩解或僅需對癥處理。
肝功能
本品臨床試驗中報告有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶開高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶開高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高和堿性磷酸酶升高。注射用紫杉醇聚合物膠束組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高≥3級發(fā)生事為0.7％、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高≥3級發(fā)生率為0.3％，紫杉醇注射液組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶開高>3級和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高≥3級發(fā)生率均為0.7％;兩組未發(fā)生23級的血膽紅素升高和堿性磷酸酶升高。
腎功能
本品臨床試驗中報告有血肌酐升高。注射用紫杉醇聚合物膠束組治療后有2.0％的患者出現(xiàn)輕度肌酐升高，紫杉醇注射液組有4.7％的患者出現(xiàn)輕度肌酐升高。
胃腸道;
本品臨床試驗中惡心，嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、腸胃氣脹較為普遍，發(fā)生率≥5％。 腹痛、口腔潰瘍和口腔粘膜炎的發(fā)生率較低。
其他臨床事件
在本品臨床試驗中發(fā)生的偶見(≤1％)的其他不良反應(yīng)還包括:血壓降低、水腫、靜脈炎、電解質(zhì)失調(diào)、視物模糊等。
其它紫杉醇制劑的上市后安全性總結(jié)
除特別說明外，以下內(nèi)容均指紫杉醇及白蛋白紫杉醇批準(zhǔn)上市后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)為自發(fā)性報告，其報告來源的群體數(shù)量不明，因此無法可靠地控測這些不良反應(yīng)的發(fā)生事或確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。部分情況下，接受紫杉醇注射液時所見到的重度不良事件也可能出現(xiàn)于接受紫杉醇制劑治療的患者中。
血液學(xué)：紫杉醇制劑用藥后有全血細(xì)胞減少的報告。
過敏反應(yīng):紫杉醇和白蛋白紫杉醇用藥后有重度其至致命的過敏反應(yīng)報告。尚無對紫杉醇過敏史的患者使用本品的研究資料。上市后安全性報告中，聯(lián)合其他緊杉燒美藥物后有交又過教反應(yīng)的報告。
心血管系統(tǒng)：紫杉醇用藥后有充血性心力衰竭、左心室功能障礙和房室傳導(dǎo)阻滑的報告。這些病例大郎分既往使用過心臟毒性藥物，如意蒽環(huán)類藥物，或有基礎(chǔ)心臟病史。，
呼吸系統(tǒng):接受紫杉醇治療的患者有肺炎、間質(zhì)性肺炎和肺栓塞的報告，接受同步放療的患者有放射性肺炎的報告。對紫杉醇注射液安全性的持續(xù)監(jiān)測過程中收到過肺纖維化的報告，可能也會見于本品的治療。
神經(jīng)系統(tǒng)：有報告顱神經(jīng)麻痹、聲帶麻痹，以及自主神經(jīng)病變導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻。
視覺障得:文獻(xiàn)報道紫杉醇注射液導(dǎo)致視覺誘發(fā)電位異常，提示藥物可造成視神經(jīng)持續(xù)性損傷。此異常也可能見于紫杉醇制劑的治療。
已報告了接受白蛋白紫杉醇及其他紫杉烷類藥物治療的患者治療期間發(fā)生囊樣黃斑水腫(CME) 導(dǎo)致的視力敏銳總度減退。CME有望在停止治療后恢復(fù)。
肝功能:紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測過程中收到肝臟壞死和肝性腦病致死的報告，同樣可能見于紫杉醇制劑的治療。
胃腸道：紫杉醇制劑治療后有腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎和缺血性結(jié)腸炎的報告。有報道表明，
患者使用紫杉醇注射液單藥治療或聯(lián)合化行，即使同時輔用G-CSF,也可出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少引起的小腸結(jié)腸炎（盲腸炎）。
紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中，曾有如靜脈炎、蜂窩織炎、皮膚硬結(jié)、表皮壞死和纖惟化的重度不良事件報告。注射部位反應(yīng)可能在長時間滴注過程中出現(xiàn)，或在給藥后1周至10天才延遲出現(xiàn)。因注射部位出現(xiàn)血管滲漏而更換紫杉都注射酒給藥部位后，在原注射部位仍重新出現(xiàn)血管滲溫的情況(即“復(fù)發(fā)”)也有報告。
代謝和營養(yǎng)障礙:白蛋白紫杉醇治療后有腫瘤溶解綜合征的報告。
其他臨床事件：有患者報告紫杉醇和白蛋白紫杉醇用藥后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，其中包括全身性皮疹、 丘斑疹、紅斑和瘙癢。另外，有患者報告出現(xiàn)光敏反應(yīng)，放射回憶現(xiàn)象，以及在某些曾使用過卡培他濱的患者中報告出現(xiàn)掌距痛性紅斑。此外也有Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的報告。
此外紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中還有結(jié)膜炎和致流淚增多的報告。

血液學(xué)不良反應(yīng)
骨髓抑制(主要是中性粒細(xì)胞減少)是本品的劑量限制性毒性。如果患者治療前的外周血
中性粒細(xì)胞數(shù)低于1.5×109，不應(yīng)給藥。為監(jiān)測患者在給藥期間可能出現(xiàn)的骨髓毒性，應(yīng)于治療開始前，和治療后的第3-7日定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，在患者中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至≥1.5 x109/L且血小板數(shù)≥80*109/L時，可繼續(xù)給藥，治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細(xì)胞減少(<0.5x10/L達(dá)5日或更長時間)伴或不件有發(fā)熱，應(yīng)給fG-CSF治療、預(yù)防和密切監(jiān)測感染，并在后續(xù)治療時降低本品的給藥劑量(見[用法用量] )
神經(jīng)系統(tǒng)毒性
使用本品后可出現(xiàn)神經(jīng)毒性。一般1級或2級不需調(diào)整劑量，出現(xiàn)3級時需要停止治療，直到恢復(fù)至2級或小于2級，并在后續(xù)治療中需降低用藥劑量(見[用法用量] ) .
肝功能異常
對于輕度肝功能異常的非小細(xì)胞肺癌患者(總膽紅素>正常值上限(ULN)，但<1.5xULN: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或堿性磷酸酶>ULN,但≤2.5×ULN。肝轉(zhuǎn)移患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或贓性磷酸酶≤5xULN,骨轉(zhuǎn)移患者堿性磷酸酶<10xULN)可以接受治療。對于中度至重度肝功能異常的非小細(xì)胞肺癌患者，尚未進(jìn)行本品相關(guān)的臨床研究，其適宜劑量尚不清楚，不推薦總膽紅素>5xULN或AST>10xULN的患者使用本品。
腎功能異常
尚未進(jìn)行有腎功能損害的患者使用本品的臨床研究，在本品Ⅲ期隨機(jī)對照試驗中，排除了血肌酐≥1.5xULN的患者。對有腎功能損害的患者，本品的適宜劑量尚不清楚。但需考慮順鉑的影響。使用順鉑前，按順鉑說明書操作規(guī)程進(jìn)行，即止吐、水化措施等。
過敏反應(yīng)
使用本品治療前不需要進(jìn)行常規(guī)抗過敏預(yù)處理，臨床試驗中使用本品治療前未進(jìn)行抗過敏預(yù)處理的情況下，本品的過敏反應(yīng)發(fā)生事仍顯著低于紫杉醇注射液組，且未報告3級以上過敏反應(yīng)。即便如此，患者接受本品治療過程中，如果發(fā)生輕微癥狀的過敏反應(yīng)，對癥處理癥狀緩解后可繼續(xù)治療;發(fā)生嚴(yán)重過敏性反應(yīng)的患者，應(yīng)立即
停藥、積極對癥處理，井永久停用本品。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)紫杉醇的作用機(jī)制和動物試驗結(jié)果，妊娠婦女使用本品會對胎兒造成損害。動物生殖毒性試驗，妊娠大鼠按體表面積給予低于人體推薦最大劑量的本品時，出現(xiàn)了胚胎-胎兒毒性，包括胚胎宮內(nèi)死亡、藥物吸收的增加,活致數(shù)量減少和畸形(見[藥理毒理] )。
對駕駛和機(jī)器操作能力的影響
疲勞、嗜睡和不適等不良事件可能會對駕駛和機(jī)器操作造成影響。

妊娠
