艾陽(yáng)（培門冬酶注射液） 5ml:3750IU

因?yàn)榕R床試驗(yàn)在非同等條件下進(jìn)行，以下臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，而且也不能代表本品臨床實(shí)際應(yīng)用所觀察的不良反應(yīng)發(fā)生率。
國(guó)外臨床研究經(jīng)驗(yàn)
美國(guó)Enzon公司生產(chǎn)的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經(jīng)PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為Merk Sharp＆Dohme公司生產(chǎn)，生產(chǎn)菌為大腸桿菌）。其臨床試驗(yàn)中 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)，高血糖癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血栓，凝血功能異常, 轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥等。
急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療
下列不良反應(yīng)資料從Oncaspar?2項(xiàng)臨床研究中獲得，研究?jī)?nèi)容為標(biāo)危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份。研究1是一個(gè)隨機(jī)（1：1），陽(yáng)性藥對(duì)照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機(jī)分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個(gè)劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個(gè)劑量，4名（7％）接受1個(gè)劑量，1例患者（2％）沒(méi)有接受指定的治療。
研究2是一個(gè)正在進(jìn)行的多因素設(shè)計(jì)的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯(lián)用一線治療方案中的一個(gè)組份?？偣?770名患者而獲得中期安全性數(shù)據(jù)。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時(shí)間最多達(dá)10個(gè)月。
在研究1中，收集按照兒童腫瘤協(xié)作組(CCG)毒性和并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)確定3～4級(jí)非血液性不良反應(yīng)和門冬酰胺酶導(dǎo)致的特定的不良反應(yīng)信息。每個(gè)治療組每個(gè)患者3～4級(jí)的嚴(yán)重程度的毒性反應(yīng)列于表1中。
研究2中僅收集按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC）2.0版規(guī)定的3～4級(jí)非血液學(xué)毒性。在這個(gè)研究中，每個(gè)患者在接受Oncaspar?治療的過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)及發(fā)生率為：轉(zhuǎn)氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過(guò)敏反應(yīng)，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導(dǎo)致3人死亡。
經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療
不良反應(yīng)信息從5個(gè)臨床試驗(yàn)獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者。除了臨床的過(guò)敏反應(yīng)，在經(jīng)治復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應(yīng)特點(diǎn)與上述報(bào)告的病例是類似的（見(jiàn)表2）。Oncaspar?在患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。
◇臨床過(guò)敏反應(yīng)
臨床過(guò)敏反應(yīng)包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風(fēng)疹和皮疹。
急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療
研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發(fā)生臨床過(guò)敏反應(yīng)。一名患者發(fā)生1級(jí)過(guò)敏反應(yīng)，另一例患者產(chǎn)生3級(jí)麻疹。二例都發(fā)生在研究中延遲的強(qiáng)化治療階段（見(jiàn)表2）。
經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)治療
在62名復(fù)發(fā)的和以前對(duì)門冬酰氨酶出現(xiàn)高敏反應(yīng)的患者中，35名（56％）對(duì)天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過(guò)敏史，27名（44％）對(duì)天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過(guò)敏史。62名患者中，共有20（32％）名產(chǎn)生了臨床過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)表2)。在112名對(duì)左旋門冬酰氨酶沒(méi)有高敏史的復(fù)發(fā)急性淋巴性白血病患者中，11個(gè)（10％）患者對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生臨床過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)表2)。
◇免疫原性
和所有藥用蛋白質(zhì)藥物一樣，這類產(chǎn)品有免疫原性。免疫原性按照產(chǎn)品結(jié)合和/或中和抗體的能力進(jìn)行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯(lián)免疫法（ELISA）評(píng)估與抗體的結(jié)合力。方案定義的事件反應(yīng)率為：誘導(dǎo)期高滴度抗體形成為2％（n＝48）, 延遲強(qiáng)化治療1期為10％（n＝50），和延遲強(qiáng)化治療2期為11％（n＝44）。無(wú)足夠的信息確定抗體的產(chǎn)生是否與臨床過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關(guān)。
檢測(cè)抗體形成高度依賴于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽(yáng)性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對(duì)Oncaspar?產(chǎn)生抗體的幾率和其他藥物產(chǎn)生抗體的幾率進(jìn)行比較可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。
◇國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
在中國(guó)135例初治標(biāo)危和高危急性淋巴細(xì)胞白血病兒童(3～18歲)患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，對(duì)培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯(lián)合化療的安全性進(jìn)行了比較。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)以及3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3

