西樂葆（塞來昔布膠囊） 200mg*6粒

塞來昔布是具有獨(dú)特作用機(jī)制的新一代化合物，即特異性抑制環(huán)氧化酶- 2。炎癥刺激可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶- 2（COX- 2）生成，因而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，可引起炎癥、水腫和疼痛。而塞來昔布可通過抑制環(huán)氧化酶- 2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。
體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的環(huán)氧化酶- 1（COX- 1）的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由COX- 1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成。因此不干擾組織中與COX- 1相關(guān)的正常生理過程，尤其在胃、腸、血小板和腎等組織中。
臨床資料 有關(guān)COX- 2特異性的生物學(xué)術(shù)語的定義目前已有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，它包括需要證實(shí)無COX- 1型不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是無藥物導(dǎo)致的胃、十二腸潰瘍和嚴(yán)重的上消化道不良反應(yīng)（出血、穿孔、幽門梗阻），并且沒有COX- 1抑制血小板聚集活性的降低?；谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn)，臨床上本品的特異性在對照臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)包括治療時(shí)間長達(dá)6個(gè)月的對照臨床試驗(yàn)，及總數(shù)超過3000病人年的進(jìn)一步的開放臨床試驗(yàn)。
本品嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（出血、穿孔、幽門梗阻）的發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著性差異，與其他非特異性COX抑制劑相比，其發(fā)生率減少約為8倍。
在5個(gè)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，對4000多例患有骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者用內(nèi)窺鏡檢查，比較本品與安慰劑組，以及非特異性COX- 1/ COX- 2抑制劑組的潰瘍發(fā)生率，結(jié)果表明，本品的潰瘍發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著差異，在50- 400 mg， 一天2次用藥的劑量范圍內(nèi)，潰瘍發(fā)生率與本品應(yīng)用劑量無關(guān)，且比非特異性COX- 2/ COX- 2抑制劑小3- 4倍。
多劑給藥600 mg，每日2次后（此為最高推薦劑量的3倍），與安慰劑組相比，本品對血小板聚集和出血時(shí)間無影響，而陽性對照（非特異性COX抑制劑）組中，血小板聚集功能顯著降低且出血時(shí)間延長。
肝功能損害 ：伴輕度肝功能損害患者的塞來昔布血藥濃度與相同年齡和性別的對照組相比無顯著性差異 ；伴中度肝功能損害患者的塞來昔布血藥濃度是其他條件相似的對照組的血藥濃度的2倍。因?yàn)槿麃砦舨贾委煷按?，所以不需要針對這種改變調(diào)整劑量。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究，因塞來昔布的主要代謝途徑在肝臟，故可以推測在這類患者中會(huì)出現(xiàn)原形藥物蓄積現(xiàn)象。
腎功能損害 ：在與年齡有關(guān)的腎小球?yàn)V過率降低（均值> 65 mL/分/1.73 m2）的老年志愿者和慢性穩(wěn)定的患腎功能不全（腎小球?yàn)V過率在35- 60 mL/分/1.73 m2）的患者中，塞來昔布的藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常的患者相似。沒有發(fā)現(xiàn)血肌酐（或肌酐清除率）和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。因?yàn)槿麃砦舨嫉南饕窃诟闻K代謝，形成無活性的代謝產(chǎn)物，推測嚴(yán)重的腎功能不全估計(jì)不會(huì)改變藥物的清除。
腎臟效應(yīng) ：目前COX-1和COX-2 在腎臟生理中的相對作用尚未完全清楚。本品減少了PGE2和6-酮基- PGE1α（前列腺素代謝產(chǎn)物）在尿中的排泄，但不影響血漿血栓素B2（TXB2）和11- 羥- TXB2，即血栓素的代謝產(chǎn)物（均為COX- 1的產(chǎn)物）在尿中的排泄。一些特別的研究表明，本品不會(huì)降低老年人或伴慢性腎功能不全患者的腎小球?yàn)V過率，這與非特異性COX抑制劑不同，后者可降低上述人群的腎小球?yàn)V過率。這些研究同時(shí)表明，本品導(dǎo)致暫時(shí)性的鈉排泄分?jǐn)?shù)的降低。在對關(guān)節(jié)炎患者的研究中，本藥和非特異性COX抑制劑（具有同樣的COX- 2抑制活性）引起外周水腫的發(fā)生率相似，這在同時(shí)服用利尿劑治療的患者中最為明顯。然而，沒有觀察到高血壓和心力衰竭發(fā)生率的增加，發(fā)生的外周水腫輕微且具有自限性。

