朗沐（康柏西普眼用注射液） (10mg/ml)0.2ml*1支

本品應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)師中使用醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件,由具備確診新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmc 引起的視力損傷,和繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME 引起的視力損傷的能力,并具有豐富的玻璃體腔內(nèi)注射經(jīng)驗的眼科醫(yī)生進行診斷和治療操作。
1) 一般給藥信息
本品僅用于經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射給藥。
2）新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)
推薦給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg(相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個月,每個月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后每 3 個月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次。
或者,在初始 3 個月連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。初始連續(xù)給藥 3 次后,按需給藥與每 3 個月給藥 1 次相比,需要更多的隨訪和檢查,但患者可能在更合理的給藥次數(shù)情況下獲得更佳的治療效果。
治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,如果出現(xiàn)顯著的視力下降,患者應(yīng)根據(jù)眼科醫(yī)師的評估進一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時間不得小于 1 個月。
3) 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmCNV)引起的視力損傷
推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg 相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。 按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,兩次注射之間的間隔時間不得小于 1 個月。
4) 繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME)引起的視力損傷
推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg(相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。
按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否需要再次給藥治療。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力和影像學(xué)結(jié)果變化情況,兩次注射之間的間隔時間不得小于 1 個月。
給藥方法:
1.術(shù)前準(zhǔn)備
在玻璃體腔內(nèi)注射給藥前,應(yīng)對患者的既往病史進行全面的評估,以評估其發(fā)生高敏反應(yīng)的可能性(見禁忌與注意事項)。
本品必須在無菌條件下進行玻璃體腔內(nèi)注射,其中包括采用外科手術(shù)的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術(shù)單和無菌開瞼器或類似器具)。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑脧V譜抗生素注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。 2.藥品準(zhǔn)備
本品為一次性無菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶(西林瓶)包裝。 應(yīng)在給藥前進行康柏西普眼用注射液外觀檢查,如發(fā)現(xiàn)藥物有微粒、渾濁、變色,則不能使用。
玻璃體腔內(nèi)注射操作應(yīng)采用 30 G 一次性無菌注射針頭請嚴(yán)格按照使用說明進行本品配置操作(見使用和操作以及丟棄說明)。
3.注射操作
1)囑患者朝遠離注射部位的方向注視;
2)距角鞏膜緣 3.5~4.0 mm 的范圍進針,應(yīng)傾斜緩慢刺入鞏膜,針尖朝向眼球中心(避免傷及晶狀體);
3 小心緩慢推完藥液;
4)拔出針頭,使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。
每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙眼同時治療,如果必須進行,應(yīng)當(dāng)重新消毒,更換藥物和注射器具。
4.注射后
注射結(jié)束時結(jié)膜囊內(nèi)可滴入抗生素。注射后一周內(nèi)應(yīng)對患者進行監(jiān)測;叮囑患者出現(xiàn)眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時,及時向醫(yī)師報告。(見禁忌與注意事項)。
特殊人群用藥
腎損害
尚無相關(guān)研究。因為全身暴露可忽略不計,無須采取特別措施。
肝損害
尚無相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計,無須采取特別措施。
兒童與青少年(18 歲以下）
尚無相關(guān)的安全與有效性數(shù)據(jù)。
老年患者
無需調(diào)整劑量。

玻璃體腔內(nèi)注射, 包括本品注射, 與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關(guān)(參見不良反應(yīng))。本品注射時必須采用合格的無菌注射技術(shù)。此外, 注射后一周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測患者的情況，以便早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。眼科醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時，馬上報告給醫(yī)師。
本品注射后 60 分鐘(根據(jù)本品臨床研究情況描述)內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高(參見不良反應(yīng))。所以須同時對眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進行監(jiān)測和適當(dāng)治療。雖然在康柏西普的臨床試驗階段尚未觀測到動脈血栓栓塞事件，同類型藥物國外大規(guī)模臨床試驗結(jié)果也顯示，接受玻璃體腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑的治療組和假注射對照組，動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率是相近的，但是使用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑后，存在潛在的動脈血栓栓塞風(fēng)險。
有文獻報道顯示，長期高頻率的使用抗 VEGF 藥物，有少數(shù)患者有可能出現(xiàn)地圖樣萎縮，提示長期過度使用本品也有出現(xiàn)地圖樣萎縮的可能。因此主治醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎評價對這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風(fēng)險。
同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應(yīng)的可能。
尚未開展雙眼同時使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險升高。本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物同時使用(全身或局部使用)。
出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計劃給藥時間之前恢復(fù)給藥：
●與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降 ≥ 30 字母；
●眼內(nèi)壓 ≥ 30 mmHg；
●視網(wǎng)膜撕裂；
●涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的 50％ 或更多；
●在給藥前后的 28 天已接受或計劃接受眼內(nèi)手術(shù)。
接受抗 VEGF 治療濕性 AMD 之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險因素的患者中開始本品治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。
孔源性視網(wǎng)膜脫離，3 期/4 期黃斑裂孔患者應(yīng)中斷治療。
本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機械操作的能力(參見不良反應(yīng))。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進行機械操作。

