【冠爽藥品名稱】 | 通用名稱:匹伐他汀鈣片 英文名稱:Pitavastatin Calcium Tablets 漢語(yǔ)拼音:Pifatatinggai Pian
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【冠爽成份】 | 本品活性成份為匹伐他汀鈣。 化學(xué)名稱:( )-雙{(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈣 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C50H46CaF2N2O8 分子量:880.98
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【冠爽性狀】 | 本品為白色薄膜衣片,除去薄膜衣后顯白色或類白色。
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【冠爽適應(yīng)癥】 | 高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。 注意事項(xiàng): 1.用前必須進(jìn)行充分檢查,確認(rèn)患有高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥后再考慮使用本品。 2.由于對(duì)家族性高膽固醇血癥中純合體沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn),所以在治療上只有判定為不得不使用的情況,才考慮作為L(zhǎng)DL-血液成分部分清除等非藥物療法的輔助治療而考慮使用本品。
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【冠爽規(guī)格】 | (1)1mg (2)2mg
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【冠爽用法用量】 | 通常,成人一日1次,晚飯后口服匹伐他汀鈣1-2mg。 按照年齡和治療反應(yīng)適當(dāng)增減劑量,在LDL膽固醇降低不充分的情況下可以增量,每日最大給藥劑量為4mg。 注意事項(xiàng): 1.肝病患者給藥時(shí),初始給藥量為每日1mg,最大給藥量為每日2mg。(參照[注意事項(xiàng)]中慎重給藥、[藥代動(dòng)力學(xué)]) 2.由于隨著匹伐他汀鈣給藥量(血藥濃度)的增加,會(huì)有橫紋肌溶解癥有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生,因此增量至4mg時(shí),要充分注意CK(CPK)升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無(wú)力感等橫紋肌溶解癥前期癥狀。(國(guó)外臨床試驗(yàn)中8mg以上的給藥由于橫紋肌溶解癥及相關(guān)不良事件的發(fā)生而終止)。
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【冠爽不良反應(yīng)】 | 匹伐他汀鈣片在國(guó)外(日本)批準(zhǔn)上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn),886例患者中有197例(22.2%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)。自(他)覺(jué)癥狀的不良反應(yīng)50例(5.6%),主要癥狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例(18.8%),主要是γ-GTP升高、CK(CPK)升高、血清ALT(GPT)、血清AST(GOT)升高等。 日本上市后的安全性監(jiān)測(cè)中20002例中有1210例(6.0%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)(第5次安全性定期報(bào)告)。 他汀類藥品的安全性監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常,糖化血蛋白水平很高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告,部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。 1.嚴(yán)重不良反應(yīng) 1)橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明):可能會(huì)出現(xiàn)以肌肉痛、乏力感、CK(CPK)升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特征的橫紋肌溶解癥。伴隨橫紋肌溶解癥的發(fā)生,可能會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭等嚴(yán)重的腎功能障礙,出現(xiàn)這種情況時(shí),應(yīng)停止給藥。 2)肌?。òl(fā)生率不明):可能會(huì)出現(xiàn)肌病,所以如出現(xiàn)廣泛地肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK(CPK) 升高時(shí)須停止給藥。 3)肝功能障礙、黃疸:可能會(huì)出現(xiàn)伴隨ALT(GPT)、AST(GOT)顯著升高的肝功能障礙、黃疸,所以應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查,發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥,進(jìn)行妥善處理。 4)血小板減少(發(fā)生率不明):可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少,所以應(yīng)注意進(jìn)行血液檢查,發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥,進(jìn)行妥善處理。 2.其他不良反應(yīng)(日本資料)