警告
本品必須在有腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)本品有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療。應(yīng)盡可能使用同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。如需更換，應(yīng)慎重考慮不同產(chǎn)品之間可能存在的差異，請(qǐng)與企業(yè)聯(lián)系，謹(jǐn)遵醫(yī)囑使用。
①過(guò)敏性反應(yīng)和急性過(guò)敏反應(yīng)
接受培門冬酶治療的患者可能發(fā)生急性過(guò)敏反應(yīng)；尤其有過(guò)左旋門冬酰胺酶過(guò)敏史的患者幾率更高。給藥后應(yīng)在復(fù)蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時(shí)以防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)?；颊甙l(fā)生嚴(yán)重急性過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內(nèi)注射類固醇等救治措施。
②血栓 嚴(yán)重血栓現(xiàn)象,包括矢狀竇血栓可能發(fā)生在培門冬酶給藥患者身上。發(fā)生時(shí)應(yīng)停止使用該藥。
③胰腺炎 給予培門冬酶可發(fā)生胰腺炎?？梢愿共刻弁醋鳛橐认傺椎恼髡?。發(fā)生時(shí)停止使用該藥。
④葡萄糖耐量降低 給予培門冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。
⑤凝血障礙 給予培門冬酶的患者或可發(fā)生凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，低纖維蛋白原血癥等凝血相關(guān)現(xiàn)象。給藥期及給藥后應(yīng)定期檢測(cè)相關(guān)凝血參數(shù)是否超過(guò)基線。對(duì)于有急性凝血征兆的患者在給藥前應(yīng)用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。
使用注意事項(xiàng)：
1本品冷凍結(jié)冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒(méi)有明顯的改變，但是藥物的活性已經(jīng)消失。
2 使用前通過(guò)肉眼檢查顆粒物質(zhì)、 混濁和變色。如發(fā)現(xiàn)溶液中有微粒、渾濁、污點(diǎn)、須扔掉該藥品。

◇國(guó)外臨床研究
急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療臨床研究
在一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)、陽(yáng)性藥對(duì)照的試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了Oncaspar?的安全性和有效性。該試驗(yàn)中入組了118位先前未曾治療過(guò)的1～9歲的標(biāo)危的急性淋巴細(xì)胞白血病患者，隨機(jī)分為Oncaspar?組和大腸桿菌左旋門冬酰胺酶組（聯(lián)合治療方案的組分之一）進(jìn)行治療。Oncaspar?的劑量為2500 IU/m2，于為期4周的誘導(dǎo)期第3天以及兩個(gè)為期8周的強(qiáng)化治療期第3天進(jìn)行肌肉注射。天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥劑量為6000IU/m2，在誘導(dǎo)期每周給藥3次，連續(xù)3周；在兩個(gè)延遲強(qiáng)化治療期分別給藥6次。
主要療效指標(biāo)是檢測(cè)Oncaspar?組和大腸桿菌左旋門冬酰胺酶組患者血清門冬酰胺濃度水平（減少的程度和時(shí)間長(zhǎng)短）。達(dá)到指定門冬酰胺的目標(biāo)濃度是 ≤ 1 μM。兩個(gè)臨床研究組患者在三個(gè)治療階段達(dá)到這個(gè)目標(biāo)濃度的比例是一樣的。
在兩個(gè)組別各個(gè)不同的治療階段，血清門冬酰胺濃度都是在門冬酰胺酶給藥后4日內(nèi)下降，并且在隨后3周門冬酰胺仍保持低濃度。藥物治療誘導(dǎo)期血清中門冬酰胺的濃度見(jiàn)圖1。在強(qiáng)化治療期門冬酰胺耗竭的模式和誘導(dǎo)期藥物耗竭的模式是相似的。
注意：培門冬酶的劑量為2500 IU/m2，于為期4周的誘導(dǎo)期第3天進(jìn)行肌肉注射。天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥劑量為6000 IU/m2，在誘導(dǎo)期每周給藥3次，連續(xù)3周共9次。
對(duì)50例誘導(dǎo)期患者腦脊液中門冬酰胺濃度進(jìn)行了檢測(cè)。腦脊液中門冬酰胺從給藥前3.1 μM 下降到Oncaspar?給藥后第4 ± 1天的1.7 μM，第21 ± 1天的1.5 μM。這些情況和天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥后是類似的。兩個(gè)給藥組3年無(wú)事件生存期約為80％，結(jié)果類似。該研究方案中事先沒(méi)有設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)無(wú)事件生存期的差別。
對(duì)門冬酰胺酶高敏的患者臨床研究
在4項(xiàng)開(kāi)放的研究中，包括了42名對(duì)左旋門冬酰胺酶產(chǎn)生臨床過(guò)敏、多次復(fù)發(fā)的急性白血病患者（39％為急性淋巴細(xì)胞白血病），對(duì)Oncaspar?的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)左旋門冬酰胺酶高敏的定義為天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥后產(chǎn)生全身性皮疹、風(fēng)疹、支氣管痙攣、喉水腫、低血壓、局部紅斑或腫脹，大于2 公分，持續(xù)至少10分鐘。所有接受Oncaspar?治療的患者進(jìn)行肌肉或靜脈注射，劑量為2000，2500 IU/m2，每14天給藥1次。Oncaspar?作為單藥治療或者聯(lián)合治療的一個(gè)組份。再次誘導(dǎo)治療的總反應(yīng)率為50％（95％的可信區(qū)間為35％～65％），36％完全緩解，14％部分緩解。這個(gè)結(jié)果與急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受含大腸桿菌左旋門冬酰胺酶的聯(lián)合二線化療的總反應(yīng)率是類似的。Oncaspar?單藥治療也觀察到抗腫瘤活性。在9個(gè)復(fù)發(fā)的或?qū)μ烊淮竽c桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的成人和兒童急性淋巴性白血病患者中，有3個(gè)患者產(chǎn)生反應(yīng)（1個(gè)完全緩解，2個(gè)部分緩解）。
◇國(guó)內(nèi)臨床研究
在中國(guó)兒童患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照的臨床研究。共入組131例初治的標(biāo)危及高危的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者，男性84例，女性47例，年齡3～18歲，隨機(jī)分為培門冬酶聯(lián)合化療試驗(yàn)組（簡(jiǎn)稱試驗(yàn)組）和天然的左旋門冬酰胺酶聯(lián)合化療對(duì)照組（簡(jiǎn)稱對(duì)照組）。試驗(yàn)組65例，對(duì)照組66例, 依據(jù)《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第二版 張之南）進(jìn)行診斷和療效判定。培門冬酶的劑量為2500 IU/m2，第10, 24天肌肉注射給藥， 左旋門冬酰胺酶的劑量為6000 IU/m2，第10，12，14，16，18，20天靜脈滴注給藥; 均聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、潑尼松、及柔紅霉素（柔紅霉素, 靜脈滴注，30 mg/ m2/次，第8、9天給藥, 標(biāo)危組共2次，高危組共4次；長(zhǎng)春新堿, 最大2 mg 靜脈滴注，2 mg/ m2/次，第8、15、22、29天給藥共4次；潑尼松, 口服，40 mg/ m2，最大60 mg/d，第1～35天給藥，共4周）。結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組間緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（見(jiàn)表4）。

