美而贊（注射用阿糖苷酶α） 50mg/瓶

速發(fā)過敏反應(yīng)，超敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)反應(yīng)及心肺衰竭風(fēng)險
有些患者在阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后出現(xiàn)危及生命的速發(fā)過敏反應(yīng)和嚴(yán)重超敏反應(yīng)，其表現(xiàn)為呼吸窘迫、缺氧、呼吸暫停、呼吸困難、心動過緩、心動過速、支氣管痙攣、咽喉縮緊感、低血壓、血管性水腫（包括舌或嘴唇腫脹、眶周水腫和面部浮腫）、蕁麻疹等。還有些患者在接受阿糖苷酶α治療后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)反應(yīng)，其表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征以及壞死性皮膚變。
因此，在阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后必須密切監(jiān)測患者，并做好應(yīng)對速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)的措施。告知患者有關(guān)速發(fā)過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)反應(yīng)的體征和癥狀，并告知患者在出現(xiàn)這些體征和癥狀時應(yīng)立即就醫(yī)（參見[注意事項]）。
伴有心臟或呼吸系統(tǒng)功能受損的嬰兒型龐貝病患者可能存在因為輸液導(dǎo)致體液過多而使心臟或呼吸系統(tǒng)損害程度發(fā)生嚴(yán)重且急劇加重的風(fēng)險，因此需要額外監(jiān)測（參見[注意事項]）。

推薦劑量
注射用阿糖苷酶α的推薦給藥方案為20mg/kg體重，每2周1次，靜脈輸注給藥。
使用說明
注射用阿糖苷酶α不包含任何防腐劑。每瓶注射用阿糖苷酶α僅供一次性使用。未使用的產(chǎn)品應(yīng)該丟棄。
根據(jù)患者的體重確定輸液總量，并且應(yīng)該在大約4小時內(nèi)完成輸注。應(yīng)該使用輸液泵，以速率遞增方式進(jìn)行靜脈輸注。建議起始輸注速率不超過1mg／kg／h，如果確定患者可以耐受該輸注速率，則每30分鐘增加2mg／kg／h，直至達(dá)到最大速率7mg／kg／h。在每個增加輸注速率的步驟結(jié)束時，應(yīng)獲取生命體征信息。
如果患者的狀態(tài)穩(wěn)定，注射用阿糖苷酶α以最大輸注速率7mg／kg／h給藥，直到輸注完成。如果發(fā)生輕度至中度的超敏反應(yīng)，可降低輸注速率或暫停輸注。如果發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止阿糖苷酶α輸注，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。
對于每個步驟的輸注速率，參見表1，輸注速率是根據(jù)推薦的輸液總量確定的，表示為mL／h，輸液總量的確定基于患者的體重。
溶解、稀釋和給藥
注射用阿糖苷酶α的溶解、稀釋和給藥應(yīng)該由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士進(jìn)行。
在配制過程中，必須使用無菌技術(shù)。在配制過程中，禁止使用帶過濾器的針頭。
A.根據(jù)患者的體重和推薦劑量20mg／kg，決定需要溶解的瓶數(shù)。
患者體重（kg）×劑量（mg／kg）=患者劑量（mg）
患者劑量（mg）除以50mg／瓶=需要溶解的瓶數(shù)。如果瓶數(shù)包括小數(shù)，舍入到下一個整數(shù)。
例如：患者體重（68kg）×劑量（20mg／kg）=患者劑量（1360mg）
1360mg除以50mg／瓶=27.2瓶；因此，需要溶解的瓶數(shù)是28瓶
從冷藏箱內(nèi)取出所需的藥瓶，使其恢復(fù)至室溫（大約30分鐘），然后再進(jìn)行溶解。
b.用10.3ml注射用水溶解藥瓶內(nèi)50mg注射用阿糖苷酶α，沿瓶壁緩慢逐滴加入注射用水。每瓶藥物獲得的濃度為5mg／ml?？偣部梢詮拿科恐袦?zhǔn)確抽取10.0ml（等于50mg）。避免注射用水對粉末形成強(qiáng)力的沖擊，防止產(chǎn)生泡沫。沿瓶壁緩慢逐滴加入注射用水，不得直接滴在真空凍干藥餅上。傾斜和輕柔翻滾每個藥瓶。請勿倒轉(zhuǎn)、旋搖或振動藥瓶。
c.溶解所得的注射用阿糖苷酶α溶液應(yīng)避光保存。
d.立即對溶解瓶的顆粒物質(zhì)和變色進(jìn)行檢查。如果檢查中觀察到不透明顆粒物或如果溶液發(fā)生變色，請勿使用。初次檢查后，溶解液可能偶爾包含一些阿糖苷酶α顆粒（一般每瓶小于10個），呈白色細(xì)絲或半透明纖維。在進(jìn)行稀釋后，也可能會出現(xiàn)這種情況。研究已證明通過在線過濾器可去除這些顆粒物，并且對純度或規(guī)格沒有影響。
e.溶解后，建議立即稀釋，使用0.9％氯化鈉注射溶液對注射用阿糖苷酶α進(jìn)行稀釋，推薦最終濃度為0.5mg／ml至4mg／ml。基于患者體重確定的輸液總量參見表1.
