里先安（甲苯磺酸艾多沙班片） 15mg*14片

提前停用本品將使缺血性事件風(fēng)險升高：在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑，將使缺血性事件風(fēng)險升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而停用本品時，需考慮給予另一種抗凝劑。 脊柱/硬膜外血腫：在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受艾多沙班治療的患者中可能發(fā)生脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導(dǎo)致長期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術(shù)時需考慮這些風(fēng)險?？赡苁惯@些患者發(fā)生硬膜外或脊柱血腫風(fēng)險升高的因素包括：使用留置導(dǎo)管；同時使用影響止血的其他藥物，例如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、血小板抑制劑、其他抗凝劑；創(chuàng)傷性或反復(fù)的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手術(shù)史。艾多沙班給藥與椎管內(nèi)手術(shù)的最佳間隔時間尚不清楚（參見[注意事項(xiàng)]）。 需對患者進(jìn)行密切觀察，以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷的體征及癥狀。如果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，必須進(jìn)行緊急治療。對于已經(jīng)或即將接受抗凝治療以預(yù)防血栓的患者，在進(jìn)行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應(yīng)進(jìn)行獲益與風(fēng)險評估（參見[注意事項(xiàng)]）。

安全性特征總結(jié)：在2項(xiàng)3期研究中，包括21105例NVAF患者（ENGAGE AF-TIMI 48研究）和8292例VTE（DVT和PE）患者（Hokusai-VTE研究），評價了艾多沙班的安全性。 艾多沙班60 mg組（包括劑量減至30 mg），ENGAGE AF-TIMI 48研究中7012例患者平均藥物暴露時間為2.5年，Hokusai-VTE研究中4118例患者平均藥物暴露時間為251天。 艾多沙班60 mg組（包括劑量減至30 mg），ENGAGE AF-TIMI 48研究有2256（32.2％）例患者發(fā)生不良反應(yīng)，Hokusai-VTE研究有1249例（30.3％）。 在2項(xiàng)研究中，艾多沙班60 mg組最常見的出血相關(guān)不良反應(yīng)（基于選定的術(shù)語）包括皮膚軟組織出血（達(dá)5.9％）和鼻衄（達(dá)4.7％），而Hokusai-VTE研究最常見的出血相關(guān)不良反應(yīng)為陰道出血（9.0％）。 出血可能發(fā)生在任意部位，可能為重度甚至致死（參見[注意事項(xiàng)]）。 艾多沙班其他常見不良反應(yīng)為貧血、皮疹和肝功能檢查異常。 ENGAGE AF-TIMI 48研究中，艾多沙班60 mg劑量最常見的不良反應(yīng)之一為肝功能異常，艾多沙班與華法林比較，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.8％和4.6％。 艾多沙班60 mg組，ENGAGE AF-TIMI 48研究有15例（0.2％）患者出現(xiàn)嚴(yán)重性不良事件：間質(zhì)性肺?。↖LD），華法林組為7例（0.1％）。2組中的許多患者存在使用胺碘酮或合并感染性肺炎的混雜因素，而既往報道認(rèn)為胺碘酮與ILD相關(guān)。整個試驗(yàn)期間，本品60 mg劑量組和華法林組分別有5例和0例ILD死亡病例。尚未確立艾多沙班和ILD之間的相關(guān)性。 NVAF和VTE患者不良反應(yīng)列表 不良反應(yīng)總結(jié)：下文總結(jié)出了2個關(guān)鍵3期研究VTE（DVT和PE）（Hokusai-VTE研究）和AF（ENGAGE AF-TIMI 48研究）2個適應(yīng)癥的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率，將不良反應(yīng)分類如下：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100 - <1/10）；偶見（≥1/1000 - <1/100）；罕見（≥1/10000 - <1/1000）；十分罕見（<1/10000），未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估算）。 血液與淋巴系統(tǒng)疾病 常見：貧血，偶見：血小板減少。 免疫系統(tǒng)疾病 偶見：超敏反應(yīng)，罕見：速發(fā)過敏反應(yīng)、過敏性水腫。 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見：頭暈、頭痛，偶見：顱內(nèi)出血（ICH），罕見：蛛網(wǎng)膜下腔出血。 眼部疾病 偶見：結(jié)膜/鞏膜出血、眼內(nèi)出血。 心臟疾病 罕見：心包出血。 血管疾病 偶見：其它出血。 呼吸、胸及縱隔疾病 常見：鼻衄，偶見：咯血。 胃腸道疾病 常見：下消化道出血、上消化道出血、口腔/咽部出血、惡心、腹痛，罕見：腹膜后出血。 肝膽疾病 常見：血膽紅素升高、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，偶見：血液堿性磷酸酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 皮膚及皮下組織疾病 常見：皮膚軟組織出血、皮疹、瘙癢，偶見：蕁麻疹。 