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【冠爽禁忌】 | 1.下列患者禁止給藥: 1)對(duì)本品成份有既往過(guò)敏史的患者。 2)重癥肝病患者或膽道閉塞的患者(這些患者服用本藥可能導(dǎo)致血藥濃度升高,不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高,并有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。)。(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]) 3)正服用環(huán)孢菌素的患者(可能導(dǎo)致血藥濃度升高,不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高??赡馨l(fā)生橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng))。(參照[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]) 4)孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。(參照[孕婦及哺乳期婦女用藥]) 2.以下患者原則上禁止給藥,但如有必要可慎重給藥: 腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者,只限于判斷本要與貝特類藥物在臨床上不得不合并用藥的情況(易引起橫紋肌溶解癥)。(參照[藥物相互作用])
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【冠爽注意事項(xiàng)】 | 1.慎重給藥(以下患者需慎重給藥) 1)肝病患者或有既往病史的患者、酒精中毒者(本藥物主要分布和作用于肝臟,有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。另外,對(duì)酒精中毒者,有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告)。 2)腎病患者或有既往病史的患者(橫紋肌溶解癥的報(bào)告病例大多是有腎功能障礙的患者,另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化)。 3)正在服用貝特類藥物(苯扎貝特等),煙酸的患者(易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥)。(參照[藥物相互作用]項(xiàng)) 4)甲狀腺機(jī)能低下癥患者、遺傳性肌疾?。I(yíng)養(yǎng)障礙等)或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者(有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告)。 5)老年患者(參照[老年患者用藥])。 2.重要的基本注意事項(xiàng) 在使用本藥的情況下以下幾點(diǎn)要充分注意。 1)使用本品前,首先采用治療高脂血癥的基本療法-食物療法,以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)療法。 2)從服藥開(kāi)始到12周之間至少要檢查肝功能1次,以后定期(如半年1次)檢查。 3)服藥過(guò)程中要定期檢查血中脂質(zhì)值,如發(fā)現(xiàn)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥。 3.使用注意事項(xiàng) 交付患者本品時(shí),知道患者將藥片從鋁塑泡罩包裝中取出后服用。(有由于誤服鋁塑泡罩包裝板,硬角刺入食道粘膜,引起穿孔,并發(fā)縱膈炎等嚴(yán)重合并癥的報(bào)告) 4.其他注意事項(xiàng) 狗的經(jīng)口給藥試驗(yàn)(3mg/kg/日以上3個(gè)月,1mg/kg/日以上12個(gè)月)發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的發(fā)生。但其他動(dòng)物(大鼠、猴子)未見(jiàn)類似情況發(fā)生。
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【冠爽孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 1.孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。[關(guān)于妊娠中給藥安全性還未得到證實(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(大鼠)的圍產(chǎn)期和哺乳期給藥試驗(yàn)(1mg/kg以上)中,雌性動(dòng)物在分娩前后出現(xiàn)死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗(yàn)(0.3mg/kg以上)也發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物的死亡。給予大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)有出現(xiàn)胎兒骨骼畸形的報(bào)告。還有人類在妊娠3個(gè)月內(nèi)服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑后出現(xiàn)了胎兒先天性畸形的報(bào)告] 2.哺乳期禁止給藥。[動(dòng)物試驗(yàn)(大鼠)發(fā)現(xiàn)會(huì)向乳汁轉(zhuǎn)移]
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【冠爽兒童用藥】 | 兒童用藥的安全性尚未得到證實(shí)(沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn))。
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【冠爽老年用藥】 | 一般的高齡患者都生理機(jī)能下降,如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)則應(yīng)注意減量使用。(有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告)