大約在1500個(gè)個(gè)體中進(jìn)行了塞來昔布的藥代動(dòng)力學(xué)研究?？崭菇o藥的塞來昔布吸收良好，約2-3小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，膠囊口服后的生物利用度為口服混懸液后生物利用度的99％(混懸液為口服利用的最佳劑型)。在整個(gè)治療劑量范圍內(nèi)，塞來昔布具有線性、且與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本藥的血漿蛋白結(jié)合率與濃度無關(guān)，在治療血漿濃度時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為97％。藥物在血中并不是優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。與進(jìn)食(高脂食物)同時(shí)給藥，則本藥的吸收延遲，Tmax延至4個(gè)小時(shí)，生物利用度增加約20％。健康受試者每日1次或分2次口服400 mg本品后，其生物利用度相同。而在骨關(guān)節(jié)炎患者，每日1次或分2次口服200 mg本品后，其臨床療效及安全性相當(dāng)。
在大于65歲的人群中，塞來昔布的Cmax和AUC均值增加1.5- 2倍。這種增加主要與體重相關(guān)(而非與年齡相關(guān))。在低體重患者中，塞來昔布的水平較高，因此在平均體重較年輕人群低的老年人群中，塞來昔布的水平較高。在老年女性中，塞來昔布的血藥濃度與老年男性相比有輕度增高的趨勢。因?yàn)槿麃砦舨嫉闹委煷胺秶?，所以不必針對老年患者調(diào)整劑量。
塞來昔布在肝臟內(nèi)經(jīng)羥化、氧化和葡萄糖醛酸化進(jìn)行代謝。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，代謝主要通過細(xì)胞色素P450-CYP2C9。原形藥具有藥理活性，循環(huán)中其主要代謝產(chǎn)物未測得COX- 1和COX- 2抑制活性。塞來昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行，少于1％劑量的藥物以原形從尿中排出。多劑服藥后清除半衰期為8- 12小時(shí)，清除率約為500 mL/分。連續(xù)給藥5天內(nèi)達(dá)到其穩(wěn)態(tài)分布容積均值，約為500 L/70 kg，表明塞來昔布在組織中的廣泛分布。臨床前研究表明本藥可通過血腦屏障。

成人骨關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為200 mg，每日1次或分2次口服。臨床研究中也曾用至每日400 mg的劑量。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為100 mg或200 mg，每日2 次。臨床研究中的劑量曾用至每日800 mg。
老年人：不必調(diào)整劑量。
肝功能損傷患者 ：輕至中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度肝功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
腎功能損傷患者 ：輕至中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度腎功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。

在對照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)按發(fā)生率分類為 ：> 1％，但等于或少于安慰劑組 ：中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛。胃腸道 ：便秘、惡心。其他 ：關(guān)節(jié)痛、腰背痛、失眠、肌痛、外周痛、瘙癢。
> 1％，發(fā)生率高于安慰劑組（括號內(nèi)％為高于安慰劑組的百分?jǐn)?shù)） ：中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：眩暈（0.4％）。胃腸道 ：腹痛（1.8％）、腹瀉（2.3％）、消化不良（2.2％）、脹氣（1.2％）、牙齒疾?。?.1％）、嘔吐（0.6％）。呼吸道 ：支氣管炎（0.2％）、咳嗽（0.7％）、咽炎（1.2％）、鼻炎（0.6％）、鼻竇炎（0.1％）、上呼吸道感染（0.2％）。其他 ：意外受傷（0.4％）、過敏加重（0.2％）、流感樣癥狀（0.4％）、外周水腫（0.4％）、皮疹（0.1％）、尿道感染（0.2％）。
在超過3000病人年的臨床研究中，未證實(shí)本品與致命的、嚴(yán)重的或罕見的不良反應(yīng)有因果關(guān)系。

體外與體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450-CYP2C9代謝。在健康男性志愿者試驗(yàn)中，氟康唑（一種CYP2C9抑制劑）能抑制塞來昔布的代謝，從而使其血漿濃度大約增加一倍，而Tmax和半衰期無顯著變化。因?yàn)槿麃砦舨加泻軐挼闹委煷翱冢援?dāng)此兩種藥合用時(shí)，不需要調(diào)整塞來昔布的劑量。酮康唑（一種CYP3A4抑制劑）與塞來昔布之間無明顯的相互作用。在健康志愿者中進(jìn)行的本品與其它經(jīng)CPY2C9代謝的物質(zhì)的相互作用研究中，證實(shí)本品與苯妥英或甲苯磺丁脲合用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生有臨床意義的改變，此外，本品也不影響華法林的藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)。
在接受了至少3個(gè)月氨甲喋呤穩(wěn)定劑量治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，與本品合用7天后，對氨甲喋呤的生物利用度及腎消除率沒有明顯影響。
在健康志愿者中，本品對通過腎臟清除的鋰劑不產(chǎn)生具臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)作用。
本品表現(xiàn)為非濃度依賴性蛋白結(jié)合，與高蛋白結(jié)合藥物如華法林和格列苯脲合用時(shí)無相互作用。
抗酸劑（鋁劑和鎂劑）能使塞來昔布的吸收降低10％，但并不影響其臨床作用。