f.從每瓶中緩慢抽取溶解液。避免注射器中產(chǎn)生泡沫。
g.由于注射用阿糖苷酶α對氣-液界面的敏感性，排出輸液袋內(nèi)的空氣，盡量減少顆粒物的形成。
h.將注射用阿糖苷酶α溶解液緩慢直接注入氯化鈉注射溶液內(nèi)。不要直接注入到輸液袋內(nèi)剩余的空氣中。避免在在輸液袋內(nèi)產(chǎn)生泡沫。
i.輕柔倒轉(zhuǎn)或按壓輸液袋，混合稀釋液，請勿振搖輸液袋。
j.使用0.2微米的低蛋白結(jié)合在線過濾器進(jìn)行注射用阿糖苷酶α給藥。
k.注射用阿糖苷酶α的輸注不得與其他產(chǎn)品使用同一個靜脈插管。
復(fù)溶并稀釋的溶液應(yīng)立即輸注。如果不能立即使用，可以將溶液置于2℃～8℃（36°F～46°F）條件下，溶液可以穩(wěn)定保存24小時。不建議將復(fù)溶溶液放置于室溫下。復(fù)溶并稀釋的注射用阿糖苷酶α溶液應(yīng)避光保存，不要冷凍或振搖。
注射用阿糖苷酶α不含任何防腐劑。每瓶注射用阿糖苷酶α僅供一次性使用。未使用的產(chǎn)品應(yīng)該丟棄。

臨床試驗經(jīng)驗
因為各項臨床試驗是在不同的條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且不能體現(xiàn)出臨床實踐中的發(fā)生率。
下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在下文和說明書其他位置都有描述：
速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)（參見[注意事項]）。
在臨床試驗中，阿糖苷酶α治療最常見的不良反應(yīng)（≥5％）是超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、面部潮紅／發(fā)熱感、蕁麻疹、頭痛、多汗、惡心、咳嗽、血氧飽和度降低、心動過速、呼吸急促、胸部不適、頭暈、肌肉抽搐、激動、發(fā)紺、紅斑、高血壓／血壓升高、蒼白、寒戰(zhàn)、震顫、嘔吐、疲乏和肌痛。
嬰兒型和幼年型龐貝病臨床試驗
在39例1月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者中開展了2項多中心、開放性臨床試驗。約有一半的患者（54％）為男性?；颊呙扛粢恢芙邮芤淮?0或40mg／kg阿糖苷酶α治療，治療器為1～106周（平均61周）。
在阿糖苷酶α治療中，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括速發(fā)過敏反應(yīng)和急性心肺衰竭。
在臨床試驗中，最常見的需要干預(yù)的不良反應(yīng)是超敏反應(yīng)，在接受阿糖苷酶α治療的患者中發(fā)生比例為20/39（51％），這些反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、面部潮紅、血氧飽和度降低、咳嗽、呼吸急促、心動過速、高血壓／血壓升高、蒼白、寒戰(zhàn)、嘔吐、發(fā)紺、激動和震顫。這些反應(yīng)更可能發(fā)生于輸注速率較高時。在接受抗組胺藥、解熱藥和／或皮質(zhì)類固醇藥物預(yù)治療的一些患者中，也仍會出現(xiàn)超敏反應(yīng)。
表2對上述臨床試驗中阿糖胞苷α治療組≥5％的患者（2例或2例以上患者）發(fā)生的所有不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。
在18例未接受過治療的嬰兒型龐貝病患者中開展了1項開放性、單中心臨床試驗，患者僅接受了注射用阿糖苷酶α治療。這些患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與其他臨床試驗中嬰兒型龐貝病患者接受注射用阿糖苷酶α治療時出現(xiàn)的不良反應(yīng)相似。
在其他臨床試驗和擴(kuò)大供應(yīng)計劃中，嬰兒型龐貝病患者在接受注射用阿糖苷酶α治療時出現(xiàn)的其他超敏反應(yīng)包括網(wǎng)狀青斑、易激惹、干嘔、流淚增加、室性期外收縮、結(jié)性節(jié)律、羅音、呼吸道刺激和冷汗。
在一項正在進(jìn)行的開放性前瞻性研究中，評價了注射用阿糖苷酶α在99例龐貝病患者（男性51例，女性48例）中的安全性，該研究入選了年滿12月齡及以上的患者，患者之前接受了160L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療，后來改為4000L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療。患者年齡為1～18歲，中位治療持續(xù)時間為437天（范圍：13～466天）。在改用4000L規(guī)模生產(chǎn)的注射用阿糖苷酶α治療后，沒有新的安全性發(fā)現(xiàn)。
