萬菲樂（枸櫞酸西地那非片） 50mg*10片

對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時按需服用;但在性活動前0.5~4小時內(nèi)的任何時候服用均可?；谒幮Ш湍褪苄?，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。
下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān)：年齡65歲以上(增加40％)、肝臟受損(如肝硬化，增加80％)、重度腎損害(肌酐清除 率<30ml/min，增加100％)、同時服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200％)、紅霉素 (增加182％)、saquinavir(增加210％)〕。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg 為宜。一項在無HIV感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11倍，見“藥物相互作用”)。鑒于此，建議同時服用Ritonavir的患者，每48小時內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用(見“藥物相互作用”)。

上市前的經(jīng)驗：在全球范圍的臨床試驗中，3700多名患者(年齡19～87歲)服用了西地那非。其中550多名患者的治療時間在一年以上。
在安慰劑對照臨床試驗中，試驗組因不良事件停藥率 (2.5％)較安慰劑組(2.3％)無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。
固定劑量試驗中，一些不良反應(yīng)的發(fā)生隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的性質(zhì)與固定劑量試驗相似。當(dāng)服用劑量高于推薦的劑量范圍時，不良反應(yīng)類似于下表1中所述，但一般會發(fā)生的更頻繁。
表1.固定劑量Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中，，≥2％患者報告、且試驗組多于安慰劑組的不良反應(yīng)。
在推薦的（以需要為準(zhǔn)）靈活劑量下服用時，2-26周安慰劑對照的臨床試驗中，患者每周至少服用西地非一次，患者報告了一下不良反應(yīng)：
表2.按需服藥、靈活劑量II/III期臨床試驗中，≥2％患者報告、且試驗組多于安慰劑組的不良事件。
以下為對照臨床試驗中，發(fā)生率＜2％的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關(guān)的事件，但省略了輕微事件和不準(zhǔn)確的報告。
全身反應(yīng)：面部水腫、光敏反應(yīng)、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過敏反應(yīng)、胸痛、意外損傷。
心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導(dǎo)阻滯、偏頭痛、暈厥、心動過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。
消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結(jié)腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。
血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少癥。
代謝和營養(yǎng)：口渴、水腫、痛風(fēng)、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥。
骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。
神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力過高、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍。
呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。
皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。
特殊感覺：瞳孔擴(kuò)大、結(jié)膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳聾、耳痛、眼出血、白內(nèi)障、眼干。
泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、夜尿、尿頻、乳腺增大、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮。
對照臨床試驗安全性數(shù)據(jù)庫的分析顯示，服用西地非的患者是否同時服用抗高血壓藥物，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)沒有顯著差異。這是一個回顧性分析，不足以發(fā)現(xiàn)任何預(yù)先指定的不良反應(yīng)的差別。
上市后的經(jīng)驗：
心血管及腦血管系統(tǒng)上市后曾報告下列與應(yīng)用西地那非有時間聯(lián)系的嚴(yán)重心血管，腦血管及血管不良事件：心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作，高血壓，蛛網(wǎng)膜下及腦內(nèi)出血和肺出血。上述患者絕大多數(shù)（雖非全部）原已存在心血管危險因素。所報告的事件許多發(fā)生于性活動過程中或剛剛結(jié)束后；個別發(fā)生在服用西地那非后不久尚未進(jìn)行性活動時。還有一些報告的事件發(fā)生在服藥或性活動后幾小時甚至幾天。對于這些事件，尚無法確定它們是否直接與西地那非相關(guān)，還是與性活動、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關(guān)（心血管方面的重要信息詳見“警告”）。
血液和淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象：在一個提早終止的，肺動脈高血壓（PAH）繼發(fā)鐮狀細(xì)胞病患者使用REVATIO(枸櫞酸西地那非注射劑)的小規(guī)模研究中，患者使用西地那非后，發(fā)生血管阻塞危象需要住院的報告比安慰劑組更普遍。血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那非片治療的ED男性的臨床相關(guān)性尚不清楚。
神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作，癲癇復(fù)發(fā)，焦慮，一過性完全性遺忘癥。
呼吸系統(tǒng)：鼻衄
特殊感覺：
聽覺：上市后有突發(fā)聽力減退或喪失的個別病例報導(dǎo)，與使用PDE5 抑制劑（包括本品）有時間相關(guān)性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關(guān)不良事件的基礎(chǔ)疾病或其它因素。很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發(fā)聽力減退或喪失是否與使用本品直接相關(guān)，是否與患者已存在聽力喪失的危險因素相關(guān)，也無法判斷是否為以上兩個因素的共同作用或是否存在其它原因 (見“[注意事項]/患者須知”部分)。
視覺：復(fù)視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫及鼻衄等。
在PDE5抑制劑包括萬艾可的上市后應(yīng)用中，均有與用藥時間相關(guān)的非動脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的罕見報告。NAION是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數(shù)但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION的解剖或血管方面的基礎(chǔ)或危險因素，包括但不限于：低杯盤比，年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠狀動脈疾病，高脂血癥和吸煙。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)；或與患者的基礎(chǔ)血管危險因素或解剖缺陷有關(guān)；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。（見“[注意事項]/患者須知”部分）。

