【安而順?biāo)幤访Q】 | 通用名稱:達(dá)比加群酯膠囊 英文名稱:Dabigatran Etexilate Capsules 漢語拼音:Dabijiaqunzhi Jiaonang
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【安而順成份】 | 本品活性成分為甲磺酸達(dá)比加群酯 化學(xué)名稱:β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽 分子式:C34H41N7O5CH4O3S 分子量:723.86(甲磺酸鹽)627.75(游離物)
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【安而順性狀】 | 本品為膠囊劑,內(nèi)容物為類白色至黃色顆粒。
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【安而順適應(yīng)癥】 | 預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE): ·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞 ·左心室射血分?jǐn)?shù)<40% ·伴有癥狀的心力衰竭,紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級>=2級 ·年齡>=75歲 ·年齡>=65歲,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血壓 治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及預(yù)防相關(guān)死亡;預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相關(guān)死亡。
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【安而順規(guī)格】 | (1)75mg(以達(dá)比加群酯計(jì));(2)110mg(以達(dá)比加群酯計(jì))
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【安而順用法用量】 | 口服,應(yīng)用水整粒吞服,餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀,建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑,例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。 預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和SEE (SPAF) : 成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次150mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。 治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及預(yù)防相關(guān)死亡; 成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次150mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及相關(guān)死亡; 成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次150mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。 治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)、預(yù)防相關(guān)死亡,預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定?;诙虝盒燥L(fēng)險(xiǎn)因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng))應(yīng)進(jìn)行短期治療(至少3個(gè)月),基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長期治療。 SPAF. DVT/PE患者的劑量調(diào)整: 對于下列患者,本品的推薦劑量為每日口服220mg,即每次一粒110mg的膠囊,每日兩次; 80歲及以上年齡的患者 同時(shí)接受維拉帕米治療的患者 對于下列患者群體,應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評估,選擇本品每日300mg或220mg的劑量: 年齡在75~80歲之間的患者 中度腎功能受損的患者 胃炎、食管炎或胃食管反流的患者 其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者 對于DVT/PE,本品推薦劑量為每日口服220mg,即每次一粒110mg的膠囊,每日兩次,該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析,并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。 當(dāng)CrCL≥50 m/min時(shí),在本品停藥前3天開始給予VKA治療; 當(dāng)30 ml/min≤CrCL < 50 ml/min時(shí),在本品停藥前2天給予VKA治療。 其他 心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過程中,可維持本品治療。 用于治療房顫的導(dǎo)管消融 在接受本品每日兩次150mg (75mg膠囊2粒)治療的房顫患者中,可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無需暫停本品的治療。 遺漏服藥:若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí),仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí),則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。 使用/操作說明: 瓶裝開啟后,干燥劑應(yīng)置原瓶中,請勿丟棄。
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【安而順不良反應(yīng)】 | 安全性總結(jié) 已經(jīng)通過11項(xiàng)臨床試驗(yàn)共38,141例患者對泰畢全的安全性進(jìn)行了總體評估;對其中的23,393例泰畢全患者進(jìn)行了調(diào)查。 在觀察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵硏究中,共計(jì)12,042例患者接受達(dá)比加群酯治療。其中6,059例患者接受達(dá)比加群酯每次150m、每日兩次的治療,5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 共有22%接受卒中或SE預(yù)防的房顫患者(最長治療時(shí)間為3年)出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血,大約16.6%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。 雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低,但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生,任何部位的出血有可能會(huì)導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 不良反應(yīng) 表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY)試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng),依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出并使用 心肌梗死 在RE-LY研究中,達(dá)比加群酯組的心肌梗死年化事件率為0.82%(達(dá)加群酯110mg、每日兩次)和0.81%)達(dá)比加群酯150mg、每日兩次),華法林組為0.64%。
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【安而順禁忌】 | 已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)患者(參見[用法用量]) 臨床上顯著的活動(dòng)性出血。 有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況,如當(dāng)前或近期消化道潰瘍,高岀血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物,近期腦或脊髓損傷,近期腦、脊髓或眼部手術(shù),近眀顱內(nèi)岀血,已知或可疑的食道靜脈曲張,動(dòng)靜脈畸形,血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物,如普通肝素(UFH),低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等),肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等),口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等),除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之(參見[用法用量]),以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝?參見[藥物相互作用])的這些情況下。 有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。 聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆(參見[藥物相互作用])。 需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項(xiàng)])。
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【安而順注意事項(xiàng)】 | 肝功能損害:房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高>2ULN(正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用本品。 出血風(fēng)險(xiǎn): 與其他所有抗凝藥物一樣,出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過程中,任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降,應(yīng)注意尋找出血部位。 以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān):腎功能下降(CrCL30-50mL/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加,并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用,結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加(參見[藥物相互作用])。 在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中,達(dá)比加群與胃腸道(GI)大出血發(fā)生率較高相關(guān),達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后,大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA)、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或組胺2(H2)-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中,應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg,即服用1粒110mg膠囊,每日兩次(參見[用法用量])??煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者,出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見[藥物相互作用])。 建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(監(jiān)測出血或貧血的體征),尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)(參見[藥理毒理])。 表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請同時(shí)參見[禁忌]中的禁忌癥。 表3:可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素 ①藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)因素:年齡≥75歲。 ②增加達(dá)比加群血藥濃度的因素: 主要:中度腎功能損害(30-50ml/minCrCl);聯(lián)合使用P-gp抑制劑(一些P-gp抑制劑為禁忌,參見[禁忌]和[藥物相互作用])。 次要:低體重(<50kg)。 ③藥效學(xué)相互作用:ASA,NSAID,氯吡格雷,SSRIs或SNRIs,其他可能減弱止血功能的藥物。 ④有特殊出血風(fēng)險(xiǎn)的疾?。合忍煨曰颢@得性凝血功能異常,血小板減少或功能性血小板缺陷,近期活檢或大創(chuàng)傷,細(xì)菌性心內(nèi)膜炎,食管炎、胃炎或胃食管反流。 當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療(例如NSAIDs,抗血小板藥物,SSRIs和SNRIs,參見[藥物相互作用])時(shí),需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。 本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是,達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的,可能會(huì)有INR升高的假陽性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測。稀釋凝血酶時(shí)間(dTT),蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間(ECT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)可能提供有效的信息,但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化,解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[藥理毒理])。 表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限。 表4:可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測指標(biāo)的下限 檢測指標(biāo)(下限值): ①dTT(ng/ml)>200。 ②ECT(正常上限的X倍)>3。 ③aPTT(正常上限的X倍)>2。 ④INR不應(yīng)進(jìn)行。 (參見[藥理毒理]) (11)發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品(參見[禁忌])。 (12)體重<50kg的患者中數(shù)據(jù)有限(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 (13)如發(fā)生嚴(yán)重出血,應(yīng)停止治療,并調(diào)查出血來源(參見[藥物過量])。 (14)可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予,或應(yīng)謹(jǐn)慎給予(參見[藥物相互作用])。 急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用:急性缺血性卒中的治療時(shí),如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼I舷?,可考慮使用溶栓藥物。 與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用:預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物(如:利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度,因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用(參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 手術(shù)和操作: 手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此,接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。 當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行抗凝監(jiān)測。在腎功能損害患者,達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長時(shí)間(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下,凝血檢查(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])可能有助于測定止血功能是否仍然受損。 手術(shù)前: 表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。 表5:有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn) ①腎功能(CrCl)≥80ml/min,半衰期估計(jì)值-13小時(shí),擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群:出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù)2天前,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)24小時(shí)前。 ②腎功能(CrCl)>50-<80ml/min,半衰期估計(jì)值-15小時(shí),擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群:出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù)2-3天前,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)1-2天前。 ③腎功能(CrCl)>30-<50ml/min,半衰期估計(jì)值-18小時(shí),擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群:出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù)4天前,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)2-3天前(>48小時(shí))。 (3)如需進(jìn)行緊急操作,應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù),可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡(心臟復(fù)律請參見[用法用量])。 椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺: (1)椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。 (2)外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后,應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。 出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者:有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者,尤其是中度腎功能不全的患者(CrCl30-50ml/min),治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。 高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者:這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限,因此,他們在使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 心肌梗死: 在Ⅲ期研究RE-LY(參見[臨床試驗(yàn)])中,達(dá)比加群酯110mg每日兩次、達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林,心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。以下亞組中發(fā)生心肌梗死的絕對風(fēng)險(xiǎn)最高,與治療藥物無關(guān),且各亞組的相對風(fēng)險(xiǎn)相似:既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的患者、中度腎功能損害的患者。此外,聯(lián)合服用ASA 氯吡格雷或單獨(dú)服用氯吡格雷的患者,也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。 著色劑:本品硬膠囊包含著色劑日落黃(E110),可能引起過敏反應(yīng)。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響:本品對駕駛和操作機(jī)器能力的無影響或有可以忽略的影響。
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【安而順孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 育齡期婦女/男性和女性的避孕:在接受達(dá)比加群酯治療的育齡婦性應(yīng)避免妊娠。 妊娠:尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究已表明有生殖毒性(參見[藥理毒理]中的毒理研究)。是否存在對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。除非確實(shí)必需,否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳:尚無達(dá)比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育 尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 在動(dòng)物研究中,對雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5~10倍的水平),觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中,在對母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平),觀察到胎仔死亡率增加。
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【安而順兒童用藥】 | 預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE) :由于缺乏18歲以下患者使用達(dá)比加群酯膠囊的安全性和有效性數(shù)據(jù),所以不推薦達(dá)比加群酯膠囊用于18歲以下患者。 治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡,預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性,所以不推薦達(dá)比加群酯膠囊用于18歲以下患者。
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【安而順老年用藥】 | 預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE) : 治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及預(yù)防相關(guān)死亡,預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡: 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg,即每次1粒110mg的膠囊,每日兩次。 參見用法用量項(xiàng)下的特殊人群。