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 罕見：肌內(nèi)出血（不伴有筋膜室綜合征）、關(guān)節(jié)內(nèi)出血。 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 常見：肉眼可見的血尿/尿道出血。 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 常見：陰道出血（報告率基于臨床試驗(yàn)中的女性人群。陰道出血在50歲以下女性患者中常見，但在50歲以上女性患者中偶見）。 全身性疾病及給藥部位疾病 常見：穿刺部位出血。 檢查 常見：肝功能檢查異常。 損傷，中毒及手術(shù)并發(fā)癥 偶見：手術(shù)部位出血，罕見：硬膜下出血、手術(shù)出血。 特殊關(guān)注的不良反應(yīng)：根據(jù)藥理作用機(jī)制，本品可能增加組織器官隱血或明顯出血風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致出血后的貧血。體征、癥狀和嚴(yán)重度（包括致死性結(jié)果）因出血部位、級別或程度和/或貧血而不同（參見[藥物過量]出血控制）。 臨床研究顯示，與VKA治療相比，接受艾多沙班長期治療的患者出現(xiàn)粘膜出血（如鼻衄、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血）和貧血較常見。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出恰當(dāng)判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。某些患者組的出血風(fēng)險可能升高，如，無法控制的重度動脈高壓患者和/或正在接受影響止血的合并治療患者（參見[注意事項(xiàng)]中的出血風(fēng)險）。月經(jīng)出血可能增多和/或時間延長。出血并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、蒼白、頭暈、頭痛或不明原因的腫脹、呼吸困難和不明原因的休克。據(jù)報道，本品的已知并發(fā)癥可繼發(fā)于重度出血，如血流灌注不足導(dǎo)致的筋膜室綜合征和腎衰竭。因此，評價任何抗凝治療患者的病情時均應(yīng)考慮出血的可能性。

本品15 mg不適用于單獨(dú)使用，可能導(dǎo)致療效不足，僅適用于從本品30 mg（存在1種或1種以上導(dǎo)致暴露量升高的臨床因素的患者；參見[用法用量]“NVAF和VTE（DVT和PE）患者中劑量總結(jié)”）轉(zhuǎn)換為VKA過程中，與適量的VKA聯(lián)合治療（參見[用法用量]“從其他藥物轉(zhuǎn)換為本品或從本品轉(zhuǎn)換為其他藥物”）。 NVAF患者停用本品將使卒中風(fēng)險升高：在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑，將使缺血性事件風(fēng)險升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而停用本品時，需考慮給予另一種抗凝劑。 出血風(fēng)險：艾多沙班增加出血風(fēng)險，可導(dǎo)致嚴(yán)重、潛在致死性出血。與其他抗凝劑一樣，建議出血風(fēng)險增加的患者慎用本品。若出現(xiàn)重度出血，應(yīng)中止本品給藥（參見[不良反應(yīng)]和[藥物過量]）。 臨床研究顯示，與VKA治療相比，接受艾多沙班長期治療的患者出現(xiàn)粘膜出血（如鼻衄，胃腸道出血，泌尿生殖系統(tǒng)出血）和貧血較常見。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出恰當(dāng)判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。 幾個亞組的患者（如下所述）出血風(fēng)險增加。開始治療后，密切監(jiān)測這些患者的出血并發(fā)癥和貧血的體征和癥狀（參見[不良反應(yīng)]）。未知原因血紅蛋白或血壓下降時，應(yīng)查找出血點(diǎn)。 在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受艾多沙班治療的患者中可能發(fā)生脊柱/硬膜外血腫。在安排患者接受脊柱手術(shù)時需考慮這些風(fēng)險，并評價可能使這些患者發(fā)生硬膜外或脊柱血腫風(fēng)險升高的因素。 采用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢查不能可靠地監(jiān)測本品的抗凝作用。 尚無針對艾多沙班的特異性的拮抗劑（參見[藥物過量]）。 血液透析不能顯著改變艾多沙班的清除（參見[藥代動力學(xué)]）。 老年患者：老年患者合用本品與乙酰水楊酸（ASA）具有潛在的較高出血風(fēng)險（參見[藥物相互作用]），應(yīng)慎用。 腎損害：與腎功能正常受試者相比，輕度腎損害（CrCL>50-80 mL/min）、中度腎損害（CrCL30-50 mL/min）和重度腎損害（CrCL<30 mL/min但無需透析）受試者的血漿AUC分別增加32％、74％和72％（參見[用法用量]劑量調(diào)整）。 終末期腎病或透析患者，不推薦使用本品（參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。 NVAF患者的腎功能：與用藥管理良好的華法林治療相比，在肌酐清除率升高的情況下，艾多沙班的療效有降低的趨勢（參見[臨床試驗(yàn)]）。因此，需謹(jǐn)慎評估患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險后，艾多沙班才可用于高肌酐清除率的NVAF患者。 腎功能評估：適用本品治療的所有患者均應(yīng)在治療開始時和治療中監(jiān)測肌酐清除率（CrCL）（參見[用法用量]）。 肝損害：重度肝損害患者，不推薦使用本品（參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。 