晚發(fā)型龐貝病臨床試驗
對晚發(fā)型龐貝病患者的不良反應(yīng)評估基于一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中90例10～70歲的患者（男性45例，女性45例）接受20mg／kg注射用阿糖苷酶α或安慰劑治療的暴露數(shù)據(jù)。在阿糖苷酶α治療組，最年輕的患者年齡為16歲，在安慰劑治療組，最年輕的患者年齡為10歲。所有患者都未曾接受酶替代療法。以2:1的比例對患者隨機(jī)分組，給予注射阿糖苷酶α或安慰劑治療，每隔一周一次，持續(xù)治療78周（18個月）。在該研究人群中，注射用阿糖苷酶α組包括34例男性和26例女性（n=60），安慰劑組包括11例男性和19例女性（n=30）。注射用阿糖苷酶α治療組有2例患者因為速發(fā)過敏反應(yīng)而停止試驗。
注射用阿糖苷酶α治療組報告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括速發(fā)過敏反應(yīng)，其表現(xiàn)為血管性水腫、咽喉縮緊感和胸痛／不適。一例有wolff-parkinson-white綜合征病史的患者發(fā)生室上性心動過速的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
注射用阿糖苷酶α治療組最常見的不良反應(yīng)（≥3％；2例或以上患者）是超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、頭痛、惡心、蕁麻疹、頭暈、胸部不適、嘔吐、多汗、面部潮紅／發(fā)熱感、血壓升高、感覺錯亂、發(fā)熱、局部腫脹、腹瀉、瘙癢、皮疹和咽喉縮緊感。
在對照臨床試驗中，與安慰劑治療組患者相比，在注射用阿糖苷酶α治療組≥3％患者中發(fā)生的遲發(fā)型反應(yīng)（定義為在注射用阿糖苷酶α輸注結(jié)束后2～48小時發(fā)生的不良反應(yīng)）包括多汗。在注射用阿糖苷酶α治療組患者中發(fā)生的其他遲發(fā)型反應(yīng)包括疲乏、肌痛和惡心?；颊邞?yīng)告知發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)的可能性，并應(yīng)該向患者提供適當(dāng)?shù)碾S訪說明。
表3對上述隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，注射用阿糖苷酶α治療組發(fā)生率至少達(dá)3％并且高于安慰劑治療組的最常見的不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。
在臨床試驗中，可以根據(jù)臨床需要，通過暫停輸注、降低輸注速率、使用抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇藥物、靜脈輸液和／或氧療對速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)進(jìn)行治療。在有些速發(fā)過敏反應(yīng)病例中，還使用了腎上腺素。發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)的患者在重新接受注射用阿糖苷酶α治療時需要謹(jǐn)慎。
免疫原性
與所有治療型蛋白一樣，阿糖苷酶α也具有潛在的免疫原性。數(shù)據(jù)顯示了采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測出抗阿糖苷酶α抗體陽性，并且采用放射免疫沉淀法（RIP）確認(rèn)阿糖苷酶α特異性IgG抗體陽性的患者比例。
在兩項嬰兒型龐貝病患者臨床試驗中，大部分患者（34/38；89％）顯示抗阿糖苷酶α的IgG抗體陽性。有證據(jù)顯示，在抗阿糖苷酶α抗體滴度持續(xù)較高的一些患者中，阿糖苷酶α治療的臨床療效下降（參見[注意事項]）。在體外研究中，對臨床試驗中一些IgG陽性患者進(jìn)行了回顧性評價，檢測是否存在酶活性和／或攝入抑制呈陽性的抑制抗體。此外，在CRIM陰性的嬰兒患者中，具有抑制活性的IgG抗體滴度持續(xù)較高時臨床治療療效下降。接受阿糖苷酶α治療的患者在發(fā)生運動功能下降后，應(yīng)該對中和酶攝入或活性的抑制抗體進(jìn)行檢測。