尚無本類患者使用本品的臨床資料，動物研究表明紫杉醇存在生殖毒性(見[藥理毒理])，孕婦使用本品可能對胎兒造成嚴(yán)重?fù)p害。在開始本品治療之前，育齡期婦女應(yīng)該進(jìn)行妊娠試驗，除非母親的臨床狀況需要使用紫杉醇治療，否則本品不得在妊娠期間和未使用有效避孕措施的育齡期婦女中使用。
哺乳
紫杉醇和/或其代謝物可分泌至大鼠乳計中(見[藥理毒理] ) 。目前尚無數(shù)據(jù)提示紫杉醇是否可分泌至人乳計中，因本品對接受哺乳的嬰兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議哺乳期女性患者在使用本品期間和最后一次用藥后的兩周內(nèi)停止哺乳。
避孕
有齡期婦女應(yīng)在治療期間和接受本品治療后六個月內(nèi)使用有效避孕措施。
建議接受本品治療的男性患者使用有效避孕措施，避免在治療期間和治療后三個月內(nèi)使配偶妊娠。
生育力
紫杉醇可請導(dǎo)雄性大鼠不育(見[藥理毒理] )。根據(jù)動物研究的結(jié)果，男性和女性的生育力可能會受到影響。

一項隨機(jī)、對照、開放、多中心臨床研究，評估注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。
研究中納入了經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，或術(shù)后復(fù)發(fā)的一線患者。入組的患者至少有一個可測量的病灶(淋巴結(jié)病變短徑≥15mm或者結(jié)外病灶最長徑≥10mm) ，肝腎功能正?；蜉p度異常，ECOG評分≤1分。研究排除已知EGFR、ALK基因檢測突變型患者。448例患者隨機(jī)后接受了至少一次藥物治療，試驗組300例，對照組148例。
兩組患者的療效對比見表3:注射用紫杉醇聚合物膠束組確認(rèn)的總體客觀緩解率(為該試驗的主要療效指標(biāo))為50.33％ (95％可信區(qū)間:44.53％~56.13％)，紫杉醇注射液組的為26.35％ (95％可信區(qū)間: 19.46％~34.22％)，兩組間數(shù)據(jù)差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
按病理類型亞組分析行效對比見表4：試驗組注射用紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑無論是鱗癌還是非鱗癌均在客觀緩解率上明顯優(yōu)于對照組紫杉醇注射液聯(lián)合順鉑方案，并有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。
次要療效指標(biāo)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為:試驗組6.43月 (95％可信區(qū)間， 6.16,6.89): 對照組5.34月(95％可信區(qū)間.4.59，6.00),兩組間數(shù)據(jù)差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義, PFS的Kaplan-Meier曲線 如圖1所示?？偵嫫冢∣S）為：截止2019年01月31日研究數(shù)據(jù)表明，265例獲得OS終點，其中試驗組171例(57％),中位0S為18.03月(95％可信區(qū)間，15.64. 20.00)：對照組94例(63.51％)，中位OS為16.39月 (95％可信區(qū)間，13.74,20.00),試驗組較對照組有延長患者生存的趨勢, OS的Kaplan-Meier曲線如圖2所示。

藥理作用
紫杉醇是一種抗微管藥物，可促進(jìn)微管蛋白二聚體中的微管聚集，井抑制微管解聚以穩(wěn)定微管系統(tǒng)。這種穩(wěn)定作用可干擾微管束的正常動力學(xué)再排列，從而阻滯關(guān)鍵的細(xì)胞間期和有絲分裂過程。紫杉醇在整個細(xì)胞周期中誘導(dǎo)微管的異常排列或“簇集\"，并在有絲分裂過程中誘導(dǎo)微管形成多個星狀體。
毒理研究
遺傳毒性:紫杉醇Ames試驗、CHOHGPRT染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。紫杉醇體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗及小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陽性。
生殖毒性:雄、雄大鼠于交配前及交配中給予紫杉都，導(dǎo)致雄、雄大鼠生育力損傷。紫杉醇可引起生育力和生殖指數(shù)降低，增加胚胎-胎仔毒性。
大鼠于產(chǎn)后第9-10天靜脈注射放射性標(biāo)記的紫杉醇，乳汁中的放射性濃度高于血漿濃度并與血漿濃度平行下降。
致癌性:尚未進(jìn)行紫杉醇潛在致癌作用的研究。