注射用達(dá)托霉素 0.5g/瓶

為了減少耐藥菌的產(chǎn)生，保證本品和其它抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)用于治療已證明的或基于臨床資料可推斷由對(duì)本品敏感細(xì)菌引起的感染。
在治療前應(yīng)獲取適當(dāng)?shù)臉?biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查，以便分離和鑒定感染病原菌，并確定其對(duì)達(dá)托霉素的敏感性。
在獲得細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，應(yīng)考慮選擇或調(diào)整抗菌藥物治療方案。如果沒(méi)有上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)做參考，則應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。在等待試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，可以開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療。
本品適用于治療下列感染：
1、復(fù)雜性皮膚及軟組織感染( CSSSI):治療由對(duì)本品敏感的金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥菌株)、化膿鏈球菌無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌(僅用于萬(wàn)古霉素敏感的菌株)導(dǎo)致的復(fù)雜性膚及軟組織感染。
2、金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染(菌血癥)，以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。
使用限制:
本品不用于治療肺炎。
本品不用于治療由金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎合并金黃色葡萄球菌血流感染患者中進(jìn)行的本品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本品對(duì)這些患者療效欠佳。尚未在人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者中對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1用法
(1)藥物的配制
本品包裝為一次性西林瓶,每瓶含0.5g達(dá)托霉素?zé)o菌凍干粉末。本品在靜脈給藥前必須采用無(wú)菌操作技術(shù)按以下步驟進(jìn)行溶解。
去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋,暴露膠塞的中間部分。
通過(guò)膠塞中部緩緩將0.9％氯化鈉注射液10m1注入本品瓶中,請(qǐng)注意將注射器針頭靠在瓶壁上。
輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)瓶子,確保本品粉末全部浸入。
將潤(rùn)濕的產(chǎn)品靜置10分鐘。
輕轉(zhuǎn)動(dòng)或晃動(dòng)瓶子數(shù)分鐘,直到溶液完全溶解。
需要注意,為了避免產(chǎn)生泡沫,在溶解時(shí),溶解后避免劇烈攪動(dòng)或晃動(dòng)瓶子。
溶解后的本品(濃度50mg/m1)可以直接用于2分鐘靜脈注射給藥。
當(dāng)本品用于30分鐘靜脈滴注給藥時(shí),必須首先按上述步驟溶解,然后在含有0.9％
氯化鈉注射液的50m1靜脈輸液袋中采用無(wú)菌操作技術(shù)進(jìn)一步稀釋。
（2）使用指南
注射劑在使用前需目測(cè)檢查是否含有顆粒狀雜質(zhì)。
本品不含防腐劑或抑菌劑,配制靜脈給藥溶液時(shí)必須采用無(wú)菌操作技術(shù)。穩(wěn)定性研究顯示,溶解的溶液以小瓶保存時(shí),室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定:而在冰箱(2~8℃)中保存時(shí),48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。稀釋后的溶液以輸液袋保存時(shí),室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定:在冰箱中保存48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。在室溫下總保存時(shí)間(在小瓶中的復(fù)溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液)不超過(guò)12小時(shí):在冰箱中總保存時(shí)間(在小瓶中的復(fù)溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液)不超過(guò)48小時(shí)。
小瓶裝本品僅供一次性使用。
本品可與0.9％氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯(lián)合使用。
本品不得與含右旋糖的稀釋液聯(lián)合使用。
本品不應(yīng)使用 ReadyMED彈性輸液泵( Cardinal Health,Inc.)輸注。對(duì)保存在ReadyMED彈性輸液泵中的本品溶液進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí),發(fā)現(xiàn)一種雜質(zhì)(2-巰基苯并噻唑)從泵系統(tǒng)中滲透至本品溶液中。
本品與其他靜脈給藥藥物的相容性數(shù)據(jù)有限,所以在本品單次使用小瓶中或輸液袋中不得加入添加劑和其他藥物或通過(guò)同一輸液管進(jìn)行給藥。如果采用同一輸液管連續(xù)輸注不同的藥物,應(yīng)在輸注本品前后以合適的靜脈溶液沖洗輸液管。
(3)給藥持續(xù)時(shí)間
本品靜脈注射時(shí),注射持續(xù)時(shí)間應(yīng)為2分鐘;靜脈滴注時(shí),滴注持續(xù)時(shí)間應(yīng)為30分鐘。
2、劑量
(1)復(fù)雜性皮膚及軟組織感染:
按4mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中,每24小時(shí)靜脈給藥一次,共7~14天。
(2)金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染(菌血癥),以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎:
按6mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中,每24小時(shí)靜脈給藥一次,療程為2-6周。使用本品超過(guò)28天的安全數(shù)據(jù)有限。在國(guó)外完成的期臨床試驗(yàn)中,共有14名患者接受了超過(guò)28天的本品治療。
3、腎功能損害患者用藥
對(duì)肌酐清除率(CLp)<30mL/min的患者,包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)的患者推薦的給藥方案為每48小時(shí)給予4mg/kg(復(fù)雜性皮膚及軟組織感染)或6mg/kg(金黃色葡萄球菌血流感染)(表1)。如可能,在血液透析日完成血液透析后再給予本品。

以下對(duì)本品的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)超敏反應(yīng)、肌病和橫紋肌溶解、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、周?chē)窠?jīng)病變、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高/凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等不良反應(yīng)進(jìn)行了描述,更多描述見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]等項(xiàng)。
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同的情況下進(jìn)行的,一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他的藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較且未必能反映實(shí)際醫(yī)療情況下觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率.