輕度或中度肝損害患者應(yīng)慎用本品（參見[用法用量]）。 臨床試驗(yàn)未納入肝酶升高（ALT/AST>2 x ULN）或總膽紅素≥1.5 x ULN的患者。因此，該人群應(yīng)慎用本品（參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。開始本品治療前應(yīng)檢查肝功能。 推薦接受本品治療1年以上的患者定期監(jiān)測肝功能。 因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥：如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)前的至少24小時停止使用本品，以降低出血風(fēng)險。 在決定是否將某個干預(yù)過程延遲至艾多沙班最后一次給藥24小時后時，必須權(quán)衡出血風(fēng)險的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到本品的抗凝治療在1 - 2小時起效，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用本品。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑，之后轉(zhuǎn)換為口服本品，每日1次（參見[用法用量]）。 與其它影響止血的藥物的相互作用：合并使用影響止血作用的藥物可能增加出血風(fēng)險。包括乙酰水楊酸（ASA）、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓藥、溶栓治療、選擇性5 - 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和慢性非甾體類抗炎藥（NSAIDs類藥物）（參見[藥物相互作用]）。 使用人工心臟瓣膜和中重度二尖瓣狹窄患者：尚未在伴有或不伴有房顫的人工心臟瓣膜患者和植入生物心臟瓣膜后的前3個月患者，或中、重度二尖瓣狹窄患者中進(jìn)行過艾多沙班研究。因此，不推薦上述患者使用本品。 血液動力學(xué)不穩(wěn)定的PE患者或需溶栓或肺動脈取栓術(shù)的患者：尚未在血流動力學(xué)不穩(wěn)定或可能需要溶栓或肺動脈取栓術(shù)的PE患者中研究艾多沙班的安全性和療效，因此不推薦將艾多沙班作為普通肝素的替代治療用于此類PE患者。 活動性癌癥患者：尚未確定艾多沙班在活動性癌癥患者中用于治療和/或預(yù)防VTE的療效和安全性。 凝血參數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查：盡管艾多沙班治療不需要常規(guī)監(jiān)測，但可通過校準(zhǔn)的抗凝血因子Xa定量測定來評估抗凝作用，在特殊情況下有助于臨床決策，如藥物過量和緊急外科手術(shù)（參見[藥代動力學(xué)]）。 通過抑制Xa因子，艾多沙班延長標(biāo)準(zhǔn)凝血試驗(yàn)時間，如凝血酶原時間（PT）、INR和活化部分凝血活酶時間（aPTT）。在預(yù)定治療劑量下觀測到的凝血試驗(yàn)時間變化很小，變異性程度高，并對監(jiān)測艾多沙班的抗凝作用無意義。 對駕駛和機(jī)械操作能力的影響：本品對駕駛和機(jī)械操作能力無影響或幾乎無影響。

艾多沙班主要在上消化道（GI）吸收。因此，增加胃排空和腸蠕動的藥物或疾病可能減少艾多沙班的溶解和吸收。 P-gp抑制劑：艾多沙班是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的底物。藥代動力學(xué)（PK）研究顯示，艾多沙班與P-gp抑制劑（環(huán)孢素、決奈達(dá)隆、紅霉素、酮康唑、奎尼丁或維拉帕米）合并使用后，艾多沙班血漿濃度增加。艾多沙班與環(huán)孢素、決奈達(dá)隆、紅霉素或酮康唑合并用藥時劑量需減少至30 mg，每日1次。臨床數(shù)據(jù)表明，艾多沙班與奎尼丁、維拉帕米、或胺碘酮合并用藥時，無需減少劑量（參見[用法用量]）。 尚未研究艾多沙班與其他P-gp抑制劑（包括HIV蛋白酶抑制劑）合并用藥。 與以下P-gp抑制劑合并用藥時，本品須使用30 mg每日1次的劑量： 環(huán)孢素：環(huán)孢素單劑量500 mg與艾多沙班單劑量60 mg合并用藥后，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加73％和74％。 決奈達(dá)?。簺Q奈達(dá)隆400 mg每日2次治療7天，第5天合用單劑量艾多沙班60 mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加85％和46％。 紅霉素：紅霉素500 mg每日4次治療8天，第7天合用單劑量艾多沙班60 mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加85％和68％。 酮康唑：酮康唑400 mg每日1次治療7天，第4天合用單劑量艾多沙班60 mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax分別增加87％和89％。 與以下P-gp抑制劑合并用藥時，推薦使用本品60 mg每日1次的劑量： 奎尼?。嚎岫?00 mg，第1天和第4天每日1次，第2天和第3天每日3次，第3天合用單劑量艾多沙班60 mg，艾多沙班用藥后24小時AUC和Cmax分別增加77％和85％。 維拉帕米：維拉帕米240 mg每日1次治療11天，第10天合用單劑量艾多沙班60 mg顯示，艾多沙班的AUC和Cmax約增加53％。 胺碘酮：胺碘酮400 mg合用艾多沙班60 mg每日1次，AUC升高40％，Cmax升高66％。該變化無臨床意義。治療NVAF的ENGAGE AF-TIMI 48研究顯示，合用和未合用胺碘酮的受試者中療效和安全性結(jié)果相似。 P-gp誘導(dǎo)劑：艾多沙班與P-gp誘導(dǎo)劑利福平合用導(dǎo)致艾多沙班平均AUC降低和半衰期縮短，其藥效學(xué)作用也可能降低。艾多沙班與其他P-gp誘導(dǎo)劑（如，苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥或貫葉連翹）合用可導(dǎo)致艾多沙班血漿濃度下降。