妊娠
目前尚無本品在妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)。未進行本品的動物生殖研究。同樣尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會對胎兒造成傷害，或者會影響生育能力。本品不得用于妊娠婦女，除非預(yù)期利益超過其對于胎兒的潛在風(fēng)險時才可考慮使用。
有生育力的婦女
有生育能力的婦女應(yīng)在治療期間采取有效的避孕措施。
哺乳
不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預(yù)防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳。

本品的安全有效性數(shù)據(jù)主要來自于以下 3 項在新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者中和 1 項在繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的患者中進行的臨床試驗。
1. 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）
在 4 項新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）臨床試驗（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治療。其中 3 個主要臨床試驗結(jié)果如下：
PHOENIX 試驗
PHOENIX 試驗是一項多中心、雙盲、隨機、假注射對照的 III 期臨床試驗。篩選合格的受試者按 2:1 的比例隨機分配至 0.5 mg 治療組和假注射組，核心期分別每月接受 1 次玻璃體腔內(nèi)注射藥物或假注射，連續(xù) 3 次。在隨后的延長治療期，治療組接受每 3 個月一次的玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射組從第 3 個月末開始連續(xù) 3 個月每月接受一次玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，隨后每三個月給藥一次。
3 個月核心期治療結(jié)束時，治療組最佳矯正視力（BCVA）較基線提高 9.2±9.22 個字母，改善顯著（P<0.001）；假注射組 BCVA 較基線提高 2.0±12.67 個字母(P = 0.301)。經(jīng)協(xié)方差分析（ANCOVA），兩組組間差異顯著。
其他影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度較基線下降 79.2±136.03 μm，假注射組中心視網(wǎng)膜厚度較基線沒有統(tǒng)計學(xué)意義的改變。同時，治療組的中心點視網(wǎng)膜厚度、總黃斑體積、病損總面積和滲漏面積等指標(biāo)較基線改變情況與對照組相比，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。
在完成 12 個月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）提高 10.0±13.96 個字母，與基線相比改善顯著（P<0.001），同時各影像學(xué)指標(biāo)的改善也得到維持；假注射組（從第 3 個月末開始連續(xù) 3 個月每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃體腔注射，之后每 3 個月 1 次）BCVA 較核心期結(jié)束（第 3 個月）時提高 6.8±10.08 個字母（P<0.001），中心視網(wǎng)膜厚度較核心期結(jié)束下降 96.6 ± 161.42 μm（P<0.001），與治療前（無論是基線還是核心期結(jié)束時）相比均有顯著改善。
圖片描述
AURORA 試驗
一項多中心、雙盲、隨機、不同劑量和不同頻度給藥的平行對照臨床試驗，受試者按 1:1 隨機進入 0.5 mg 和 2.0 mg 兩組，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液，核心期給藥 1 次/月，共 3 次。在延長治療期，0.5 mg 和 2.0 mg 兩組受試者又分別按 1:1 隨機分配至每月 1 次（q1m）和按需給藥（PRN）組，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 組。q1m 組每個月給藥 1 次，PRN 組研究者根據(jù)每月訪視后的評估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥，在第 12 個月末完成后進行最后評估。
治療 3 個月后，0.5 mg 和 2.0 mg 組 BCVA 提高了 8.97±13.08 和 10.43±10.65 個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少了 83.69±139.43 μm 和 138.6±139.05 μm，改變具有統(tǒng)計學(xué)意義。12 個月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受試者 BCVA 分別改善了 14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70 個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別降低了 119.8±175.50 μm，129.7±170.80 μm，152.1±142.73 μm 和 170.8±160.43 μm，與基線相比均有改善。
HOPE 試驗
一項多中心、開放式、隨機、不同給藥劑量的臨床試驗，受試者隨機入組后進入核心治療階段，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，連續(xù) 3 次治療后，研究者根據(jù)每次評估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥。治療 52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 組最佳矯正視力（BCVA）平均提高 15.11±17.10 和 16.44±17.42 個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少 214.61±179.86 μm 和 203.94±190.95 μm，與基線相比，改變均具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2. 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷
SHINY 試驗
一項隨機、雙盲、多中心、假注射對照的 III 期臨床試驗中，篩選合格的受試者按 3:1 的比例隨機分配到 0.5 mg 治療組和對照組，在前 3 個月每月分別接受 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下來的 6 個月治療組會根據(jù)研究者每月評估按需給藥，對照組先接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射，再根據(jù)研究者每月評估按需給藥；在 3 個月末（核心治療期）和 9 個月末（延長治療期）時分別進行治療評估。
本試驗實際入組受試者 177 人，共有 174 名受試者接受治療，經(jīng)過核心期 3 個月治療，治療組最佳矯正視力（BCVA）平均提高了 12.0±10.16 個字母（P<0.001），對照組 BCVA 平均提高了 0.56±8.16 個字母（P = 0.6561），治療組 BCVA 改善顯著優(yōu)于對照組。
在影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）厚度和 CNV 面積分別下降了 61.97±74.79μm 、57.92±86.29μm 和 0.51±0.92 mm2，改善情況顯著優(yōu)于對照組。
在完成 9 個月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）較治療前提高 13.28±10.58 個字母，改善效果顯著（P<0.001），同時各影像學(xué)指標(biāo)能夠在核心期改善的基礎(chǔ)上維持穩(wěn)定或進一步獲益。對照組（第 4 個月接受 1 次康柏西普眼用注射液治療，之后按需治療）BCVA 較基線提高 11.26±9.5 個字母（P<0.001），與治療前（無論是基線還是核心期結(jié)束時）相比有顯著改善，各影像學(xué)指標(biāo)也獲得顯著改善，CRT 較基線下降 55.88 μm，CNV 厚度下降 43.05 μm，CNV 面積下降 0.26 mm2。
圖片描述