1.由于已知的本品對一氧化氮/cGMP 途徑的作用(見“藥理毒理”)，西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型 硝酸酯的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。 2.患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。根據(jù)健康志愿者藥代動力學(xué)資料，單劑口服100mg，24 小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml(峰值血藥濃度約為440 ng/ml )(見“藥代動力學(xué)”)。以下患者服藥24 小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3~8 倍：年齡65 歲以上、肝損害(如肝硬化)、嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率30ml/min 以下)、同時服用細(xì)胞色素P4503A4 的強(qiáng)抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24 小時后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。 3.已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。
警告
性活動對已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險。因此，其心血管狀態(tài)不宜進(jìn)行性活動的患者一般不應(yīng)使用包括西地那非在內(nèi)的治療勃起功能障礙的藥物。
由于西地那非使體循環(huán)血管舒張，健康志愿者的仰臥位血壓發(fā)生短暫的降低（平均最大降幅8.4/5.5mmHg）（見”藥理毒理“）。通常在大多數(shù)患者，此種影響的結(jié)果可以不計，但醫(yī)師開處方前仍要仔細(xì)斟酌這種血管舒張效應(yīng)是否會給伴有心血管疾病的患者帶來不良的后果，尤其是在性活動時。
有下列潛在疾病的患者對包括西地那非在內(nèi)的血管擴(kuò)張劑的作用可能尤為敏感——包括左心室流出道梗阻（如主動脈狹窄，特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄）和伴有血壓自主控制嚴(yán)重?fù)p害的疾病。
目前，沒有以下人群應(yīng)用西地那非的安全性和有效性的臨床對照試驗資料。對此類患者，處方須謹(jǐn)慎：
1.最近6個月內(nèi)曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；
2.靜息狀態(tài)低血壓（血壓90/50mmHg以下）或高血壓（血壓170/110mmHg以上）的患者；
3.有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者；
4.色素視網(wǎng)膜炎的患者（少數(shù)此病患者有視網(wǎng)膜磷酸二酯酶的遺傳性異常）。
5.鐮狀細(xì)胞性貧血或相關(guān)貧血患者。
國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時間延長（超過4小時）和異常勃起（痛性勃起超過6小時）的報告。如持續(xù)勃起超過4小時，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。
同時服用蛋白酶抑制劑Ritonavir會顯著增加西地那非的血藥濃度（AUC增加11倍）。服用Ritonavir的患者需慎用西地那非。有關(guān)高血藥濃度西地那非對受試者影響的資料很有限，僅知道視覺異常在高劑量時更常見。某些服用高劑量西地那非（200~800mg）的健康受試者報告了血壓下降、暈厥和勃起時間延長。為減少服用Ritonavir的患者發(fā)生不良事件的可能性，建議減小其西地那非的用藥劑量。