艾多沙班與P-gp誘導(dǎo)劑合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。 P-gp底物： 地高辛：艾多沙班60 mg每日1次（第1 - 14天）與地高辛0.25 mg每日2次（第8天和第9天）和0.25 mg每日1次（第10 - 14天）多次合用后，艾多沙班Cmax升高17％，達(dá)穩(wěn)態(tài)時對AUC和腎清除率無顯著影響。另外，艾多沙班對地高辛藥代動力學(xué)（PK）影響的研究中，結(jié)果顯示地高辛Cmax升高約28％，AUC升高7％。上述結(jié)果不具有臨床意義。本品與地高辛合用時無需調(diào)整劑量。 抗凝劑、抗血小板藥、NSAIDs和SSRIs/SNRIs 抗凝劑：因出血風(fēng)險增加，艾多沙班禁止與其他抗凝劑合用（參見[禁忌]）。 乙酰水楊酸（ASA）：與單獨(dú)用藥相比，ASA（100或325 mg）與艾多沙班合用的出血時間延長。與高劑量ASA（325 mg）合用，艾多沙班的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC分別增加35％和32％。不推薦艾多沙班與高劑量ASA（325 mg）長期合用。與高于100 mg劑量的ASA合用須在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。 在臨床研究中允許與ASA（低劑量≤100 mg/天）、其它抗血小板藥物和噻吩并吡啶類藥物合用，與非合并用藥相比，大出血事件增加約2倍，但艾多沙班和華法林組程度相似（參見[注意事項(xiàng)]）。單次給藥后或穩(wěn)態(tài)時，合用低劑量ASA（≤100 mg）不影響艾多沙班的峰值或總暴露量。 艾多沙班可與低劑量ASA（≤100 mg/天）合用。 血小板抑制劑：ENGAGE AF-TIMI 48研究允許合并使用噻吩并吡啶類藥物（如，氯吡格雷），合并用藥后臨床相關(guān)出血風(fēng)險增加，但艾多沙班組出血風(fēng)險低于華法林組（參見[注意事項(xiàng)]）。 艾多沙班與雙聯(lián)抗血小板治療或溶栓藥聯(lián)合治療的經(jīng)驗(yàn)有限。 NSAIDs：與單獨(dú)用藥相比，萘普生與艾多沙班合用的出血時間延長。萘普生對艾多沙班的Cmax和AUC無影響。臨床研究顯示，與NSAIDs藥物合用導(dǎo)致臨床相關(guān)出血增加。不推薦艾多沙班與NSAIDs藥物長期合并使用。 SSRIs/SNRIs：同其它抗凝劑一樣，因已報告的對血小板的影響，與SSRIs或SNRIs合用，存在患者出血風(fēng)險升高的可能性。 艾多沙班對其它藥物的影響：與艾多沙班合用后地高辛的Cmax增加28％；但對AUC無影響。艾多沙班對奎尼丁的Cmax和AUC無影響。 艾多沙班與維拉帕米合用后，維拉帕米Cmax和AUC分別下降14％和16％。

艾多沙班用藥過量可能導(dǎo)致出血。用藥過量的經(jīng)驗(yàn)非常有限。 尚無對抗艾多沙班藥效作用的特異性拮抗劑。 在艾多沙班藥物過量時，應(yīng)盡早使用活性炭以降低其吸收。該建議基于藥物過量標(biāo)準(zhǔn)治療和類似化合物的已有的數(shù)據(jù)，尚無艾多沙班臨床研究項(xiàng)目針對使用活性炭降低艾多沙班吸收的專門研究。 出血的處理： 如果接受艾多沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應(yīng)適當(dāng)延遲艾多沙班的下一次給藥時間，或者應(yīng)停藥。艾多沙班半衰期約為10 - 14小時（參見[藥代動力學(xué)]）。應(yīng)根據(jù)出血嚴(yán)重程度和部位給予個體化的處理方式。應(yīng)根據(jù)需要采取適當(dāng)?shù)膶ΠY治療，例如機(jī)械壓迫（如針對重度鼻衄）、采用出血控制流程進(jìn)行手術(shù)止血、補(bǔ)液和血流動力學(xué)支持、血液制品（濃縮紅細(xì)胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關(guān)的貧血或凝血異常）或血小板。 對于不能通過輸血或止血措施控制的危及生命的出血，給予50IU/ kgIV因子凝血酶原復(fù)合物（PCC），在輸注完30分鐘后可逆轉(zhuǎn)本品的作用。 還可使用重組人凝血因子VIIa（r-FVIIa）。但是，接受艾多沙班治療的患者中使用該制劑的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況，一旦出現(xiàn)大出血應(yīng)請凝血專家會診。 硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響艾多沙班的抗凝活性。 在接受艾多沙班治療的患者中，尚無使用抗纖溶藥（氨甲環(huán)酸，氨基己酸）經(jīng)驗(yàn)，也無使用系統(tǒng)止血劑（去氨加壓素、抑肽酶）有益的科學(xué)依據(jù)或用藥經(jīng)驗(yàn)。艾多沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，不易被透析。

藥理作用 艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的選擇性抑制劑，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III的參與。艾多沙班可抑制游離的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。對凝血級聯(lián)反應(yīng)中凝血因子Xa的抑制可減少凝血酶生成、抑制血栓形成。 毒理研究 遺傳毒性： 艾多沙班及其人體特異性代謝產(chǎn)物M-4體外染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)、大鼠肝臟微核試驗(yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予艾多沙班劑量達(dá)1000 mg/ kg/天（根據(jù)體表面積換算，相當(dāng)于人給藥劑量60 mg/天的162倍），未見生育力和早期胚胎發(fā)育毒性。 妊娠大鼠和妊娠兔經(jīng)口給予艾多沙班，根據(jù)體表面積和AUC換算，分別達(dá)人體給藥暴露量的16倍和8倍，未見胚胎胎仔生長發(fā)育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。 致癌性：小鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予艾多沙班劑量達(dá)500 mg/kg/天，暴露量（AUC）分別相當(dāng)于臨床劑量60 mg/天時人體暴露量（AUC）的3倍（雄性）和6倍（雌性），未見致癌性。大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予艾多沙班劑量達(dá)600/400 mg/kg/天（雄性）和200 mg/kg/天（雌性），暴露量分別相當(dāng)于臨床劑量60 mg/天時人體暴露量的8倍（雄性）和14倍（雌性），未見致癌性。

藥效學(xué)作用：艾多沙班在1 - 2小時內(nèi)迅速起效，與達(dá)峰濃度（Cmax）一致。其藥效作用可通過抗凝血因子Xa檢測進(jìn)行預(yù)測，并與艾多沙班的劑量和濃度相關(guān)。因FXa抑制作用，艾多沙班可延長凝血時間[如凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）]。在治療劑量下，這些凝血試驗(yàn)時間的變化符合預(yù)期，然而，此類改變均很小，變異性程度高，并對艾多沙班抗凝作用的監(jiān)測無明顯意義。 ? 從利伐沙班、達(dá)比加群或阿哌沙班轉(zhuǎn)換為艾多沙班對凝血標(biāo)志物的影響：臨床藥理學(xué)研究中，健康受試者接受利伐沙班20 mg每日1次，達(dá)比加群150 mg每日2次，或阿哌沙班5 mg每日2次，第4天換用單劑量艾多沙班60 mg，測定對凝血酶原時間（PT）和其他凝血生物標(biāo)志物（如：抗-FXa、aPTT）的影響。利伐沙班和阿哌沙班組中，第4天換用艾多沙班后的PT與第3天相同。對于達(dá)比加群組，先接受達(dá)比加群治療，再換用艾多沙班治療后的aPTT作用強(qiáng)于艾多沙班單藥治療。其原因可能是達(dá)比加群治療的后續(xù)作用，但未導(dǎo)致出血時間延長。 基于以上數(shù)據(jù)，從上述抗凝劑換用艾多沙班時，可在前一種抗凝劑預(yù)定的下一次給藥時間點(diǎn)，開始給予艾多沙班（參見[用法用量]）。 臨床療效和安全性 預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞：艾多沙班對房顫的臨床研究，證明了在具有中至高風(fēng)險的卒中和體循環(huán)栓塞事件（SEE）的非瓣膜性房顫受試者中，艾多沙班2個劑量組與華法林相比預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞的療效和安全性。 關(guān)鍵性研究ENGAGE AF-TIMI 48（一項(xiàng)事件驅(qū)動、隨機(jī)、多中心、雙盲雙模擬、平行分組、非劣效設(shè)計(jì)的3期研究）納入21105例受試者，平均CHADS2評分為2.8，隨機(jī)入組艾多沙班30 mg每日1次治療組、或艾多沙班60 mg每日1次治療組、或華法林治療組。在2個艾多沙班治療組中，如果受試者存在1種或1種以上的下列臨床因素，則將劑量減半：中度腎損害（CrCL 30 - 50 mL/min）、低體重（≤60 kg）或聯(lián)合使用特定P-gp抑制劑（維拉帕米、奎尼丁和決奈達(dá)?。?。 主要療效終點(diǎn)為卒中（缺血性或者出血性）和SEE的復(fù)合終點(diǎn)。次要療效終點(diǎn)包括：卒中、SEE和心血管疾病（CV）死亡率復(fù)合終點(diǎn)；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血導(dǎo)致死亡的復(fù)合終點(diǎn)；卒中、SEE和全因死亡率復(fù)合終點(diǎn)。 艾多沙班60和30 mg組的中位研究藥物暴露為2.5年。艾多沙班60和30 mg組的中位研究隨訪期為2.8年。60和30 mg治療組的中位受試者-年暴露分別為15471例和15840例；60和30 mg治療組的中位受試者-年隨訪分別為19191例和19216例。 華法林組的中位TTR（目標(biāo)INR范圍2.0-3.0內(nèi)的時間）比例為68.4％。 主要療效分析的目的，是顯示在治療期間或末次給藥后3天內(nèi)，改良的意向治療（mITT）人群中首次出現(xiàn)卒中或SEE的時間，艾多沙班組非劣效于華法林組。研究結(jié)果顯示，艾多沙班60 mg組的卒中或SEE（主要療效終點(diǎn)）非劣效于華法林組（HR的97.5％CI上限低于預(yù)先規(guī)定的非劣效性界值1.38）（下表）。 ITT人群（優(yōu)效性分析集）中整個研究期間發(fā)生裁定的卒中或SEE的受試者例數(shù)為：60 mg組296例（每年1.57％），華法林組337例（每年1.80％）。與華法林治療組受試者相比，艾多沙班60 mg組的HR為0.87（99％CI：0.71，1.07，優(yōu)效性P值為0.08）。 亞組分析顯示，ENGAGE AF-TIMI 48研究中60 mg治療組劑量降至30 mg的受試者（體重≤60 kg、中度腎損害或合并使用P-gp抑制劑）的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為每年2.29％，而華法林組為每年2.66％[HR(95％CI)：0.86(0.66，1.13)]。 預(yù)先規(guī)定的主要亞組（包括年齡、體重、性別、腎功能狀態(tài)、既往發(fā)生過卒中或TIA、糖尿病和P-gp抑制劑）的療效結(jié)果（必要時包括劑量調(diào)整受試者）與試驗(yàn)中整體人群的主要療效結(jié)果基本一致。 華法林組，INR控制在目標(biāo)范圍（TTR）內(nèi)的平均時間較短（最低的3個四分位數(shù)，INR TTR≤57.7％ - ≤73.9％）的臨床研究中心，主要終點(diǎn)風(fēng)險比為（艾多沙班60 mg vs. 華法林）0.73 - 0.80。華法林治療控制最好的臨床研究中心（有效治療范圍內(nèi)INR值的第4四分位數(shù)>73.9％），該值為1.07。 在對主要研究終點(diǎn)（卒中/SEE）和腎功能的相互影響方面，艾多沙班與華法林比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值：0.0042；mITT，整個研究期間）。 ENGAGE AF-TIMI 48研究的NVAF患者中，按肌酐清除率類別劃分的缺血性卒中/SEE見下表。2個治療組中，CrCL升高時事件發(fā)生率降低。 腎功能亞組內(nèi)，次要療效終點(diǎn)結(jié)果與主要終點(diǎn)結(jié)果一致。 對ITT整個研究期進(jìn)行了優(yōu)效性檢驗(yàn)。 艾多沙班60 mg治療組中發(fā)生卒中和SEE的受試者例數(shù)低于華法林組（分別為每年1.57％和1.80％），HR為0.87（99％CI：0.71，1.07，優(yōu)效性P值為0.0807）。 艾多沙班60 mg治療組與華法林組的復(fù)合終點(diǎn)比較，卒中、SEE和CV死亡率的HR（99％CI）為0.87（0.76，0.99），MACE為0.89（0.78，1.00），卒中、SEE和全因死亡率為0.90（0.80，1.01）。 ENGAGE AF-TIMI 48研究中，艾多沙班60 mg組（劑量減至30 mg）全因死亡（裁定的死亡）結(jié)果為769例（每年3.99％），而華法林組為836例（每年4.35％）[HR(95％CI)：0.91(0.83，1.01)]。 腎功能亞組的全因死亡（判定的死亡）（艾多沙班 vs. 華法林）：CrCL 30 - ≤50 mL/min [HR(95％CI)：0.81(0.68, 0.97)]；CrCL>50 - <80 mL/min[HR(95％CI)：0.87(0.75, 1.02)]；CrCL≥80 mL/min [HR(95％CI)：1.15(0.95, 1.40)]。 艾多沙班60 mg組（劑量減至30 mg）的心血管事件死亡率低于華法林組[HR(95％CI)：0.86(0.77，0.97)]。 腎功能亞組中心血管死亡的療效判定（艾多沙班 vs. 華法林）：CrCL 30 - ≤50 mL/min [HR(95％CI)：0.80(0.65, 0.99)]；CrCL>50 - <80 mL/min[HR(95％CI)：0.75(0.62, 0.90)]；CrCL≥80 mL/min[HR(95％CI)：1.16(0.92, 1.46)]。 ENGAGE AF-TIMI 48研究中NVAF患者的安全性：主要安全性終點(diǎn)為大出血。 艾多沙班60 mg治療組的大出血（分別為每年2.75％和3.43％）[HR(95％CI)：0.80(0.71，0.91)；P=0.0009]、ICH（分別為每年0.39％和0.85％）[HR(95％CI)：0.47(0.34，0.63)；P<0.0001]、其他類型出血風(fēng)險顯著低于華法林組（參見下表）。 艾多沙班60 mg治療組中致死性出血事件數(shù)量顯著低于華法林組（0.21％和0.38％）[HR(95％CI)：0.55(0.36，0.84)；優(yōu)效性P值為0.0059]，主要原因是致死性ICH出血減少[HR(95％CI)：0.58(0.35，0.95)；P=0.0312]。 ENGAGE AF-TIMI 48研究的NVAF患者中按肌酐清除率類別劃分的重大、致死性和顱內(nèi)出血事件分別見下面3個表格。2個治療組中，在CrCL升高時事件率降低。 ENGAGE AF-TIMI 48研究中，亞組分析顯示，艾多沙班60 mg治療組劑量減低至30 mg（體重≤60 kg、中度腎損害或合并使用P-gp抑制劑）的104例受試者（每年3.05％），和華法林組減低劑量的166例受試者（每年4.85％）發(fā)生大出血事件[HR(95％CI)：0.63(0.50，0.81)]。 ENGAGE AF-TIMI 48研究中，與華法林組相比，艾多沙班60 mg治療組臨床凈獲益（首次卒中、SEE、大出血或全因死亡；mITT人群，整個研究期）出現(xiàn)顯著改善，HR(95％CI)：0.89(0.83，0.96)；P=0.0024。 在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，469例中國受試者隨機(jī)納入艾多沙班30 mg每日1次、艾多沙班60 mg每日1次或華法林治療組。中國人群的亞組分析結(jié)果與全球結(jié)果一致，艾多沙班60 mg劑量組與華法林組比較，卒中或體循環(huán)栓塞事件的年發(fā)生率較低，分別為1.82％和6.02％（HR：0.32；97.5％CI：0.11 - 0.90），大出血事件較少，分別為2.77％和5.79％/年（HR：0.49；95％CI：0.22 - 1.09）（下表）。 DVT治療、PE治療和復(fù)發(fā)性DVT和PE（VTE）預(yù)防：VTE受試者的艾多沙班臨床研究證實(shí)了DVT和PE治療和預(yù)防復(fù)發(fā)方面的療效和安全性。 Hokusai-VTE關(guān)鍵性研究中，8292例受試者入組，接受初始肝素治療（依諾肝素或普通肝素），繼而隨機(jī)接受艾多沙班60 mg每日1次或?qū)φ账?。對照組中，受試者接受初始肝素和華法林聯(lián)合治療，調(diào)整至目標(biāo)INR（2.0-3.0）后，繼而以華法林單藥治療。研究者根據(jù)患者臨床特征確定療程為3 - 12個月不等。 艾多沙班治療組中，大多數(shù)患者為高加索人（69.6％）和亞洲人（21.0％），3.8％為黑人，5.3％為其他人種。 療程至少達(dá)3個月的受試者，艾多沙班組3718例（91.6％），華法林組3727例（91.4％）；療程至少達(dá)6個月的受試者，艾多沙班組3495例（86.1％），華法林組3491例（85.6％）；療程達(dá)12個月的受試者，艾多沙班組1643例（40.5％），華法林組1659例（40.4％）。 