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【冠爽藥物相互作用】 | 本制劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450(CYP)代謝(CYP2C9有很少的代謝)。 1.合并用藥禁忌-不要合并使用 藥物:環(huán)孢菌素 癥狀:易出現(xiàn)伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重不良事件。 機(jī)制:由于環(huán)孢菌素使本藥的血藥濃度上升。(Cmax6.6倍、AUC 4.6倍) 2.原則合并用藥禁忌-原則上不合并使用 腎功能檢查值異常的患者,原則上市不能合并用藥的,只有在臨床上判斷不得不使用的情況下才可以慎重合并使用。 藥物:貝特類藥物苯扎貝特等 癥狀:易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺(jué)癥狀(肌肉痛、乏力感)、CK(CPK)升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況,應(yīng)立刻停止使用本藥。 危險(xiǎn)因素:出現(xiàn)于腎功能相關(guān)的臨床檢驗(yàn)值的異常。 3.合并用藥注意事項(xiàng)-合并用藥時(shí)須注意的事項(xiàng) 藥物:貝特類藥物苯扎貝特類、煙酸 癥狀:易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺(jué)癥狀(肌肉痛、乏力感)、CK(CPK)升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況,應(yīng)立刻停止使用本藥。 機(jī)制:與有無(wú)腎功能障礙無(wú)關(guān),兩種藥物都有引起橫紋肌溶解癥的報(bào)告。 危險(xiǎn)因素:有腎病的情況。 藥物:考來(lái)西胺 癥狀:因有使本藥的血藥濃度降低的可能性,故服用考來(lái)西胺后需間隔充分時(shí)間后再服用本藥。 機(jī)制:同時(shí)給藥可能會(huì)降低本藥的吸收。
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【冠爽藥物過(guò)量】 | 藥物過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量,應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于大量匹伐他汀與血漿蛋白結(jié)合,血液透析不能明顯加速匹伐他汀的清除。
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【冠爽藥理毒理】 | 匹伐他汀鈣是通過(guò)拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶-HMG-CoA還原酶,從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進(jìn)了肝臟內(nèi)的LDL受體表達(dá),使從雪中到肝臟的LDL攝取增加,因此血漿總膽固醇下降。另外,由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙,也導(dǎo)致了向血液中分泌的VDL減少,從而血漿中的甘油三酯下降。 1.HMG-CoA還原酶的抑制作用 匹伐他汀鈣利用大鼠的肝微粒體的試驗(yàn)中,對(duì)HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用,阻斷作用的IC50值為6.8nM(體外試驗(yàn))。 2.膽固醇的合成抑制作用 匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來(lái)細(xì)胞(HepG2)的試驗(yàn)中,在一定濃度下對(duì)于膽固醇合成有抑制作用(體外試驗(yàn))。另外,經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的(大鼠)。 3.降血脂作用 口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。 4.抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用 匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL巨噬細(xì)胞(小鼠單球由來(lái)株細(xì)胞)內(nèi)膽甾醇酯的蓄積(體外試驗(yàn))。另外,經(jīng)口服給藥對(duì)于頸動(dòng)脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用(兔子)。 5.作用機(jī)制 1)LDL受體表達(dá)的促進(jìn)作用 匹伐他汀鈣對(duì)于HepG2細(xì)胞的LDL受體mRNA的表達(dá)起促進(jìn)作用,增加LDL的結(jié)合量,攝取量,ApoB的分解量(體外試驗(yàn))。另外,口服時(shí),與用量正相關(guān)地促進(jìn)LDL受體的表達(dá)(豚鼠)。 2)VLDL分泌降低作用 口服匹伐他汀鈣,可明顯地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)。
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【冠爽藥代動(dòng)力學(xué)】 | 1.國(guó)外健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài) 1)單次口服給藥的血藥濃度 國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示,日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時(shí),血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體。2mg給藥后的原形藥物的藥代動(dòng)力參數(shù)如下表所示。食物對(duì)于原形藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響為:餐后單次給藥和空腹單次給藥相比,出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax的下降,但餐前和餐后給藥的AUC無(wú)明顯差異。 2)重復(fù)口服給藥的血藥濃度 國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示,日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg,連續(xù)7日重復(fù)給藥,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示,重復(fù)給藥引起的變動(dòng)很小,T1/2約為11小時(shí)。 另外,高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續(xù)5天口服匹伐他汀鈣2mg時(shí),兩組的藥代參數(shù)無(wú)明顯差異。 3)與環(huán)孢素合并用藥時(shí)的血藥濃度(國(guó)外數(shù)據(jù)) 6名健康成年男子1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣2mg,第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時(shí),單次口服給藥環(huán)孢素2mg/kg,血漿中濃度AUC增加到4.6倍,Cmax增加到6.6倍。 