一般事項診斷勃起功能障礙的同時應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br />在給病人應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：
PDE5(5 型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑 時，可以預(yù)期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見“藥物相互作用”)。
還應(yīng)注意以下情況：
1.患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險增加。
2.接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。
3.對于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。
4.聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。
西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。
在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg時，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg(見“藥物相互作用”)。
良 性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步各降低7mmHg。如同時服用 更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1~4小時內(nèi)有個別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報告。給予α受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時之內(nèi)服用。
目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。
以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病)。
其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。故不推薦聯(lián)合使用。
無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強(qiáng)硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。
患者須知：
醫(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規(guī)律還是間斷用藥)。醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受 體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用。
醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫(yī)生討論這些情況。
醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病(NAION)的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時間相關(guān)的NAION的罕見報告。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發(fā)生NAION的風(fēng)險都會增加。
醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報導(dǎo)與服用抑制劑(包括本 品)有時間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見“不良反應(yīng)”/上市前經(jīng)驗部分及上市后經(jīng)驗部分)。
醫(yī)生應(yīng)警告患者：
國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。如持續(xù)勃起超過4小時，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。
醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。
西地那非對性傳播疾病無保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

其他藥物對西地那非的作用
1.體外實驗：本品代謝主要通過細(xì)胞色素P4503A4(主要途徑)和2C9(次要途徑)。故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導(dǎo)劑會增加西地那非的清除。
2.體內(nèi)試驗：健康志愿者同時服用本品50mg 和西咪替丁(一種非特異性細(xì)胞色素P450 抑制劑)800mg，導(dǎo)致血漿西地那非濃度增高56％。
3. 當(dāng)單劑西地那非100mg 與細(xì)胞色素P4503A4 的特異性抑制劑紅霉素(500mg 一日兩次，共5 天達(dá)到穩(wěn)態(tài))合用時，西地那非的藥時曲線下面積(AUC)升高182％。此外，在健康男性志愿者進(jìn)行的一項研究中，當(dāng)HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir(另一種CYP4503A4 抑制劑)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(1200mg，一日三次)，服用單劑100mg 西地那非則后者的Cmax 提高140％，AUC 增加210％。西地那非不影響saquinavir 的藥代動力學(xué)。酮康唑和伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4 抑
制劑，上述作用可能更大。臨床試驗的人群數(shù)據(jù)亦表明，當(dāng)與CYP4503A4 抑制劑(如酮康唑、紅霉素、西咪替丁)合用時，西地那非的清除率降低(見“用法用量”)。
4. 在健康男性志愿者進(jìn)行的另一項研究中，當(dāng)HIV 蛋白酶抑制劑retonavir(為CYP450 的高效抑制劑)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(500mg，一日兩次)，單劑服用100mg 西地那非則后者Cmax 提高300％(4 倍)，AUC 增加1000％(11 倍)。服藥24 小時后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時僅約5ng/ml。這與retonavir 對很多CYP450 底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir 的藥代動力學(xué)(見“用法用量”)。
5.雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預(yù)測合用后會提高西地那非的血漿濃度水平。
6. 一項男性健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80 mg，每日三次)與穩(wěn)態(tài)劑量的內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦 (125 mg，每日兩次，一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑，也可能是細(xì)胞色素 P450 2C19 的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑)時，西地那非AUC 下降63％，西地那非Cmax 下降55％?？梢灶A(yù)測，同時服用強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑如利福平會引起血漿西地那非水平更多地下降。
7.單劑抗酸藥(氫氧化鎂/氫氧化鋁)對本品的生物利用度沒有影響。
8. 臨床試驗中患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CYP4502C9 抑制劑(如甲苯磺丁脲,華法林)、CYP4502D6 抑制劑(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)抗抑郁藥)、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力 學(xué)沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物(N-去甲基西地那非)的AUC 增加62％，而非選擇性?-受體阻滯劑使其增加102％。這些對西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會引起臨床變化。
西地那非對其他藥物的作用
1.體外實驗：本品是一種細(xì)胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4(IC50>150?M)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1uM，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。
2. 體內(nèi)試驗：高血壓患者同時服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg 或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9 代謝的甲苯磺丁脲(250mg)和華法林(40mg)與西地那非有明顯的相互作用。
西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血時間延長。
3.健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08％時，西地那非(50mg)不增強(qiáng)酒精的降壓作用。
4. 一項健康男性志愿者的研究表明：西地那非(100mg)不影響 HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir 穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4 的底物。穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日兩次)的AUC 增加50％，Cmax 提高42％。