在遲發(fā)型患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，阿糖苷酶α治療組有可用樣本的所有患者（N=59，100％）都對阿糖苷酶α產(chǎn)生了IgG抗體。大多數(shù)患者在前三個月內(nèi)產(chǎn)生IgG抗體（血清轉(zhuǎn)換中的中位時間為4周）。IgG抗體評價滴度和峰值與不良反應(yīng)的發(fā)生沒有明顯聯(lián)系。
在59例可評價患者中，未檢測出酶活性抑制呈陽性的抗體。截至第78周，在59例患者中檢測出18例（31％）存在抑制細(xì)胞攝入的抗體滴度。所有其他患者都顯示細(xì)胞攝入抑制抗體陰性。在攝入抑制抗體陽性的患者中，IgG滴度有高于攝入抑制陰性患者的趨勢。在32例藥代動力學(xué)（PK）樣本可評價患者中，5例患者顯示攝入抑制陽性。目前尚未完全理解此現(xiàn)象對于體外抑制有何臨床意義。與未產(chǎn)生抑制抗體（第0周）時相比，在產(chǎn)生抑制抗體的5例患者中（第52周），4例患者的清除率數(shù)值大約增加至原來的1.2～1.8倍（參見[藥理毒理]）。
在臨床研究或上市后環(huán)境中，對一些患者進(jìn)行了阿糖苷酶α-特異性IgE抗體檢測。對出現(xiàn)中度至重度或復(fù)發(fā)性超敏反應(yīng)的患者進(jìn)行了檢測，因為懷疑這些患者出現(xiàn)肥大細(xì)胞激活。其中一些阿糖苷酶α-特異性IgE抗體陽性的患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)（參見黑框警告、[注意事項]）。
在阿糖苷酶α特異性IgE抗體陽性并且發(fā)生超敏反應(yīng)的一些患者中，可以使用較慢的輸注速率和較低的起始劑量重新開始阿糖苷酶α治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)注射用阿糖苷酶α治療（參見[藥理毒理]）。
對阿糖苷酶產(chǎn)生IgE抗體的患者發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)的風(fēng)險增加，因此，在注射阿糖苷酶α治療期間，應(yīng)該對這些患者進(jìn)行更加密切的監(jiān)測。
抗體形成的檢測主要取決于檢測方法的敏感性和特異性。此外，檢測中觀察到的抗體陽性率（包括中和抗體）可能受到多個因素的影響，包括檢測方法、樣本處理、樣本采集時間、伴隨藥物和基礎(chǔ)疾病。因此，對阿糖苷酶α抗體的發(fā)生率與其他抗藥抗體的發(fā)生率進(jìn)行比較可能會令人誤解。
上市后經(jīng)驗
在注射用阿糖苷酶α的上市后用藥期間，觀察到以下不良反應(yīng)。因為這些反應(yīng)是由患者自發(fā)報告的，報告人群的大小不確定，所以通常無法可靠地估計這些反應(yīng)的發(fā)生頻率，或確定這些反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
在注射用阿糖苷酶α的上市后經(jīng)驗中，有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告，包括速發(fā)過敏反應(yīng)（參見黑框警告、[注意事項]）。在既往存在肥大性心肌病的嬰兒型龐貝病患者中，報告了可能與體液過多有關(guān)的急性心肺衰竭（參見黑框警告、[注意事項]）。
在接受注射用阿糖苷酶α治療的一些患者中，已經(jīng)觀察到復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，包括流感樣疾病或多種事件同時發(fā)生，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、疼痛或疲乏，多在注射用阿糖苷酶α輸注結(jié)束后發(fā)生，并且通常持續(xù)1～3天。
大部分患者可以采用較低劑量重新開始注射用阿糖苷酶α治療，和／或在抗炎藥和／或皮質(zhì)類固醇藥物預(yù)治療背景下重新開始注射用阿糖苷酶 α治療，并且可以在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)注射用阿糖苷酶α治療。