1、臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)
本品臨床試驗(yàn)中入組的1,864名患者接受本品的治療,1,416名患者接受對(duì)照藥的治療。
(1)復(fù)雜性皮膚及軟組織感染試驗(yàn)
在復(fù)雜性皮膚及軟組織感染( CSSSI期臨床試驗(yàn)中,本品治療組有15/534(2.8％)例患者因不良反應(yīng)而中止用藥,而對(duì)照組有17/558(3.0％)例患者因不良反應(yīng)而中止用藥。
按身體各系統(tǒng),cSsT(本品4mg/kg)試驗(yàn)中患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表2。
表2.本品cSS期試驗(yàn)中發(fā)生率在2％以上且不小于對(duì)照組的不良反應(yīng)
......

1速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)
已有報(bào)道使用抗菌劑(包括本品)引起可能危及生命的速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)。如果本品引起過(guò)敏反應(yīng),應(yīng)中止給藥并采取對(duì)癥治療。
2肌病和橫紋肌溶解癥
肌病,定義為肌痛或肌無(wú)力,伴有肌酸磷酸激酶(CPK）值增加超過(guò)正常值上限(ULN）10倍以上。已有使用本品治療后發(fā)生肌病的報(bào)道。有報(bào)道使用本品治療的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥,部分患者可發(fā)生急性腎功能衰竭。
對(duì)于接受本品治療的患者,應(yīng)對(duì)其肌痛或肌無(wú)力,尤其是肢體遠(yuǎn)端癥狀的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于接受本晶治療的患者,應(yīng)在基線時(shí)及其后的每周監(jiān)測(cè)其CPK水平,并且對(duì)于最近或伴隨使用 HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療或者使用本品治療期間CPK升高的患者,應(yīng)進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。
對(duì)于腎損害的患者,應(yīng)每周對(duì)其腎功能和CPK水平進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。
在I、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,當(dāng)本品給藥次數(shù)大于每天1次時(shí),CPK升高的幾率增加。因此，本品的給藥次數(shù)不得超過(guò)每天1次。
如果患者出現(xiàn)了無(wú)法解釋的肌病體征和狀并且CPK水平升高＞1000U/L(-5X ULN),或者患者出現(xiàn)了明顯的CPK水平升高>2000/L(≥10X ULN）但無(wú)癥狀,應(yīng)中止使用本品。另外,對(duì)于正暫時(shí)接受本品治療的患者,應(yīng)考慮停止使用與橫紋肌溶解癥相關(guān)的藥物,例如 hmg-coa還原酶抑制劑(見(jiàn)藥物相互作用項(xiàng)下“HMG-CoA還原酶抑制劑\"）。
3、嗜酸細(xì)胞性肺炎
給予本品的患者已報(bào)告出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性肺炎。在與本品相關(guān)的報(bào)告病例中,患者出現(xiàn)發(fā)熱、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困難和彌散性肺浸潤(rùn)。一般情況下,患者在開(kāi)始給予本品后2至4周出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性肺炎,并在中止本品并啟動(dòng)類固醇治療后改善已報(bào)告重新給予本品后出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性肺炎的復(fù)發(fā)。在給予本品的過(guò)程中如出現(xiàn)上述
體征和癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行快速的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià),并立即中止本品。推薦應(yīng)用全身類固醇治療。
4、周?chē)窠?jīng)病變
本品上市后,已經(jīng)有因其使用而發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變病例的報(bào)道。因此,對(duì)于接受本品治療的患者,醫(yī)生應(yīng)警惕和監(jiān)測(cè)他們出現(xiàn)神經(jīng)病變體征和癥狀。
5、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
據(jù)報(bào)告,幾乎所有的全身用抗菌藥物(包括本品)均有可能引起艱難梭菌相關(guān)性腸炎(CDAD),嚴(yán)重程度可從輕度腹瀉到致命的結(jié)腸炎(見(jiàn)不良反應(yīng)項(xiàng)下上市后經(jīng)驗(yàn)”),抗菌藥物治療可以改變結(jié)腸的正常菌群,使艱難梭菌大量繁殖。
艱難梭菌可以產(chǎn)生毒素A和B,進(jìn)而促進(jìn)CDAD的發(fā)生。由于感染病例的抗菌治療困難并且可能需要結(jié)腸切除術(shù)治療,產(chǎn)超毒素的艱難梭桿菌菌株的感染可以增加該病的發(fā)病率和死亡率。對(duì)于使用抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的所有患者應(yīng)考慮CDAD。據(jù)報(bào)告,CDAD可以出現(xiàn)在使用抗菌藥物的2個(gè)月后,因此有必要仔細(xì)詢問(wèn)病史。
......

