坦能（注射用福沙匹坦雙葡甲胺） 0.15g/瓶

預(yù)防成人HEC引起的惡心和嘔吐
在預(yù)防因HEC所致的惡心和嘔吐時，本品、地塞米松和5-HT3拮抗劑的推薦劑量如表1所示。本品輸注時間20-30分鐘，于第一天化療開始前30分鐘完成靜脈輸注給藥。
貯存：
經(jīng)溶解而配制的最終藥物溶液可在室溫條件下放置24小時(≤25°C)
特殊患者人群
肝功能不全
輕、中度肝功能不全(Child-Pugh 分級評分5- -9 分)的患者不需要調(diào)整本品的給藥劑量:目前尚沒有重度肝功能不全(Child-Pugh 分級評分>9分)的患者使用本品的臨床研究資料。
腎功能不全
腎功能不全的患者和進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者均不需要調(diào)整本品的給藥劑量。
兒童
尚未確立本品在兒童患者中的安全性及有效性。
老年人(≥65 歲)
老年人無需調(diào)整劑量。

1. 臨床研究經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行的，在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物的不良反應(yīng)發(fā)生串相比，而且可能無法反映其在臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。
預(yù)防成人高度政吐化療藥物(HEC)引起惡心和嘔吐的研究中的不良反應(yīng)
在一項(xiàng)預(yù)防高度致吐化療藥物(HEC)引起惡心和嘔吐、采用陽性對照的臨床研究中，1143例接受HEC治療的患者給予150 mg注射用福沙匹坦治療1天，1169 例接受HEC治療的患者給子阿瑞匹坦接受治療3天，用以評估兩者的安全性。安全性特征與阿瑞匹坦治療HEC研究中的相似。然而，福沙匹坦組注射部位反應(yīng)的發(fā)生率(3.0％)高于阿瑞匹坦組(0.5％)。在HEC研究中報(bào)道其他注射部位反應(yīng)如下:注射部位紅斑(0.5％ vs0.1％，福沙匹坦:阿瑞匹坦)，注射部位瘙癢(0.3％ vs.0.0％)和注射部位硬結(jié)(0.2％ vs. 0.1％)。

妊娠
對于福沙匹坦和阿瑞匹坦，尚無在孕期暴露的臨床數(shù)據(jù)。尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦?jié)撛诘纳扯拘?，因?yàn)楸酒吩趧游镅芯恐械谋┞端轿茨苓_(dá)到高于人體治療劑量的暴露水平。這些研究沒有顯示對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的不良影響(參見[藥理毒理])。尚不清楚神經(jīng)激肽調(diào)節(jié)的改變是否對生育有影響。在妊娠期間不能使用本品，除非有明確的必要性。
哺乳
福沙匹坦靜脈給藥后，阿瑞匹坦可經(jīng)大鼠乳汁分泌，這同阿瑞匹坦口服給藥是一-致的。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人類乳汁中。因此，不建議在哺乳期間使用本品。
避孕
在福沙匹坦治療期間以及給藥后28天內(nèi)，可能會降低激素避孕藥的功效。在福沙匹坦治療期間以及福沙匹坦用藥后1個月內(nèi)，應(yīng)使用替代的非激素避孕方法。
生育力
尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦對生育力的潛在影響，因?yàn)樵趧游镅芯恐胁荒塬@得的暴露水平不能超過人體治療時的暴露量。這些研究沒有顯示對交配、生育力、胚胎/胎兒發(fā)育或精子數(shù)量和運(yùn)動性有直接或間接的不良影響(參見[藥理毒理])。

藥理作用
福沙匹坦是阿瑞匹坦的前藥，其止吐作用來源于阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦是一種人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1 (NK1)受體的選擇性高親和力拮抗劑。對現(xiàn)有化療引起惡心和嘔吐(CINV) 的作用靶點(diǎn)(如5-HT3、多巴胺受體和皮質(zhì)類固醇受體)的親和力低或無親和力。
非臨床研究顯示，NK1受體拮抗劑可通過中樞作用抑制細(xì)胞毒化療藥物(如順鉑)引起的嘔吐。阿瑞匹坦的非臨床和人體正電子發(fā)射斷面成像(PET)研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，占領(lǐng)腦內(nèi)NK1受體。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐，并增強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。
毒理研究
遺傳毒性
阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames試驗(yàn)、人類淋巴母細(xì)胞(TK6) 基因突變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞DNA斷裂試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
靜脈注射后福沙匹坦迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予阿瑞匹坦后獲得最大暴露量。每日兩次經(jīng)口給予阿瑞匹坦最大可行劑量1000 mg/kg,對雌雄大鼠生育力或生殖行為未見影響，雄性大鼠該劑量下的暴露量低于人用推薦劑量下的暴露量，雌性大鼠的暴路量約等于人用推薦劑量下的暴露量。
妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予阿瑞匹坦，分別在最高劑量1000 mg/kg、每日兩次和最大耐受量每日25mgkg (暴露量均約等于人用推薦劑量時暴露量)，未見對胎仔的損傷:在這些劑量不，阿瑞匹坦可轉(zhuǎn)運(yùn)到大鼠和兔胎盤中。在大鼠和兔中，胎仔血漿中的阿瑞匹坦?jié)舛燃s為母體血漿阿瑞匹垣濃度的27％和56％。哺乳期大鼠給予阿瑞匹坦1000 mg/kg、每日兩次，乳汁中可觀察到較高濃度的阿瑞匹坦。在這個劑量下，乳汁藥物平均濃度為血漿藥物平均濃度的90％。
致癌性
在SD大鼠和CD-1小鼠中進(jìn)行了為期兩年的阿瑞匹坦致癌性試驗(yàn)。大鼠每日兩次經(jīng)口給予0.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高劑量下的暴露量約等于(雌性大鼠)或低于(雄性大鼠)人用推薦劑量150mg時的暴露量。雄性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率增加。雌性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg劑量下肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，在125~1000mg/kg劑量下肝細(xì)胞癌與甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加。小鼠給藥劑量為2.5~2000mg/kg/天，最高劑量下的暴露量約為人用推薦劑量時暴露量的2倍。雄性小鼠在125- 500mg/kg劑量下可見皮膚纖維肉瘤。
福沙匹坦尚未進(jìn)行致癌性研究。

福沙匹坦給藥后轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦
健康受試者在20分鐘內(nèi)單次靜脈輸注給予150mg福沙匹坦(一種阿瑞匹坦的前藥)后，阿瑞匹坦平均AUCo→∞=37.4±14.8mcg·hr·rmL-1,平均Cmax=4.2±1.2mcg·hr·rmL-1。輸注完成后30分鐘內(nèi)，福沙匹坦的血漿濃度低于定量限度(10ng /mL)
分布
福沙匹坦可迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血漿蛋白結(jié)合率超過95％。人的平均穩(wěn)態(tài)表觀分布體積約為70L。
阿瑞匹坦能透過人的血腦屏障。
消除
代謝
福沙匹坦在人肝制品和多種其他人體組織(包括腎，肺和回腸)的S9制品中體外溫孵可轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦因此，可以看出除肝組織外，其它大多數(shù)肝外組織都能將福沙匹坦轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多種代謝途徑。體外人肝微粒體研究表明，阿瑞匹坦主要由CYP3A4代謝，少量經(jīng)CYP1A2及CYP2C19代謝。其代謝主要通過結(jié)構(gòu)中的嗎啉環(huán)和側(cè)鏈被氧化。未觀測到CYP2D6，CYP2C9或CYP2E1代謝。
健康的年輕成人中，單劑量口服300mg [14C]-阿瑞匹坦72小時后，在血漿中可檢測到24％的放射活性，表明本品在血漿中存在大量的代謝物。已在人體血漿中鑒定出7種代謝物，但活性極微弱。排泄
健康受試者單劑量靜脈給予100mg [14C]-福沙匹坦后，尿液中檢測到57％放射活性物，糞便中為45％。阿瑞匹坦主要通過代謝消除，不通過腎臟排泄，表觀末端半衰期約為9~13小時。
特殊人群
年齡:老年患者
第1天單劑量口服125mg阿瑞匹坦,第2到第5天每天一次口服80mg,與年輕的成年人相比，老人(≥65歲)第1天的AUCo-24hu高出21％，第5天高出36％; Cmax第1天高出10％，第5天高出24％。這些差別無臨床顯著性意義，老年患者無需調(diào)整劑量。
性別
單劑量口服40mg至375mng阿瑞匹坦后，女性受試者的AUCo-24h和Cmax分別比男性高9％和17％。女性受試者的半衰期比男性受試者短25％，血藥濃度達(dá)峰時間(Tmax) 幾乎相同。這些差別無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者K6個月至17歲)中的群體藥代動力學(xué)分析表明性別對阿瑞匹坦的藥代動力學(xué)無臨床顯著性影響。
種族/族裔
單劑量口服40mg至375mg阿瑞匹坦，西班牙裔與高加索人相比，AUCo-24hr大約高出27％; Cmax 大約高出19％。亞洲人與高加索人相比，AUCo.24hr 大約高出74％，Cmax 大約高出47％。黑人和高加索人之間AUCo-24hr和Cmax無差別。這些差別無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者(6個月至17歲)中的群體藥代動力學(xué)分析表明種族對阿瑞匹坦的藥代動力學(xué)的影響沒有臨床意義。
體重指數(shù)(BMI)
一項(xiàng)受試者體重指數(shù)(BMI)范圍在18~36kg/m2的研究結(jié)果顯示，受試者體重指數(shù)每增加5kg/m2,阿瑞匹坦的AUCo-24hr和Cmax分別下降9％和10％。這些變化不被認(rèn)為具有臨床意義。
腎功能不全
嚴(yán)重腎功能不全患者(24小時腎清除率測試，肌酐清除率<30m/min/1.73/m2 )和腎疾病晚期(ESRD)需做血液透析的患者單劑量中服240mg阿瑞匹坦。