歐唐寧（利格列汀片） 5mg*7片

臨床試驗經(jīng)驗 　　因為臨床試驗的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 　　基于十四項安慰劑對照的研究、一項活性藥物對照研究和一項重度腎功能不全患者中進行的研究評價了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。 　　在持續(xù)時間為18周和24周的三項安慰劑對照試驗和五項持續(xù)時間不到18周的補充的安慰劑對照試驗中，進行了利格列汀5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項安慰劑對照試驗中對利格列汀與其他降糖藥合用進行了研究：兩項與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時間為12周和24周）；一項與磺脲類合用（治療持續(xù)時間為18周）；一項與二甲雙胍和磺脲類合用（治療持續(xù)時間為24周）；一項與吡格列酮合用（治療持續(xù)時間為24周）；以及一項與胰島素合用（主要終點在24周）。 　　在14項安慰劑對照臨床試驗的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2％的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=2176）更常見的不良事件見表1。 　　利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。 　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201408281638170873.jpg 　　當利格列汀與特定降糖藥合用時利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類合用時的尿路感染（3.1％比0％）和高甘油三酯血癥（2.4％比0％）；利格列汀與吡格列酮合用同時的高脂血癥（2.7％比0.8％）和體重增加（2.3％比0.8％）；利格列汀與基礎胰島素治療合用時的便秘（2.1％比1％）。 　　在一項比較利格列汀與格列美脲的對照研宄中，所有患者都同時接受了二甲雙胍，經(jīng)過104周的治療后，接受利格列汀治療的患者（n=776）中，報告的發(fā)生率≥5％并且高于接受磺脲類的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1％比8.4％）、關節(jié)痛（8.1％比6.1％）、上呼吸道感染（8.0％比7.6％）、頭痛（6.4％比5.2％）、咳嗽（6.1％比4.9％）和四肢疼痛（5.3％比3.9％）。 　　在接受利格列汀治療的臨床研究中報告的其他不良反應有高敏反應（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應）和肌痛。在臨床試驗項目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬患者年有15.2例報告胰腺炎，相比接受對照治療（安慰劑和活性對照藥磺脲類）的患者中每暴露1萬患者年有3.7例報告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報告了3例胰腺炎。 　　 　　在安慰劑對照的研究中，接受利格列汀5mg 治療的2994名患者中，有199人（6.6％）報告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者（3.6％）報告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類給藥時，792名患者中有181人（22.9％）報告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者中，有39人（14.8％）報告?？偨Y的低血糖不良反應是基于所有報告的低血糖，不需要同時獲得血糖測量值，或者說，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報告的事件反映的是真正的低血糖事件。 　　在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長至52周的研宄中（n=1261），在研究者報告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無癥狀的自測血糖≤70 mg/dL的事件)，利格列汀組（31.4％）和安慰劑組（32.9％）之間沒有顯著的差異。在同一時期內，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有11名（1.7％）報告，在接受安慰劑的患者中有7名（1.1％）報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名（0.5％）報告，在接受安慰劑的患者中有1名（0.2％）報告。 　　 　　在133名重度腎功能不全（經(jīng)評估的腎小球濾過率（eGFR）值<30ml/min）患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎上增加利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時期內，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩余的時期，允許調整抗糖尿病背景治療的劑量。 　　一般而言，包括重度低血糖在內的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀試驗中報告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導致觀察到低血糖的發(fā)生率較高（利格列汀63％，相比安慰劑為49％〕。10名接受利格列汀治療的患者（15％)和11名接受安慰劑的患者（17％）報告至少一次經(jīng)證實的癥狀性低血糖發(fā)作〔伴隨手指針刺血糖檢測值≤54mg/dL）。在同一時期，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有3名（4.4％）報告，在接受安慰劑的患者中有3名（4.6％）報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名（2.9％）報告，在接受安慰劑的患者中有1名（1.5％）報告。 　　通過平均eGFR和肌酐清除率測定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒有改變。 　　 　　接受利格列汀5 mg治療的患者中，實驗室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。在利格列汀組更為常見，并且發(fā)生率超過安慰劑組≥1％的實驗室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3％，利格列汀組2.7％）。 　　在接受利格列汀治療的患者中，沒有觀察到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化。

妊娠期 　　在大鼠和家兔中，進行了生殖研究。但是，并沒有在妊娠婦女中進行充分的、對照良好的研究。因為動物的生殖研宄并不是總能預測人類的反應，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。 　　利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達30mg/kg，給予孕家兔，劑量達150mg/kg，并無致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中（臨床劑量的1000倍），引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增加；在家兔中（臨床劑量的1943倍），會引起胚胎吸收增加以及內臟和骨骼變化。 　　利格列汀從妊娠第6天開始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下（暴露水平>臨床劑量1000倍），會引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達臨床劑量的49倍，在后代中未觀察到功能、行為或生殖毒性。 　　利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，能夠透過胎盤到達胎兒。 　　哺乳期 　　現(xiàn)有的動物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會分泌到人乳汁中。因為許多藥物都會在人乳汁中分泌，故當哺乳的婦女接受利格列汀給藥時必須非常小心。

藥物相互作用的體外評估
利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對其他CYP同功酶并無抑制，也不是CYP同功酶的誘導劑，包括：CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。 　　利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導的地高辛轉運。根據(jù)這些結果以及體內藥物相互作用研究，認為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發(fā)生相互作用。 　　藥物相互作用的體內評估 　　CYP3A4或P-gp的誘導劑（例如，利福平）會使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會降至無效的濃度。對于需要使用這類藥物的患者，強烈建議替換利格列汀。體內研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機陽離子轉運體（OCT）發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動力學研宄的結果，沒有利格列汀的劑量調整建議。

進行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。 　　在10項評價利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對照的臨床有效性研宄中，總計有3648名2型糖尿病患者被隨機化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研宄中，總的民族/種族分布約為白人69％，亞洲人29％，黑人2.5％，其中包括西班牙裔/拉丁裔16％。52％的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲（范圍為20～91歲）。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進行了一項為期104周的活性藥物（格列美脲）對照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全（eGFR<30ml/min）的2型糖尿病患者中進行了一項為期52周的安慰劑對照的研究。 　　在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小時血糖（PPG）較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。 　　與二甲雙胍和一種磺脲類進行聯(lián)合治療（二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療基礎上加用利格列汀） 　　總共有1058名2型糖尿病患者參加了一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀聯(lián)合一種磺脲類和二甲雙胍的有效性。在這項研究中，患者最常用的磺脲類藥物為：格列美脲（31％），格列本脲（31％）和格列齊特（26％）。接受磺脲類和二甲雙胍治療的患者被隨機分組，接受利格列汀5 mg或安慰劑添加治療，均為每天給藥一次。在研究期間未能達到特定血糖控制目標的患者將接受吡格列酮補救治療。測定的血糖終點包括HbA1c和FPG。 　　與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生統(tǒng)計學顯著性的改善（表4）。在整個研究人群中（接受利格列汀合并磺脲類和二甲雙胍的患者），HbA1c相對于安慰劑較基線的平均降低0.6％，F(xiàn)PG降低為13mg/dL。接受利 格列汀5mg治療的患者有5.4％、接受安慰劑治療的患者有13％需要補救治療。兩個組間體重相對于基線的變化沒有顯著差異。
腎功能不全 　　
總共有133名2型糖尿病患者參加了一項為期52周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀在同時患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計的[基于MDRD公式]GFR值min的患者有資格參加研究。根據(jù)基線HbA1c值（≤8％或>8％）和背景抗糖尿病治療（胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類或格列奈類作為單藥治療和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制劑的藥物）進行分層隨機。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩下的時期，允許調整抗糖尿病背景治療的劑量。在試驗的基線時，62.5％的患者接受胰島素單獨治療作為背景糖尿病治療，12.5％的患者接受磺脲類單獨治療。 　　治療12周后，根據(jù)使用末次觀察值結轉（LOCF）的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有統(tǒng)計學顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6％（95％置信區(qū)間為-0.9，-0.3）。在最初12周之后，允許對抗糖尿病背景治療進行調整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對基線的平均改變?yōu)?0.7％（95％置信區(qū)間為-1.0，-0.4）。