除了臨床試驗中報告的超敏反應(yīng)外（參見[不良反應(yīng)]），以下超敏反應(yīng)已經(jīng)有至少2例患者報告，包括：速發(fā)過敏反應(yīng)性休克、呼吸衰竭、呼吸停止、心臟停搏、缺氧、呼吸困難、哮鳴、驚厥、四肢厥冷、躁動、精神緊張不安、背痛、喘鳴、咽部水腫、腹痛、呼吸暫停、肌痙攣和結(jié)膜炎。此外還有一例甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)病例報告。
在注射用阿糖苷酶α的上市后安全性經(jīng)驗中，已經(jīng)報告了全身性反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)，包括激發(fā)于膜性腎小球腎炎的蛋白尿和腎病綜合征，以及壞死性皮膚病變（參見[注意事項]）。

速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)
在注射用阿糖苷酶α輸注期間以及輸注后3小時內(nèi)，有些患者會出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)。其中一些反映是危及生命的，包括速發(fā)過敏反應(yīng)性休克、心臟停搏、呼吸停止、呼吸窘迫、缺氧、呼吸暫停、呼吸困難、心動過速、支氣管痙攣、咽喉縮緊感、低血壓、血管性水腫（包括舌或嘴唇腫脹、眶周水腫和面部浮腫）、蕁麻疹等。其他伴隨反映包括胸部不適／疼痛、哮鳴、呼吸急促、發(fā)紺、血氧飽和度降低、驚厥、瘙癢、皮疹、多汗、惡心、頭暈、高血壓／血壓升高、面部潮紅／發(fā)熱感、紅斑、發(fā)熱、蒼白、四肢厥冷、躁動、神經(jīng)緊張不安、頭痛、悲痛、感覺錯亂等。其中一些反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。
如果出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重超敏反應(yīng)，必須立即停止注射用阿糖苷酶α輸注，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。對于重度反應(yīng)，一般可以根據(jù)臨床需要，通過暫停輸注、使用抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇藥物、靜脈輸液和／或氧療得到有效治療。
在一些速發(fā)過敏反應(yīng)病例中，還使用了腎上腺素。在注射用阿糖苷酶α治療期間應(yīng)確保有適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施可供隨時使用，包括心肺復(fù)蘇設(shè)備。
在發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)后重新進(jìn)行注射用阿糖苷酶α治療時，必須考慮到重新治療的風(fēng)險和獲益。已經(jīng)有一些患者重新開始治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)接受注射用阿糖苷酶α治療。如果決定再次使用本品，應(yīng)格外小心，并且應(yīng)提供適當(dāng)?shù)膹?fù)蘇措施（參見[不良反應(yīng)]）。
免疫介導(dǎo)反應(yīng)
在阿糖苷酶α治療期間，已經(jīng)報道了免疫介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)，包括壞死性皮膚病變（參見[不良反應(yīng)]）。在阿糖苷酶α治療期間，已經(jīng)觀察到全身性免疫介導(dǎo)反應(yīng)，包括可能的三型免疫介導(dǎo)反應(yīng)。這些反應(yīng)可在阿糖苷酶α輸注開始后數(shù)周至3年內(nèi)發(fā)生。對一例患者進(jìn)行的皮膚活檢結(jié)果表明，病變中存在抗-rhGAA抗體。
還有1例患者出現(xiàn)重度炎性關(guān)節(jié)病，且伴隨發(fā)熱和紅細(xì)胞沉降速率升高。在接受阿糖苷酶α治療且抗-rhGAA IgG抗體滴度持續(xù)陽性的一些龐貝病患者中，觀察到激發(fā)于膜性腎小球腎炎的腎病綜合征。這些患者的腎活檢結(jié)果顯示有棉衣復(fù)合物沉積。中斷治療后患者情況有所好轉(zhuǎn)。因此，患者在接受阿糖苷酶α治療時應(yīng)該定期進(jìn)行尿液分析（參見[不良反應(yīng)]）。