藥理作用
培門冬酶通過(guò)選擇性耗竭血漿中的門冬酰胺而殺傷白血病細(xì)胞。這些白血病細(xì)胞由于缺乏門冬酰胺合成酶不能合成門冬酰胺，而需依賴外來(lái)的門冬酰胺存活。通過(guò)門冬酰胺酶來(lái)耗竭血液中的門冬酰胺，可以殺死白血病細(xì)胞。然而正常細(xì)胞由于含有門冬酰胺合成酶，不缺乏門冬酰胺，較少受藥物的影響。
毒理研究
·培門冬酶尚未進(jìn)行動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。
·培門冬酶尚未進(jìn)行致突變的研究。在沙門氏菌Ames試驗(yàn)中，沒(méi)有觀察到藥物的致突變作用。
·培門冬酶尚未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

◇國(guó)外藥代動(dòng)力學(xué)研究
藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)估是基于門冬酰胺酶的酶活性檢測(cè)進(jìn)行的。在研究1中(見(jiàn)[不良反應(yīng)]項(xiàng)) 34例新診斷的標(biāo)危兒童患者研究了肌肉注射Oncaspar?2500 IU/m2的藥代動(dòng)力學(xué)。消除半衰期在誘導(dǎo)期患者為5.8天。在延遲強(qiáng)化階段1和延遲強(qiáng)化階段2中得到的消除半衰期與上述結(jié)果相似。在誘導(dǎo)期、延遲強(qiáng)化階段1和延遲強(qiáng)化階段2患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，連續(xù)20天，在多于90％的試驗(yàn)病人樣品中，藥物濃度大于0.1 IU/ml。
在3項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，37例急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)患者每?jī)芍芗∪庾⑸湟淮?500 IU/m2。結(jié)果顯示在9例對(duì)大腸桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的患者血漿半衰期為3.2±1.8天，在28例對(duì)大腸桿菌左旋門冬酰胺酶非高敏的患者血漿半衰期為5.7±3.2天。在9例對(duì)大腸桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的患者AUC為9.5±4.0 IU/ml/天，在對(duì)大腸桿菌左旋門冬酰胺酶非高敏的患者血漿AUC為9.8±5.9 IU/ml/天。
在對(duì)新診斷的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的研究中，給病人肌肉注射Oncaspar? (2500 IU/m2)，大腸桿菌左旋門冬酰胺酶(25000 IU/m2)，或Erwinia 左旋門冬酰胺酶(25000 IU/m2)，三種形式的左旋門冬酰胺酶的血漿半衰期分別如下表5：
◇國(guó)內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究
使用免疫測(cè)試法(BA-EIA)，在11例中國(guó)急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者（男7人，女4人）中進(jìn)行了培門冬酶藥代動(dòng)力學(xué)研究。在肌肉注射2500 IU/m2 培門冬酶注射液（每2周給藥一次，共給藥2次）后的血清樣品中，定量檢測(cè)培門冬酶濃度，得到血清藥物濃度-時(shí)間曲線，獲得相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表6: