澤昕（阿哌沙班片） 2.5mg*14片

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。首次服藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后12～24小時(shí)之間。在這個(gè)時(shí)間窗里決定服藥具體時(shí)間時(shí)，醫(yī)生需同時(shí)考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為32到38天
對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為10到14天
如果發(fā)生一次漏服，患者應(yīng)立即服用本品，隨后繼續(xù)每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉(zhuǎn)換為本品治療時(shí)，可從下次給藥時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始（反之亦然）（參見(jiàn)（藥物相互作用））
如果患者不能吞下整片的藥片，可以把本品壓碎后懸于水或5％葡萄糖溶液、或蘋果汁、或與蘋果醬混合及時(shí)口服?；蛘甙驯酒穳核?，混懸于60毫升的水或5％葡萄糖溶液重，及時(shí)通過(guò)鼻子飼胃管給藥（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。壓碎的本品在水、5％葡萄糖溶液、蘋果汁和蘋果醬中在4小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。

出血風(fēng)險(xiǎn)
與其它的抗凝藥物- ~樣， 對(duì)服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者:先天性或獲得性出血疾病;活動(dòng)期胃腸道潰瘍疾病;細(xì)菌性心內(nèi)膜炎;血小板減少癥;血小板功能異常;有出血性卒中病史;未控制的重度高血壓;近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血,應(yīng)停用阿哌沙班(參見(jiàn)[藥物過(guò)量])。
腎損害
輕度或中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
--在重度腎損害(肌酐清除率為15-29 ml/min)患者中的有限臨床數(shù)據(jù)表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，阿哌沙班單獨(dú)或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。(參見(jiàn)I藥代動(dòng)力學(xué)])。
由于尚無(wú)肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
老年患者
阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合用于老年患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。
肝損害
阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者(參見(jiàn)[禁忌])。不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
對(duì)于輕度及中度肝損害的患者( Child PughA或B級(jí)),應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用阿哌沙班(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
由于肝酶升高ALT/AST> 2xULN或總膽紅素升高≥1.5xULN的患者未入選臨床試驗(yàn),因此,阿哌沙班用于這些人群時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)ALT。
與細(xì)胞色素P450 3A4 { CYP3A4)及P-糖蛋白( P-gp )抑制劑的相互作用:
服用強(qiáng)效CYP3A4及P-gp抑制劑進(jìn)行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班;此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)。這些藥物可以使阿哌沙班的平均AUC提高2倍(參見(jiàn)I藥物相互作用]),若同時(shí)存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素(如重度腎損害)，則阿哌沙班的平均AUC會(huì)有更大幅度的升高。
與CYP3A4及P-gp誘導(dǎo)劑的相互作用:
阿哌沙班與CYP3A4及P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草)合用時(shí),可使阿哌沙班的平均暴露量降低約50％。當(dāng)與CYP3A4及P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)[藥物相互作用])。
與其它影響止血藥物的相互作用:
當(dāng)患者同時(shí)服用非甾體類抗炎藥(NSAIDs),包括乙酰水楊酸時(shí)，應(yīng)小心服用阿哌沙班。另外，不推薦阿哌沙班與其它血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥物聯(lián)合用藥(參見(jiàn)(藥物相互作用])。
脊髓/硬膜外麻醉或穿刺:
對(duì)于接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成的患者，在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺時(shí)，有發(fā)生硬膜外或脊髓血腫并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血的藥物，可能使上述事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。取出硬膜外或鞘內(nèi)留置導(dǎo)管至少5小時(shí)后才能服用首劑阿哌沙班。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行頻繁監(jiān)測(cè)，觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征(例如腿部麻木或無(wú)力，腸道或膀胱功能障礙)。 如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于已接受抗凝治療的患者或?yàn)榱祟A(yù)防血栓準(zhǔn)備接受抗凝治療的患者，在進(jìn)行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前，醫(yī)師應(yīng)衡量潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
尚無(wú)鞘內(nèi)或硬膜外留置導(dǎo)管同時(shí)服用阿哌沙班的臨床經(jīng)驗(yàn)。如果有需要，根據(jù)PK數(shù)據(jù)，阿哌沙班末次服藥與拔除導(dǎo)管之間應(yīng)間隔20 ~ 30小時(shí)(即2個(gè)半衰期),拔除導(dǎo)管前至少應(yīng)停藥1次。導(dǎo)管拔除后至少5小時(shí)才能服用阿哌沙班。與所有新型抗凝藥相似，在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服藥經(jīng)驗(yàn)有限，因此，采用脊髓/硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班時(shí)應(yīng)極其謹(jǐn)慎。
髖骨骨折手術(shù):
目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)接受髖骨骨折手術(shù)患者服用阿哌沙班的有效性和安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。
實(shí)驗(yàn)室參數(shù):
基于阿哌沙班的作用機(jī)制，本品對(duì)凝血參數(shù)(如PT、 INR、APTT)的影響與預(yù)期- -致。當(dāng)使用預(yù)期的治療劑量時(shí)，這些凝血參數(shù)的變化幅度很小，并有高度變異性(參見(jiàn)藥理毒理])。
輔料信息:
本品中含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應(yīng)服用本品。
對(duì)駕駛及機(jī)械操作能力的影響:,
阿哌沙班對(duì)駕駛及機(jī)械操作能力無(wú)影響或該影響可忽略。

CYP3A4及P-gp抑制劑:
當(dāng)阿哌沙班與CYP3A4及P-gp 強(qiáng)效抑制劑酮康唑( 400mg,每日一次)合用時(shí)，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍。服用強(qiáng)效CYP3A4及P-gp抑制劑進(jìn)行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。.
中度抑制阿哌沙班的消除途徑(CYP3A4及/或P-gp)的活性物質(zhì)可使阿哌沙班的血藥濃度輕度升高。如地爾硫卓( 360mg,每日一次),-種中度CYP3A4及弱P-gp抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。萘普生( 500mg ,單次給藥),一種P-gp抑制劑，但不抑制CYP3A4, 可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5 倍，平均Cmax升高1.6倍。當(dāng)阿哌沙班與非強(qiáng)效CYP3A4及/或P-gp抑制劑合用時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量。
CYP3A4及P-gp誘導(dǎo)劑:
阿哌沙班與CYP3A4 及P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，可使阿哌沙班的平均AUC降低54％ ,平均Cmax降低42％。阿哌沙班與其它CYP3A4及P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑如苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草冶用時(shí),也可能導(dǎo)致阿哌沙班的血藥濃度降低。與上述藥物合用時(shí),無(wú)需調(diào)整劑量;但與一些強(qiáng)效CYP3A4及P-gp誘導(dǎo)劑合用時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)注意事項(xiàng)])。
抗凝藥
在阿哌沙班( 5mg,單次給藥)與依諾肝素( 40mg,單次給藥)合用后，發(fā)現(xiàn)在抗Xa因子效應(yīng)上有相加效應(yīng)。
如果患者聯(lián)合使用了其他任何抗凝藥物,由于出血風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)加以關(guān)注(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
血小板聚集抑制劑及非留體類抗炎藥:
阿哌沙班與乙酰水楊酸(325mg,每日- -次)合用時(shí)未觀察到藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的相互作用。
在I期試驗(yàn)中，阿哌沙班與氯吡格雷(75mg,每日一次)合用，或與氯吡格雷( 75mg,每日一次)及乙酰水楊酸( 162mg,每日一次)合用時(shí),與僅用抗血小板藥比較，未發(fā)現(xiàn)出血時(shí)間、血小板聚集及凝血參數(shù)(PT、INR、APTT )的相應(yīng)增加。
萘普生( 500mg)是- -種P-gp 抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5 倍，Cmax升高1.6 倍，從而使阿哌沙班引起凝血參數(shù)出現(xiàn)相應(yīng)的延長(zhǎng)。阿哌沙班合用萘普生后，未發(fā)現(xiàn)萘普生對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集的作用有變化，也未觀察到有臨床意義的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
盡管有上述數(shù)據(jù)支持，但個(gè)別患者在聯(lián)合服用抗血小板藥物和阿哌沙班時(shí)，可能出現(xiàn)更明顯的藥效反應(yīng)。阿哌沙班與NSAIDs (包括乙酰水楊酸)聯(lián)合服用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些藥物-般可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)急性冠脈綜合癥患者的臨床研究中,阿哌沙班、
乙酰水楊酸和氯吡格雷三聯(lián)治療可明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。不推薦阿哌沙班與可導(dǎo)致嚴(yán)重出血的藥物合用，諸如:普通肝素和肝素衍生物(包括低分子量肝素( LMWH))、抑制凝血因子X(jué)a的低聚糖(如磺達(dá)肝癸鈉)、凝血酶I直接抑制劑(如地西盧定)、溶栓藥、GPlIb/la受體拮抗劑、噻吩吡啶(如氯吡格雷)、雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐、磺吡酮、維生素K拮抗劑和其它口服抗凝藥。
其它合并服藥:
阿哌沙班與阿替洛爾或法莫替丁合用時(shí)，未觀察到有臨床顯著性的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。合用10mg 阿哌沙班和100mg 阿替洛爾時(shí)，未對(duì)阿哌沙班的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響，與單獨(dú)服用阿哌沙班比較，阿哌沙班的平均AUC及Cmex 分別降低了15％和18％。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后,對(duì)阿哌沙班的AUC或Cmax無(wú)影響。
阿哌沙班對(duì)其它藥物的影響:
體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在濃度遠(yuǎn)超出患者中的血漿濃度峰值時(shí)，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性( IC50> 45μ M),對(duì)CYP2C19活性有微弱的抑制作用( IC50> 20μ M )。阿哌沙班濃度高達(dá)20μM時(shí)，不誘導(dǎo)CYP1A2，CYP2B6, CYP3A4/5。因此，預(yù)期阿哌沙班不會(huì)改變以這些酶代謝的
合并用藥的代謝清除率。阿哌沙班不是一一種顯著的P-gp抑制劑。
如下文所述，在健康志愿者進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班未對(duì)地高辛、萘普生或阿替洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。
地高辛:同時(shí)服用阿哌沙班( 20mg,每日一次)和Pgp底物地高辛( 0.25mg,每日一次), .對(duì)地高辛的AUC或Cmax無(wú)影響。因此，阿哌沙班不會(huì)抑制P- gp介導(dǎo)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)。
萘普生:同時(shí)單劑服用阿哌沙班( 10mg )及一種常用的非留體類抗炎藥萘普生( 500mg),對(duì)萘普生的AUC或Cmax無(wú)任何影響。
阿替洛爾:同時(shí)單劑服用阿哌沙班( 10mg)與一種常用的β受體阻滯劑阿替洛爾( 100mg ),未改變阿替洛爾藥代動(dòng)力學(xué)。

阿哌沙班臨床研究項(xiàng)目旨在證明接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者服用阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機(jī)分配到兩個(gè)關(guān)鍵性雙盲、國(guó)際多中心試驗(yàn)中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4236例患者)和伊諾肝素40mg每日一次(4228例患者)的治療方案。其中有1262例年齡在75歲以上患者(阿哌沙班組618例)，1004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數(shù)≥33kg/m(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。
在ADVANCE-3試驗(yàn)中，共入組5407例接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，在ADVANCE-2試驗(yàn)中，共入組3057例接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次，或皮下注射伊諾肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次給藥時(shí)間在術(shù)后12到24小時(shí)間，伊諾肝素則在術(shù)前9到15小時(shí)開(kāi)始全身給藥。阿哌沙班及伊諾肝素的給藥時(shí)間在ADVANCE-3試驗(yàn)均為32～38天，在 ADVANCE-2試驗(yàn)均為10～14天。
根據(jù)ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46％患有高血壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。
與伊諾肝素比較，在接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點(diǎn)-所有VTE/全因死亡復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，以及重大的VTE終點(diǎn)事件-近端深靜脈血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有優(yōu)效性(見(jiàn)表2)
服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與伊諾肝素40mg每日一次相比，安全性終點(diǎn)一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大(CRNM)出血的復(fù)合終點(diǎn)及所有出血事件的發(fā)生率相當(dāng)(見(jiàn)表3)。所有的出血標(biāo)準(zhǔn)中均包括手術(shù)部位出血。
在ADVANCE-2試驗(yàn)中，中國(guó)6個(gè)研究中心共180名患者被隨機(jī)分入雙盲研究藥物治療(每治療組各90名)。在 ADVANCE-3試驗(yàn)中，中國(guó)7個(gè)研究中心共245名患者被隨機(jī)分入雙盲研究藥物治療(阿哌沙班組121名；伊諾肝素組124名)。
中國(guó)受試者中，阿哌沙班的總體有效性特點(diǎn)與研究總體結(jié)果一致。在中國(guó)亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mg BID治療組終點(diǎn)事件少于伊諾肝素40mg QD治療組(見(jiàn)表4)。
中國(guó)受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中國(guó)受試者中是最安全的，并且耐受良好，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中報(bào)告的出血事件很少(見(jiàn)表5)。此外，中國(guó)受試者中的總體不良反應(yīng)事件率更低，沒(méi)有中國(guó)受試者死亡。
在擇期髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中實(shí)施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉(zhuǎn)氨酶異常(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平)等不良事件的總發(fā)生率在數(shù)字上少于伊諾肝素組。在膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發(fā)生PE，伊諾肝素組無(wú)PE發(fā)生，原因不明。中國(guó)亞組研究中，兩組均無(wú)PE發(fā)生。

藥理作用
阿哌沙班是種強(qiáng)效、口服有效的可逆、直接高選擇性的Xa因子活性位點(diǎn)抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶l阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過(guò)對(duì)Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生,并抑制血栓形成。在動(dòng)物模型中進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示,阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有有抗栓作用，可預(yù)防動(dòng)脈及靜脈血栓。
阿哌沙班的藥效作用，是其作用機(jī)理(抑制Xa因子)的體現(xiàn)。由于阿哌沙班抑制了Xa因子，所以可延長(zhǎng)凝血試驗(yàn)的參數(shù)，如凝血酶原時(shí)間(PT ), INR, 及活化部分凝血活酶時(shí)間( aPTT )。在預(yù)期治療劑量下,這些凝血參數(shù)的變化幅度很小，且變異大，不建議用這些參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)阿哌沙班的藥效作用。
在利用多種市售的抗Xa因子試劑盒體外研究中，可見(jiàn)阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提示了其抗Xa因子活性;但不同試劑盒間研究結(jié)果不同。僅Rotachrom 肝素發(fā)色分析法有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿哌沙班的抗Xa因子活性與其血漿濃度存在密切直接的線性相關(guān)關(guān)系，當(dāng)血漿濃度達(dá)到高峰時(shí)，抗Xa因子活性達(dá)到最大值。在一個(gè)很寬的劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的濃度與其抗Xa因子活性都呈線性關(guān)系，Rotachrom測(cè)試的精確度達(dá)到臨床實(shí)驗(yàn)室的要求。服用阿哌沙班后，其劑量及濃度變
化引起的抗Xa因子活性的變化較凝血參數(shù)變化更顯著，變異更小。
服用阿哌沙班2.5mg每日兩次后，預(yù)測(cè)其抗Xa因子活性的穩(wěn)態(tài)波峰與波谷數(shù)值分別為1.31U/ml (第5/第95百分位數(shù)為0.67-2.4IU/mI)及0.84IU/ml (第5/第95百分位數(shù)為0.37-1.8IU/ml ),即在給藥間隔內(nèi)抗Xa因子活性的波峰I谷比值小于1,6倍。