在阿糖苷酶α治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)波及皮膚和其他器官的全身性免疫介導(dǎo)反應(yīng)的體征和癥狀。如果患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，應(yīng)考慮停止阿糖苷酶α治療，并給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。在出現(xiàn)免疫介導(dǎo)反應(yīng)后重新進(jìn)行阿糖苷酶α治療時，必須考慮到重新治療的風(fēng)險和獲益。已經(jīng)有一些患者重新開始治療，并在密切的臨床監(jiān)督下繼續(xù)接受阿糖苷酶α治療。
急性心肺衰竭風(fēng)險
有急性呼吸疾病或者心臟和／或呼吸功能受損的患者在接受阿糖苷酶α輸注時存在心臟或呼吸功能損害程度嚴(yán)重加重的風(fēng)險。在阿糖苷酶α輸注期間，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施和監(jiān)測措施，一些患者可能需要更長時間的觀察，應(yīng)根據(jù)患者的需要進(jìn)行個體觀察。
在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，已經(jīng)觀察到急性心肺衰竭，這可能與阿糖苷酶α靜脈給藥過程中體液過多有關(guān)（參見[用法用量]）。
在實施全麻以進(jìn)行中心靜脈插管期間發(fā)生心律失常和心源性猝死的風(fēng)險
心肌和骨骼?。òê粑。┲囟燃o力可能導(dǎo)致全麻過程變得復(fù)雜。因此，在實施全麻時應(yīng)謹(jǐn)慎操作。在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，在實施全麻以進(jìn)行中心靜脈插管期間已經(jīng)觀察到室性心律失常和心動過緩，從而導(dǎo)致心臟停搏或死亡，活著需要心臟復(fù)蘇或除顫。
抗體形成風(fēng)險
與所有治療型蛋白一樣，阿糖苷酶α也具有潛在的免疫原性。在臨床研究中，大部分患者都會產(chǎn)生IgG抗體，通常在治療三個月內(nèi)產(chǎn)生。有證據(jù)顯示，在IgG抗體滴度持續(xù)較高的一些患者中，阿糖苷酶α治療的臨床療效下降，如喪失運動能力、產(chǎn)生呼吸機(jī)依賴性或者導(dǎo)致死亡?？贵w形成對阿糖苷酶α長期療效的影響尚未完全闡明。
建議對患者進(jìn)行IgG抗體形成監(jiān)測，每3個月一次，持續(xù)2年，此后每年監(jiān)測一次。如果患者發(fā)生了超敏反應(yīng)、其他免疫介導(dǎo)的反應(yīng)或臨床治療無效，可以考慮進(jìn)行IgG滴度檢測。
對于臨床療效下降的患者，也可以進(jìn)行抑制抗體活性檢測。如果患者發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)，也可以進(jìn)行抗阿糖苷酶α的IgE抗體或其他過敏反應(yīng)介質(zhì)檢測（參見[不良反應(yīng)]）。

孕婦
妊娠分類: C
風(fēng)險總結(jié)
未在孕婦中對阿糖苷酶a進(jìn)行研究。在動物生殖毒性研究中，在器官形成期對小鼠或家兔每天給予阿糖苷酶a，給藥劑量分別為兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍或0.5倍，阿糖苷酶a對胚胎胎仔發(fā)育沒有影響。在器官形成期至哺乳期，對小鼠每隔一天給予一次阿糖苷酶a，給藥劑量為兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍，研究發(fā)現(xiàn)幼鼠死亡率增加。因此只有確定阿糖苷酶a治療的潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險時，可以在妊娠期使用阿糖苷酶a。
動物研究數(shù)據(jù)
所有生殖研究都設(shè)有苯海拉明預(yù)治療，以預(yù)防或減少超敏反應(yīng)。通過與僅給予苯海拉明的對照組進(jìn)行比較，評價了阿糖苷酶a的作用。在器官形成期每天對小鼠和家兔靜脈(IV)給予阿糖苷酶a,最高劑量為40mg/kg (分別是兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍和0.5倍)，阿糖苷酶a對胚胎胎仔發(fā)育沒有影響。在器官形成期至哺乳期，每隔一天對小鼠靜脈給予40 mg/kg阿糖苷酶a (該劑量 是兩周一次推薦人用劑量穩(wěn)態(tài)AUC值的0.4倍)，結(jié)果導(dǎo)致哺乳期的后代死亡率增加。
哺乳期女性