毒理研究
重/復(fù)給藥毒性試驗:猴玻璃體腔內(nèi)注射給予 0.mg/眼的康柏西普眼用注射液,每 2 周給藥`一次,連續(xù)給藥 10 周,結(jié)果未見明顯毒性反應(yīng)。
生殖毒性
SD 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗:大鼠靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1 次,雄鼠各劑量組未見明顯異常改變。雌鼠 5 mg/kg 組出現(xiàn)生育力及胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎盤重量降低,黃體形成和功能異常,黃體/濾泡囊腫,受孕率及妊娠率降低,活胎數(shù)降低,著床前/后^丟失率及總丟失率升高。對雌鼠生育力及胚胎發(fā)育的未見不良反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為 0.6 mg/kg。
SD 大鼠胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗:雌性大鼠在妊娠第 6-16 天靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1,各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、5 mg/kg 組可見胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為死胎孕鼠百分率升高,5 mg/kg 組可見胎鼠肋骨曲折發(fā)生率升高。對胎仔的 NOAEL 為 0.08mgkg。
新西蘭兔胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗:雌性兔在妊娠第 6-18 天靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.024、0.12、0.6、3 mg/kg,每 3 天 1 次,各劑量組未觀察到母體毒性。3 mg/kg 組可見胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為活胎數(shù)降低,早期吸收胎、吸收胎總數(shù)、著床后丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對照組升高,有少量胎兔出現(xiàn)骨骼發(fā)育遲緩。各劑量組均未見致畸性。對胚胎形成及胎仔致畸性影響的 NOAEL 為 0.6 mg/kg。
尚無康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

康柏西普/眼用注射液通過玻璃體腔內(nèi)注射主要在局部發(fā)揮作用。玻璃體腔內(nèi)的康柏西`普劑量很低，而且作為 142kD 的生物大分子，很難透過正常的血眼屏障，因此在絕大多數(shù)患者的大多數(shù)采血點，均無法檢出藥物。
在單次給藥Ⅰ期試驗中，0.5 mg、1.0 mg 和 2.0 mg 劑量組 Tmax分別為 19.0±15.4 h、68.0±62.9 h、75.5±59.8 h，Cmax分別為 5.9±7.2 ng/mL、10.3±8.1 ng/mL、13.9±11.1 ng/mL，T1/2分別為 109.7±85.0 h、101.3±81.8 h 和 118.2±129.0 h，AUC(0-∞)分別為 583.8±129.0 ng/mL·h、1804.5±577.4 ng/mL·h 和 2522.6±1235.3 ng/mL·h。
在多次給藥的藥代動力學(xué)研究中，0.5 mg 和 2.0 mg 組受試者單次和多次玻璃體腔內(nèi)給藥后，主要藥動學(xué)參數(shù)基本無差異。