妊娠
A致畸作用:妊娠期藥品安全分級(jí)B
在大鼠和家兔體內(nèi)進(jìn)行了生殖和畸形學(xué)研究,給藥劑量達(dá)75mg/kg(按照體表面積計(jì)算,此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍),未見(jiàn)因達(dá)托霉素對(duì)妊娠或胚胎發(fā)育影響的證據(jù)。然而,在孕婦中尚沒(méi)有充分和嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)。由于動(dòng)物的生殖研究不一定能夠預(yù)測(cè)人體反應(yīng),因此,只有在潛在益處超過(guò)可能風(fēng)險(xiǎn)的情況下,才可在妊娠期
間使用本品。
哺乳期婦女
尚不知達(dá)托霉素是否能夠分泌至人乳中。因?yàn)樵S多藥物會(huì)分泌至人乳汁中,因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

1羥甲基戊二酰輔酶 ACHMG-CoA)還原醇抑制劑
在健康受試者中,本品和辛伐他汀聯(lián)合給藥對(duì)辛伐他汀的血漿谷濃度沒(méi)有影響,而且沒(méi)有導(dǎo)致骨骼肌病的報(bào)告。但是, hmg-coa還原酶抑制劑可能引起肌病,表現(xiàn)為與肌酸磷酸激酶(PK)水平升高相關(guān)的肌痛和肌無(wú)力。在Ⅲ期金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中,之前或伴隨使用 hmg-coa還原酶抑制劑的患者接受本品治療時(shí)CPK水平升
高。由于圍GCoA還原酶抑制劑與本品伴隨用藥在患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,因此,對(duì)于正暫時(shí)接受本品治療的患者,應(yīng)考慮停止使用 hmg-coa還原酶抑制劑。
2、藥物一實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用
研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),當(dāng)某些重組促凝血酶原激酶藥物用于該試驗(yàn)時(shí),達(dá)托霉素的臨床相關(guān)血漿濃度可引起明顯的濃度依賴性的虛假凝血酶原時(shí)間（PT)延長(zhǎng)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)升高。由于達(dá)托莓素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用,可能會(huì)導(dǎo)致一種錯(cuò)誤的PT/INR升高的結(jié)果,而采用以下方法可使這種錯(cuò)誤的可能性最小化,即在接近
達(dá)托霉素波谷血漿濃度時(shí)采樣進(jìn)行PT或INR測(cè)試。但是,即使是波谷濃度的達(dá)托霉素也有可能引起相互作用。
對(duì)于正接受本品治療的患者,如果出現(xiàn)異常高的PT/NR結(jié)果,建議醫(yī)生采取以下措施：
要求恰好在下一次本品給藥前(即在波谷濃度時(shí))采樣,重復(fù)PT/INR的評(píng)價(jià)。如果在波谷濃度時(shí)采樣的PT/INR值仍然高于預(yù)期的值,則應(yīng)考慮使用其它方法對(duì)PT/INR進(jìn)行評(píng)價(jià)。
對(duì)其它原因引起的異常升高的P/INR結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

藥理作用
(1)微生物學(xué)
達(dá)托霉素屬于環(huán)脂肽類抗生素,在臨床上用于治療因需氧革蘭陽(yáng)性菌導(dǎo)致的感染達(dá)托霉素的體外抗菌譜覆蓋大多數(shù)與臨床有關(guān)的革蘭陽(yáng)性病原菌。
達(dá)托霉素在體外對(duì)革蘭陽(yáng)性菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性。采用肉湯稀釋法得出的時(shí)間-殺菌曲線和最小殺菌濃度/最小抑菌濃度(MBC/MO)比值已經(jīng)證實(shí)達(dá)托霉素的上述活性。在模擬的心內(nèi)膜贅生物中,達(dá)托霉素對(duì)穩(wěn)定期金黃色葡萄球菌仍保持其體外殺菌活性。尚不知該結(jié)果的臨床意義。