主要療效終點(diǎn)為癥狀性VTE復(fù)發(fā)，定義為12個月研究期間受試者中復(fù)發(fā)性癥狀性DVT、非致死性癥狀性PE和致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)。次要療效終點(diǎn)包括復(fù)發(fā)性VTE和全因死亡的復(fù)合臨床結(jié)果。 存在1種或1種以上臨床因素[中度腎損害（CrCL 30 - 50 mL/min）；體重≤60 kg；與特定P-gp抑制劑合用[的受試者給予艾多沙班30 mg每日1次。 Hokusai-VTE研究證實(shí)（下表），艾多沙班組的主要療效結(jié)果（復(fù)發(fā)性VTE）非劣效于華法林組：艾多沙班組中130/4118例受試者（3.2％）發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE，華法林組中146/4122例受試者（3.5％）發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE [HR(95％CI)：0.89(0.70, 1.13)；非劣效P<0.0001]。華法林組的中位TTR（目標(biāo)INR范圍2.0-3.0內(nèi)的時間）為65.6％。報告PE的受試者中（伴有或不伴有DVT），艾多沙班組47例（2.8％）、華法林組65例（3.9％）受試者發(fā)生VTE復(fù)發(fā)[HR(95％CI)：0.73(0.50, 1.06)]。 劑量調(diào)整至30 mg的受試者（主要為低體重或腎功能差受試者）中，艾多沙班組15例（2.1％）和華法林組22例（3.1％）發(fā)生VTE復(fù)發(fā)[HR(95％CI)：0.69(0.36, 1.34)]。 艾多沙班組138例（3.4％）、華法林組158例（3.9％）受試者出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)和全因死亡的次要復(fù)合終點(diǎn)[HR(95％CI)：0.87(0.70, 1.10)]。 Hokusai-VTE研究中，艾多沙班60 mg組（劑量減至30 mg）136例（3.3％）、華法林組130例（3.2％）受試者報告全因死亡（裁定的死亡）。 預(yù)先設(shè)定的PE受試者亞組分析顯示，艾多沙班組447例（30.6％）、華法林組483例（32.2％）受試者確定出現(xiàn)PE和NT-proBNP≥500 pg/mL。艾多沙班14例（3.1％）、華法林組30例（6.2％）受試者達(dá)到主要療效結(jié)果[HR(95％CI)：0.50(0.26, 0.94)]。 預(yù)先設(shè)定的主要亞組（包括年齡、體重、性別和腎功能狀態(tài)）的療效結(jié)果（必要時包括劑量降低受試者）與試驗(yàn)中整體人群的主要療效結(jié)果一致。 Hokusai-VTE研究中VTE（DVT和PE）患者的安全性：主要安全性終點(diǎn)為臨床相關(guān)出血（大出血或臨床相關(guān)的非大出血）。 治療期間安全性分析集中裁定的出血事件見下表。 與華法林組相比，艾多沙班組發(fā)生主要安全性終點(diǎn)[臨床相關(guān)出血，即大出血與臨床相關(guān)非大出血（CRNM）的復(fù)合終點(diǎn)]的風(fēng)險顯著降低。臨床相關(guān)出血分別為艾多沙班組349/4118例（8.5％），華法林組423/4122例（10.3％）[HR(95％CI)：0.81(0.71，0.94)；優(yōu)效性P值為0.004]。 亞組分析顯示，在Hokusai-VTE研究中，因體重≤60 kg、中度腎損害或聯(lián)用P-gp抑制劑而降低劑量至30 mg的受試者，艾多沙班組有58例（7.9％）、華法林組有92例（12.8％）發(fā)生大出血或CRNM事件[HR(95％CI)：0.62(0.44, 0.86)]。 Hokusai-VTE研究顯示，與華法林相比，艾多沙班臨床凈獲益（VTE復(fù)發(fā)、大出血或全因死亡；整個研究期間mITT人群）的HR（95％CI）為1.00（0.85, 1.18）。 在Hokusai-VTE研究中，486例中國受試者接受初始肝素治療（依諾肝素或普通肝素），繼而隨機(jī)接受艾多沙班60 mg每日1次治療，或初始肝素聯(lián)合華法林治療至INR為2.0-3.0后單用華法林。中國人群的亞組分析結(jié)果與全球結(jié)果一致，艾多沙班60 mg劑量組與華法林組比較，癥狀性VTE復(fù)發(fā)率較低，分別為3.3％和4.6％（HR：0.72；95％CI：0.29, 1.82），臨床相關(guān)出血事件（大出血和臨床相關(guān)非大出血）較少（HR：0.63；95％CI：0.36, 1.11）（下表）。 接受心臟復(fù)律的患者：在一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放性、采用盲法終點(diǎn)評價的研究（ENSURE - AF）中，隨機(jī)納入了2199例計(jì)劃進(jìn)行心臟復(fù)律的非瓣膜性房顫受試者（未服用和服用過口服抗凝劑），1：1隨機(jī)，比較艾多沙班60 mg每日1次治療與依諾肝素/華法林治療（治療目標(biāo)INR為2.0-3.0），華法林組平均TTR為70.8％。結(jié)果，共2149例受試者接受艾多沙班（N=1067）或依諾肝素/華法林（N=1082）治療。如果艾多沙班組受試者存在1種或1種以上的下列臨床因素：中度腎損害（CrCL 30-50 mL/min）、低體重（≤60 kg）或合并使用特定的P-gp抑制劑，則接受艾多沙班30 mg每日1次的治療。艾多沙班組和華法林組中，大多數(shù)患者進(jìn)行了心臟復(fù)律（分別為83.7％和78.9％）或自行復(fù)律（分別為6.6％和8.6％）。研究采用了TEE引導(dǎo)下的心臟復(fù)律（復(fù)律開始3天內(nèi)）或常規(guī)心臟復(fù)律（治療前至少21天）。受試者在心臟復(fù)律后繼續(xù)治療28天。 研究的主要療效終點(diǎn)為所有的卒中、體循環(huán)栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡率的復(fù)合終點(diǎn)。