4)與貝特類藥物合并用藥時(shí)的血藥濃度(國(guó)外數(shù)據(jù),非日本人) 24名健康成人1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣4mg,從第8天開(kāi)始于非諾貝特和吉非羅齊合并用藥7天,血漿中濃度(AUC)非諾貝特增加到1.2倍,吉非羅齊增加到1.4倍。 2.國(guó)內(nèi)健康成人的體內(nèi)動(dòng)態(tài) 1)單次口服給藥的血藥濃度 中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,本品1mg、2mg、4mg單次空腹口服后(n=10)吸收迅速,吸收程度歲劑量增加而成比例增加(在1-4mg劑量范圍內(nèi)符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征)。 餐后單次給藥和空腹單次給藥相比(n=10),出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax下降,但空腹喝餐后給藥的AUC無(wú)明顯差異。 與日本人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比,本品的Tmax和Cmax無(wú)明顯差異,AUC較高。食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響與國(guó)外(日本)文獻(xiàn)報(bào)道一致。 2)重復(fù)口服給藥的血藥濃度 中國(guó)健康成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,本品2mg一日一次早餐后服用(n=10),連續(xù)7天,藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變,未見(jiàn)藥物蓄積現(xiàn)象。 3.肝功能障礙者的體內(nèi)動(dòng)態(tài)(國(guó)外資料) 1)肝硬化患者(非日本人數(shù)據(jù)) 肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時(shí),血漿中濃度與健康成人相比,Child-Pugh grade A患者的Cmax為健康成人的1.3倍,AUC為1.6倍,Child-Pugh grade B患者的Cmax為健康成人的2.7倍,AUC為3.9倍。 2)脂肪肝 肝功能障礙者(脂肪肝)6名與肝功能正常者6名1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg,對(duì)藥物動(dòng)態(tài)的影響很小。 4.尿中排泄(國(guó)外數(shù)據(jù)) 健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg,尿中的藥物排泄率很低,原形藥物不到0.6%,內(nèi)酯體不到1.3%,總計(jì)不到2%。 健康成年男性6名連續(xù)7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg,尿中原形藥物與和內(nèi)酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒(méi)有增加,并隨著停止給藥而迅速減少。 5.代謝 匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過(guò)環(huán)化為內(nèi)酯體,側(cè)鏈的β氧化,喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝,主要通過(guò)糞便排泄(大鼠,狗)。 在人體內(nèi),發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體,其代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物,8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在。同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物,內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和他們的內(nèi)聚體。 6.藥物代謝酶 匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗(yàn)中,只有很少被代謝,主要由CUP2C9產(chǎn)生8位羥基體(體外試驗(yàn))。 在對(duì)于CYPF分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗(yàn)中,CYP2C9的基質(zhì)甲苯磺丁脲,CYP3A4的基質(zhì)睪酮的代謝沒(méi)有影響(體外試驗(yàn))。 7.血漿蛋白結(jié)合率 匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高,在人血漿及4%人血清白蛋白中的結(jié)合率為99.5-99.6%,在0.06%人α1酸性糖蛋白中的結(jié)合率為94.3-94.9%(體外試驗(yàn))。
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【冠爽貯藏】 | 遮光,密封保存
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【冠爽包裝】 | 雙鋁泡罩包裝,(1)1mg:7片/板,1板/盒;7片/板,2板/盒;14片/板,1板/盒;(2)2mg:7片/板,1板/盒;7片/板,2板/盒;14片/板,1板/盒;
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【冠爽有效期】 | 24個(gè)月
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【冠爽批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20080737
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【冠爽生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址:北京市朝陽(yáng)區(qū)雙橋東路2號(hào)
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【冠爽核準(zhǔn)日期】 | 2008年11月04日
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【冠爽修改日期】 | 2017年05月19日 |