作用機(jī)制:達(dá)托霉素的作用機(jī)制不同于任何其他的抗生素。達(dá)托霉素與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合,并引起細(xì)胞膜電位的快速去極化。細(xì)胞膜電位的這種缺失抑制DNA、RMA和蛋白質(zhì)的合成,最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。
耐藥機(jī)制:達(dá)托霉素耐藥機(jī)制尚不完全清楚。目前,尚無(wú)已知的可轉(zhuǎn)移成分能導(dǎo)致達(dá)托霉素的耐藥性。
復(fù)雜性皮膚及軟組織感染( CSSSD試驗(yàn):在一組Ⅱ期和關(guān)鍵性Ⅲ期cSs臨床試驗(yàn)中,在兩名細(xì)菌感染的患者中發(fā)現(xiàn)了達(dá)托霉素不敏感菌株。一個(gè)不敏感菌株是從一名進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的患者體內(nèi)分離出的金黃色葡萄球菌,該患者在最初的5天治療時(shí),使用的本品劑量低于方案規(guī)定的劑量。另一個(gè)不敏感菌株是從一項(xiàng)搶救試驗(yàn)中的一名患者(其患有感染的慢性褥瘡)體內(nèi)分離出的糞腸球菌。
金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎和其它上市后試驗(yàn):在隨后的臨床試驗(yàn)中,分離
到不敏感性菌株:從一項(xiàng)特許使用未認(rèn)可藥物試驗(yàn)中的1名患者,以及從金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中的7名患者分離出金黃色葡萄球菌菌株:從一項(xiàng)耐萬(wàn)古霉素腸球菌(RE)試驗(yàn)中的1名患者體內(nèi)分離出一株屎腸球菌。
與其它抗菌藥物的相互作用:已經(jīng)對(duì)達(dá)托霉素與其它抗菌藥物間的相互作用進(jìn)行了體外研究。通過(guò)殺菌曲線研究尚未觀察到有拮抗作用。體外研究顯示,達(dá)托霉素與氨基糖苷類、B-內(nèi)酰胺類抗菌劑和利福平對(duì)某些葡萄球菌菌株(包括某些甲氧西林耐藥菌株)和腸球菌(包括某些萬(wàn)古霉素耐藥菌株)的抗菌活性具有協(xié)同作用。
體內(nèi)和體外活性：
研究表明,如適應(yīng)癥中所描述,達(dá)托霉素對(duì)體外和臨床感染中的下列大多數(shù)革蘭陽(yáng)性分離菌株均具有抗菌活性。
革蘭陽(yáng)性菌:
糞腸球菌(萬(wàn)古霉素敏感菌株）
金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)
無(wú)乳鏈球菌本
乳鏈球菌似馬亞種
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本品30分鐘給藥期
給予健康青年成人每24小時(shí)靜脈注射(IV)4-12mg/kg本品(30分鐘給藥),達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí),達(dá)托霉素的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)總結(jié)于表9。
表9.達(dá)托霉素在健康志愿者體內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)特
a本品30分鐘時(shí)間滴注。
b.本品超過(guò)6mg/kg的劑量尚未獲得批準(zhǔn)。
c.AUC0-24,0至24小時(shí)內(nèi)濃度時(shí)間曲線下面積:t2消除半衰期:Vss,穩(wěn)態(tài)分布容積達(dá)托霉素的藥代動(dòng)力學(xué)在劑量為每24小時(shí)4~12mg/kg給藥至14天時(shí)總體呈線性和非時(shí)間依賴性。用藥至第3天劑量時(shí)達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)波谷濃度。
每24小時(shí)用藥4、6、8、10和12mg/kg后,平均(標(biāo)準(zhǔn)差)穩(wěn)態(tài)波谷濃度分別為5.9(1.6)、6.7(1.6)、10.3(5.5)、12.9(2.9)和13.7(5.2)g/ml。
本品2分鐘給藥期
對(duì)健康志愿者2分鐘靜脈給予4mg/kg(N=8)和6mg/kg劑量(N=12)本品后,測(cè)量達(dá)托霉素藥物濃度,平均(標(biāo)準(zhǔn)差)穩(wěn)態(tài)全身暴露值(AC)分別為475(71)和701(82)μg·h/ml。......