藥理作用：
本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。
作用機(jī)制
1.陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑 肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作 用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不 起作用。
2.體外實驗顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠(yuǎn)較對其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)(是對PDE6作用的10倍，對 PDE1作用的80多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍)。西地那非對 PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的 10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現(xiàn)色覺異常的原 因。
3.除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內(nèi)實驗)以及舒張外周動靜脈(體內(nèi)實驗)的基礎(chǔ)。
4.西地那非對勃起反應(yīng)的作用：對器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經(jīng)硬度計測量勃起硬度和持續(xù)時間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非 后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計測量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增 加而增強(qiáng)。一項測定藥效持續(xù)時間的試驗顯示，藥效可持續(xù)至4小時，但反應(yīng)較2小時時弱。 西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致坐位血壓下降(收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。
5.服藥后1-2小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內(nèi)，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見“禁忌”)。
6.西地那非對心臟參數(shù)的影響 正常男性志愿者單劑口服本品至100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。 相關(guān)的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規(guī)模的開放性、非對照前期試驗中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下， 分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非。該試驗結(jié)果見表2。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7％和10％。靜息右心房壓、肺動脈 壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28％、28％、20％和7％。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg西地那非的平均 峰值血藥濃度高2-5倍，但上述患者運(yùn)動時的血流動力學(xué)應(yīng)答仍存在。 表2穩(wěn)定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg后的血流動力學(xué)資料
7. 在一項雙盲試驗中，144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運(yùn)動限制性慢性心絞痛患者在進(jìn)行運(yùn)動試驗前1小時隨機(jī)給予單劑量安慰劑或100mg 西地那非。主要終點指標(biāo)為可評價人群中限制性心絞痛發(fā)作的時間。西地那非組(N=70)和安慰劑組的限制性心絞痛平均發(fā)作時間(通過基線調(diào)整)分別為 423.6秒和403.7秒。這一結(jié)果證明西地那非對于主要終點的影響統(tǒng)計學(xué)上不劣于安慰劑。 西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg和200mg藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異 常，其發(fā)生與劑量相關(guān);峰效應(yīng)時間接近血藥濃度峰值時間。這一現(xiàn)象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍 于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。
毒理研究:
遺傳毒性:西地那非在以下檢測中均為陰性：細(xì)菌和中國倉鼠卵巢細(xì)胞的體外致突變實驗、體外人類淋巴細(xì)胞遺傳毒實驗和在體小鼠微核實驗。
生殖毒性：雌性大鼠給藥36天、雄性大鼠給藥102天，高達(dá)60mg/kg體重/天的西地那非（該劑量所達(dá)到的AUC值為人類男性AUC的25倍以上），未見生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動力和形態(tài)未受影響。
在器官形成階段大鼠和家兔接受高達(dá)200mg/kg體重/天西地那非，未見致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。此劑量按mg/m2計算，分別相當(dāng)于50kg受試者M(jìn)RHD的20倍和40倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實驗中，給藥36天，安全劑量（NOAEL）為30mg/kg體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類AUC的20倍。對妊娠婦女沒有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對照的西地那非試驗。
致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給藥24個月，用藥劑量分別使其體內(nèi)的非結(jié)合西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時曲線下面積（AUCs）達(dá)到男性服用人類最大推薦劑量（MRHD）100mg時這一指標(biāo)的29倍和42倍時，未見致癌性。小鼠西地那非給藥18－21個月，當(dāng)劑量高達(dá)10mg/kg體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m2計算約為MRHD的0.6倍時，未見致癌性。

本品口服后吸收迅速，絕對生物利用度約41％（25-63％）。其藥代動力學(xué)參數(shù)在推薦劑 量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生 成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP450 3A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450） 的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。 西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時?？崭?fàn)顟B(tài)給予25～100mg時，約1小 時內(nèi)達(dá)最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基 代謝產(chǎn)物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強(qiáng)度約為50％，蛋白結(jié)合率為96％。在總西 地那非最大血漿濃度時，游離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥后，西地那 非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80％），一小部分從尿中排泄 （約為口服劑量的13％）。
特殊人群的藥代動力學(xué)：
老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率 降低，游離血藥濃度比年青健康志愿者（18－45歲）約高40％。
腎功能不全：有輕度（肌酐清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于 30-49ml/分）腎損害的志愿受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動力學(xué)沒有改變。重 度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受試者，西地那非清除率降低，與無 腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
肝功能不全：肝硬變（Child-Pugh 分級A級和B級）志愿受試者的西地那非清除 率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84％和47％。
因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導(dǎo)致血漿西地那非水平升 高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。