雖然服用阿哌沙班時(shí)，不需要對(duì)暴露量進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，但Rotachrom@抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量來(lái)幫助臨床央策的特殊情況下可能有用，如藥物過(guò)量和急診手術(shù)。
毒理研究遺傳毒性:
阿哌沙班Ames 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿哌沙班給藥劑量達(dá)600mg/kg,母體毒性可見(jiàn)對(duì)凝血參數(shù)值的影響，未見(jiàn)對(duì)母體生育力的明顯影響，未見(jiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。
妊娠大鼠和妊娠家兔分別經(jīng)口給予阿哌沙班達(dá)3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，
未見(jiàn)藥物相關(guān)的子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯異常。
大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育影響的NOAEL為25mg/kg/天。
致癌性:
小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班104周致癌性試驗(yàn),雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達(dá)1500 mg/kg/天和3000mg/kg/ 天，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班劑量達(dá)600mg/kg/天，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

吸收
在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的絕對(duì)生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)，進(jìn)食對(duì)阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無(wú)影響。阿哌沙班可以在進(jìn)餐時(shí)或非進(jìn)餐時(shí)服用。
在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，具有劑量依賴性。當(dāng)阿哌沙班劑量≥25mg時(shí)，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)(CV)約為20％，個(gè)體間約為30％。
分布
在人體內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。
代謝
阿哌沙班生物轉(zhuǎn)化的主要位點(diǎn)是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過(guò)CYP3A4/5代謝，很少部分通過(guò)CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關(guān)成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。阿哌沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。
排泄
阿哌沙班可通過(guò)多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產(chǎn)物形成出現(xiàn)，絕大多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排泄，非臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時(shí)。
特殊人群
腎損害
腎損害對(duì)阿哌沙班的最大血漿濃度無(wú)影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評(píng)估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16％、29％及44％。腎損害對(duì)阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關(guān)系無(wú)明顯影響。
肝損害
在一項(xiàng)比較輕度肝損害(Child Pugh A級(jí)，其中評(píng)分5分6例，評(píng)分6分2例)和中度肝損害患者(Child Pugh B級(jí)，其中評(píng)分7分6例，評(píng)分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg后，肝損害患者阿哌沙班的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)無(wú)變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當(dāng)。
老年患者
老年患者(大于65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32％。
性別
女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18％，無(wú)需調(diào)整劑量。
人種及種族
I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國(guó)人之間，阿哌沙班的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯差異。對(duì)接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后服用阿哌沙班的患者進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果與上述I期試驗(yàn)結(jié)論一致。
體重
與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30％，體重<50kg者，暴露量升高約30％，無(wú)需調(diào)整劑量。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
已對(duì)阿哌沙班血藥濃度與幾個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)，阿哌沙班的給藥劑量范圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關(guān)系最符合線性模型。接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中的PK/PD關(guān)系，與健康受試者中結(jié)果一致。