阿糖苷酶a可出現(xiàn)在人乳汁中。在一例病例報告中，從一名哺乳期女性接受阿糖苷酶a靜脈治療后最長24小時內(nèi)的乳汁中檢出了阿糖苷酶a。為了最大程度地減少嬰兒對阿糖苷酶a的暴露，哺乳期女性可以暫時抽出阿糖苷酶a治療后24小時內(nèi)的乳汁并丟棄。對哺乳期女性給予阿糖苷酶a時應(yīng)謹(jǐn)慎。

嬰兒型龐貝病臨床試驗
有三項獨立的臨床試驗評估了阿糖苷酶α在57例未接受過治療的0.2月齡至3歲半嬰兒型龐貝病患者中的安全性和有效性。
研究1是一項國際性、多中心、開放性臨床試驗，在18例嬰兒型龐貝病患者中開展。本研究在2003年至2005年間進(jìn)行。以1:1的比例對患者進(jìn)行隨機(jī)分組，給予20mg／kg或40mg／kg阿糖苷酶α治療，每2周一次，治療持續(xù)時間為52～106周。該研究僅入選了首次輸注年齡為7月齡或以下的患者，有龐貝病和心臟肥大臨床體征，并且在進(jìn)入研究時不需要通氣支持。14例患者顯示免疫學(xué)交叉反應(yīng)物質(zhì)（CRIM）陽性，4例患者顯示CRIM陰性。
通過對阿糖苷酶α治療組在18個月齡死亡或需要侵入性通氣支持的患者比例與年齡相仿、疾病嚴(yán)重程度相似且未接受治療的嬰兒型龐貝病患者歷史隊列的死亡率進(jìn)行比較，評估了阿糖苷酶α治療的有效性。
在歷史隊列中，通過回顧了醫(yī)療記錄審查，確定了61例在1982年至2002年間出生、6個月時診斷為嬰兒型龐貝病并且未接受過治療的患者。到18月齡時，在18例接受阿糖苷酶α治療的患者中，有15人（83％）存活且不需要侵入性通氣支持，3人需要侵入性通氣支持，而61例歷史對照患者中僅一人存活（2％）。20mg／kg與40mg／kg劑量組間的患者結(jié)局沒有差異。
該研究的其他結(jié)局指標(biāo)包括運動功能非盲態(tài)評估，評估采用Alberta嬰兒運動量表（AIMS），該量表是評估嬰兒運動能力的工具，可以評估截至18月齡的嬰兒運動發(fā)育成熟度。盡管有13例患者顯示運動能力增強(qiáng)，但是與同齡的正常嬰兒相比，大部分患者的運動發(fā)育明顯滯后。經(jīng)過12個月的阿糖苷酶α治療后，最初顯示運動能力增強(qiáng)的9例患者中，有2人的運動能力在繼續(xù)治療時發(fā)生退化。
通過超聲心動圖評價了藥效學(xué)作用指標(biāo)，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）從基線至第12個月的變化。在同時有基線和第12個月超聲心動圖數(shù)據(jù)的15例患者中，與基線LVMI相比，第12個月的LVMI下降（平均降幅118g／m2，范圍：45～193g／m2）。不過，LVMI下降幅度與臨床結(jié)局指標(biāo)、無呼吸機(jī)生存沒有相關(guān)性。
研究2是一項國際、多中心、非隨機(jī)、開放性臨床試驗，該研究入選了21例首次輸注年齡為3月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者。18例患者顯示CRIM陽性，3例患者顯示CRIM陰性，所有患者都接受了20mg／kg阿糖苷酶α治療，每隔一周一次，持續(xù)治療至第104周。在21例患者中，有5人在首次輸注時接受了侵入性通氣支持。
主要結(jié)局指標(biāo)是治療結(jié)束時的生存患者指標(biāo)。在52周中期分析時，21例患者中有16人存活。16例患者在首次輸注時沒有接受侵入性通氣支持；經(jīng)過52周治療后，4人死亡，2人需要侵入性通氣支持，10人不需要侵入性通氣支持。在基線時接受侵入性通氣支持的5例患者中，第52周，有1人死亡，4人仍然需要侵入性通氣支持。
研究3是一項開放性、單中心試驗，在通過新生兒篩查項目確診龐貝病的18例嬰兒型龐貝病患者中開展。所有患者都是CRIM陽性，在6月齡之前接受了阿糖苷酶α（首次輸注年齡為0.2～5.8月齡）。16例患者在分析時達(dá)到18月齡，患者（100％）全部存活且不需要侵入性通氣支持。
晚發(fā)型龐貝病臨床試驗
在一項入選了90例10～70歲晚發(fā)型龐貝病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，對阿糖苷酶α的安全性和有效性進(jìn)行了評估。在阿糖苷酶α治療組，最年輕的患者年齡為16歲，在安慰劑治療組，最年輕的患者年輕為10歲。
所有患者都未接受酶替代療法。以2：1的比例對患者隨機(jī)分組，給予20mg／kg阿糖苷酶α（n=60）或安慰劑治療（n=30），每隔一周一次，持續(xù)治療78周（18個月）。在該研究人群中，阿糖苷酶α組包括34例男性、26例女性（n=60），安慰劑組包括11例男性和19例女性（n=30）。