艾多沙班組受試者（N=1095）共發(fā)生5例事件（0.5％，95％CI 0.15％ - 1.06％），華法林組受試者（N=1104）共發(fā)生11例事件（1.0％，95％CI 0.50％ - 1.78％）；比值（OR）為0.46（95％CI 0.12-1.43）；整個研究期間的ITT分析集，平均治療時間為66天。 研究的主要安全性終點(diǎn)為大出血和臨床相關(guān)非大出血（CRNM）的復(fù)合終點(diǎn)。艾多沙班組受試者（N=1067）共發(fā)生16例事件（1.5％，95％CI 0.86％ - 2.42％），華法林組受試者（N=1082）共發(fā)生11例事件（1.0％，95％CI 0.51％ - 1.81％）；比值（OR）為1.48（95％CI 0.64-3.55）；治療期間安全性分析集。 本探索性研究表明，心臟復(fù)律治療中，2個治療組大出血和臨床相關(guān)非大出血及血栓栓塞發(fā)生率均較低。

吸收：艾多沙班被吸收后1 - 2小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。絕對生物利用度約為62％。食物導(dǎo)致峰暴露出現(xiàn)不同程度增加，但對總暴露量的影響極小。ENGAGE AF-TIMI 48和Hokusai-VTE研究中艾多沙班可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。pH值為6.0或更高時，艾多沙班極難溶解。與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合用藥對艾多沙班暴露未產(chǎn)生有意義的影響。 分布：呈雙相分布。平均（SD）分布容積為107（19.9）L。 體外血漿蛋白結(jié)合率約為55％。艾多沙班每日1次給藥后未出現(xiàn)臨床相關(guān)蓄積（蓄積比1.14）。3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 生物轉(zhuǎn)化：血漿中主要形式為艾多沙班原型藥物。艾多沙班經(jīng)水解作用（由羧酸酯酶1介導(dǎo)）、偶聯(lián)或CYP3A4/5介導(dǎo)的氧化作用進(jìn)行代謝（<10％）。健康受試者中，艾多沙班有3種活性代謝產(chǎn)物，水解作用產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物（M4）具有活性，暴露量低于母體化合物的10％。其他代謝產(chǎn)物的暴露量低于5％。艾多沙班是外排性P糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，但不是攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物（如，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT1或OAT3或有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT2）。其活性代謝產(chǎn)物是OATP1B1的底物。 清除：健康受試者中，預(yù)估總清除率為22（±3）L/小時；50％經(jīng)腎臟清除（11 L/小時）。腎清除率約占給藥劑量的35％。其余清除途徑為代謝和膽汁/小腸排泄?？诜o藥的t1/2為10 - 14小時。 線性/非線性：健康受試者中，劑量在15 - 60 mg范圍內(nèi)時，艾多沙班的藥代動力學(xué)近似呈劑量相關(guān)性。 特殊人群 老年患者：結(jié)合腎功能和體重，NVAF患者關(guān)鍵性3期研究（ENGAGE AF-TIMI 48）的群體藥代動力學(xué)分析顯示，年齡對艾多沙班的藥代動力學(xué)無額外的臨床顯著性影響。 性別：考慮體重因素，NVAF患者3期研究（ENGAGE AF-TIMI 48）的群體藥代動力學(xué)分析顯示，性別對艾多沙班的藥代動力學(xué)無額外的臨床顯著性影響。 種族：ENGAGE AF-TIMI 48研究的群體藥代動力學(xué)分析顯示，亞洲患者的峰暴露和總暴露量與非亞洲患者具有可比性。 腎損害：與腎功能正常受試者相比，輕度（CrCL>50 - 80 mL/min）、中度（CrCL30 - 50 mL/min）和重度腎損害（CrCL<30 mL/min但無需透析）的受試者中血漿AUC分別增加32％、74％和72％。腎損害患者中，代謝特征發(fā)生變化，并形成較高數(shù)量的活性代謝產(chǎn)物。 無論腎功能如何，艾多沙班血漿濃度與抗FXa活性呈線性相關(guān)。 腹膜透析的ESRD受試者總暴露量比健康受試者高93％。 群體PK模型顯示，重度腎損害（CrCL為15 - 29 mL/min）患者中暴露量約為腎功能正?；颊叩?倍。 按CrCL分類的抗FXa活性：按CrCL分類的艾多沙班用于各適應(yīng)癥時的抗凝血因子Xa活性見下表。 盡管艾多沙班治療不需要常規(guī)監(jiān)測，但可通過校準(zhǔn)的抗Xa因子定量測定來評估抗凝作用，在特殊情況下艾多沙班暴露情況有助于臨床決策，如藥物過量和緊急外科手術(shù)（參見[注意事項(xiàng)]）。 血液透析：4小時血液透析療程，艾多沙班總暴露量降低<9％。 肝損害：輕中度肝損害患者的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與相應(yīng)的健康對照組具有可比性。尚未在重度肝損害患者中進(jìn)行艾多沙班研究（參見[用法用量]）。 體重：在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，NVAF患者的群體藥代動力學(xué)分析顯示，與高體重（84 kg）的患者相比，低體重（55 kg）患者中Cmax和AUC分別增加40％和13％。3期臨床研究中（NVAF和VTE適應(yīng)癥），對于體重≤60 kg的患者，艾多沙班劑量減少50％，與華法林組相比，療效相似，出血事件減少。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：PT、INR、aPTT和抗凝血因子Xa與艾多沙班濃度呈線性相關(guān)。