藥理作用 　　利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平。 　　這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎水平，進餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。 　　 藥效學 　　利格列汀能與DPP-4進行可逆的結合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調節(jié)體內的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。 　　 　　在一項隨機、安慰劑對照、陽性對照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。 　　 毒理研究 　　 遺傳毒性 　　利格列汀Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內微核試驗結果均為陰性。 　　 生殖毒性 　　在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見對早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。 　　 　　大鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為6、18和60 mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗中，利格列汀劑量為8、25、 80 mg/kg，雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80 mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時可見淋巴瘤發(fā)生率增加。

在健康受試者和2項糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動力學的特點。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。 利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長（>100小時），這與利格列汀與DPP-4進行可飽和的結合有關。半衰期較長并不會引起藥物的蓄積。經(jīng)過5 mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個小時。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時達到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較?。ǚ謩e為12.6％和28.5％）。在1～10mg劑量范圍內，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動力學通常與2型糖尿病患者相似。 　　 　　
利格列汀的絕對生物利用度約為30％。高脂餐能使Cmax降低15％，使AUC增加4％；這一效應并無臨床相關性。利格列汀可以在進食或空腹條件下服用。 　　 　　
健康受試者單次靜脈注射5 mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結合率從1 nmol/L時的99％左右降至≥30 nmol/L時的75％?89％，這表明結合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時，仍有70％?80％的利格列汀與血漿蛋白結合，因此血漿中有30％?20％的利格列汀處于非結合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結合未受影響。 　　 口服給藥后，大部分（約90％）的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無藥理學活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3％。 　　 　　
健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內，大約有85％的放射性通過腸肝系統(tǒng)（80％）或尿液（5％）消除。穩(wěn)態(tài)時的腎清除約為70 mL/min。 　　 　　腎功能不全 　　進行了一項開放標簽的藥代動力學研究，評價利格列汀5 mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動力學。此項研宄納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 ml/min)的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者 （CrCl：50至<80ml/min），6名中度腎功能不全患者（30至<50 ml/min），10名重度腎功能不全（<30 ml/min）的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過測量24小時尿肌酐清除率測量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進行估算。 　　在穩(wěn)態(tài)時，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。 　　在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時利格列汀的暴露量高于健康受試者（AUC ζ,ss增加了71％，Cmax增加46％）。暴露水平的增高并未伴隨著蓄積半衰期、終末半衰期的延長或蓄積系數(shù)的增加。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的5％，不受腎功能降低的影響。 　　重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40％（AUC ζ,ss增加42％，Cmax增加35％）。對于兩個2型糖尿病組，腎排泄均低于給藥劑量的7％。 　　群體藥代動力學分析的結果進一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。 　　肝功能不全 　　在輕度肝功能不全（Child-Pugh分類A）的患者中，利格列汀的穩(wěn)態(tài)暴露水平（AUC ζ,ss）比健康受試者低大約25％，Cmax大約36％。在中度肝功能不全（Child-Pugh分類B）的患者中，利格列汀的AUC ζ,ss比健康受試者低大約14％，Cmax低大約8％。在重度肝功能不全（Child-Pugh分類C）的患者中，利格列汀的AUC ζ,ss與健康受試者具有可比性，Cmax低大約23％。在肝功能不全的患者中，藥代動力學參數(shù)的降低并未導致對抑制的降低。 　　體重指數(shù)（BMI）/體重 　　無需根據(jù)BMI/體重進行劑量調整。根據(jù)一項群體藥代動力學分析，BMI/體重對利格列汀的藥代動力學沒有臨床意義上的影響。 性別 　　
無需根據(jù)性別進行劑量調整。根據(jù)一項群體藥代動力學分析，性別對利格列汀的藥代動力學沒有臨床意義上的影響。 　　
老年人 　　
根據(jù)一項群體藥代動力學分析，年齡對利格列汀的藥代動力學沒有臨床意義上的影響。 　　兒童 　　尚未對利格列汀在兒童患者中的藥代動力學特征進行研究。 　　種族 　　無需根據(jù)種族進行劑量調整。根據(jù)現(xiàn)有的藥代動力學數(shù)據(jù)，種族對利格列汀的藥代動力學沒有臨床意義上的影響，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亞裔患者。