在基線時，所有患者都能走動（一些患者需要步行輔助裝置），在清醒狀態(tài)和保持坐位時不需要侵入性通氣支持或非侵入性通氣支持，坐位用力肺活量（FVC）的預(yù)測值百分比為30～79％。研究排除了6分鐘內(nèi)不能步行40米或不能進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆尾亢图∪夤δ軝z測的患者。
在90例患者中，共有81人完成了試驗。9例患者停止研究，其中阿糖苷酶α組5例，安慰劑組4例。3例患者由于不良事件而停止研究，其中阿糖苷酶α組2例，安慰劑組1例。
在進(jìn)入研究時，所有患者的平均坐位FVC預(yù)測值百分比約為55％。78周后，阿糖苷酶α治療組患者的平均坐位FVC預(yù)測值百分比升高到56.2％，安慰劑治療組患者的平均FVC預(yù)測值百分比升高到52.8％，，表明注射用阿糖苷酶α的治療效應(yīng)為3.4％（95％置信區(qū)間：[1.3％～5.5％]；p=0.004）.阿糖苷酶α治療組患者的FVC預(yù)測值百分比大道穩(wěn)定（參見圖1）。
在入組研究時，所有患者的平均6分鐘步行測試（6MWT）結(jié)果大約為330米。78周后，注射用阿糖苷酶α治療的患者的平均6MWT距離增加了25米，安慰劑治療患者的平均6MWT距離減少了3米，表明注射用阿糖苷酶α的治療效應(yīng)為28米（95％置信區(qū)間：[-1米至52米]；p=0.06）（參見圖2）。

藥理作用
龐貝病(酸性麥芽糖酶缺乏，糖原貯積病l型，GSD Il,糖原病I型)是一種由于溶酶體酶a葡萄糖苷酶（GAA) 缺失或該酶嚴(yán)重缺乏所致的遺傳性糖原代謝障礙。
阿糖苷酶a可作為外源性GAA的來源。研究發(fā)現(xiàn)，阿糖苷酶a通過GAA分子，上的碳水化合物基團(tuán)與細(xì)胞表面的甘露醇6磷酸受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞并轉(zhuǎn)運到溶酶體中，在溶酶體內(nèi)發(fā)生蛋白裂解并而升高酶活性，在糖原分解中發(fā)揮酶活性。
毒理研究
遺傳毒性：
未進(jìn)行遺傳毒性試驗。
生殖毒性：
小鼠靜脈給予阿糖苷酶α劑量高達(dá)40mg／kg，隔天一次（血漿AUC為64.6mg·min／mL，為人推薦的每2周給藥一次時穩(wěn)態(tài)暴露量的0.4倍），未見對生育力和生殖行為的影響。
妊娠小鼠和兔經(jīng)脈注射給予阿糖苷酶α，最高劑量為40mg／kg（血漿AUC為64.6mg·min／mL和85mg·min／mL，分別為人推薦的每2周給藥一次時穩(wěn)態(tài)暴露量的0.4倍和0.5倍），未見對生育力和胎仔的影響。
致癌性：
未進(jìn)行動物致癌試驗。

在13例1月齡至7月齡龐貝病患者中對阿糖苷酶a的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究，這些患者接受了20 mg/kg (約4小時輸注)或40 mg/kg (約6 5小時輸注)阿糖苷酶a治療，每2周1次。在采用人工合成的底物進(jìn)行活性檢測時，對阿糖苷酶a血漿濃度進(jìn)行了測量。在20至40 mg/kg劑量范圍內(nèi),全身暴露量與劑量大致成比例關(guān)系。根據(jù)4小時靜脈輸注20 mg/kg阿糖苷酶a后12小時內(nèi)采集的藥代動力學(xué)血樣(n= 5)，估算的平均AUC值為811mcg·h/mL,變異系數(shù)[CV]為17％，Cmax值為162 mcg/mL,變異系數(shù)為19％，清除率為25 mL/h/kg,變異系數(shù)為16％，半衰期為2.3小時，變異系數(shù)為17％。
在另外一項入選了14例6月齡至3歲半的嬰兒型龐貝病患者臨床試驗中，也對阿糖苷酶a的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價，這些患者接受了20 mg/kg阿糖苷酶a治療，每2周一次，每次輸注4小時。藥代動力學(xué)參數(shù)與1月齡至7月齡的嬰兒型龐貝病患者在接受20 mg/kg阿糖苷酶a治療時的藥代動力學(xué)參數(shù)具有相似性。
在21例接受阿糖苷酶a治療并且有第12周藥代動力學(xué)和抗體滴度數(shù)據(jù)的患者中，有19人產(chǎn)生了抗阿糖苷酶a抗體。在第12周的抗體滴度≥12,800的5例患者中，清除率從第1周至第12周平均增加了50％ (范圍:5％~90％)。在其他14例第12周的抗體滴度< 12,800的患者中，第1周和第12周的平均清除率數(shù)值相似。