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【安而順?biāo)幬锵嗷プ饔谩?/a> | 抗凝血藥和抗血小板聚集藥 以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限;抗凝藥物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定)、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥(參見[禁忌]),以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(參見[注意事項(xiàng)])。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到,無論達(dá)比加群酯還是華法林,聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍,主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況(參見[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。 保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用(參見[禁忌])。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)(參見[臨床試驗(yàn)])觀察到,無論達(dá)比加群酯還是華法林,聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍(參見[注意事項(xiàng)])。 氯吡格雷:在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中,與氯吡格雷單藥治療相比,聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長。此外,與兩者的單藥治療相比,在聯(lián)合用藥時(shí),達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo),或用于評估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí),達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30%至40%的增加(參見[注意事項(xiàng)])(參下面ASA的段落)。 ASA:曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響,在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA。基于Logistic回歸分析,81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用,可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12%分別增至18%和24%。(參見[注意事項(xiàng)])。 NSAIDs:用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥,已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無關(guān)。在RE-LY研究中,長期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此,由于出血的風(fēng)險(xiǎn),尤其是使用消除半衰期>12小時(shí)的NSAIDs時(shí),建議對出血的體征進(jìn)行密切觀察(參見[注意事項(xiàng)])。 LMWH:未對LMWH(如依諾肝素)和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯,依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后(單獨(dú)劑量220mg)。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用,被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。 達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特征相關(guān)的相互作用 達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,而且對人細(xì)胞色素P450酶無體外作用。因此,預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群的藥物相互作用。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用 P-gp抑制劑 達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素)的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。 如果另外沒有專門描述,當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí),要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(監(jiān)測出血或貧血的體征)。 凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。 禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)?。▍⒁奫禁忌])。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。 酮康唑:酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138%和135%,酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153%和149%。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間,終末半衰期和平均停留時(shí)間(參見[注意事項(xiàng)])。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用(參見[禁忌])。 決奈達(dá)?。寒?dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí),決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍( 136%和125%),決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍( 114%和87%)。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆,達(dá)比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。 胺碘酮:當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí),胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長,在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性(參見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí),尤其在發(fā)生出血時(shí),建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測,輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測。 奎尼?。嚎岫?00mg每兩小時(shí)給藥一次至總劑量為1000mg,達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下,達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53%和56%(參見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí),尤其在發(fā)生出血時(shí),建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測,對輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測。 維拉帕米:當(dāng)達(dá)比加群酯(150mg)與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí),達(dá)比加群的Cmax和AUC增高,但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異(參見[注意事項(xiàng)])。 在達(dá)比加群酯給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型,達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高(Cmax增高約180%,AUC增加約150%)。給予緩釋劑型(Cmax增高約90%,AUC增加約70%)或維拉帕米多次給藥(Cmax增高約60%,AUC增加約50%),該效應(yīng)則依次下降。 當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí),尤其在發(fā)生出血時(shí),建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測,對于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測。 在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用(Cmax增高大約10%,AUC增加大約20%)。者可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收(參見[注意事項(xiàng)])。 克拉霉素:當(dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí),觀察到AUC增加大約19%,Cmax增高大約15%,無任何臨床安全性問題。但是,服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí),不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此,當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí),尤其在發(fā)生出血時(shí),應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測,對于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測。 未對以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究,但根據(jù)體外研究結(jié)果,預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果; 伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素,這些藥物禁止與本品同時(shí)使用(參見[禁忌])。 未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果,不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。 P-gp誘導(dǎo)物 預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物(如:利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度,因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用(參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 利福平:在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天,可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥后第七天,誘導(dǎo)效應(yīng)減小,從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過七天之后,未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的提高。 影響P-pg的其他藥物 蛋白酶抑制劑(包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑)會(huì)影響P-pg(作為抑制劑或誘導(dǎo)物)。未對它們進(jìn)行過研究,因此不建議與本品聯(lián)合使用。 P-pg底物 地高辛:在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中,當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使用時(shí),未觀察到對地高辛產(chǎn)生影響,也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs) RE-LY的所有治療組中,SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 胃內(nèi)pH值: 泮托拉唑:當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí),曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與本品聯(lián)合使用,并未觀察到對本品療效方面的影響。 雷尼替丁:雷尼替丁與達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。 藥物過量: 達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 在疑似藥物過量的情況下,凝血檢查有助于測定出血風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間(參見[藥理毒理]),即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施(如透析)。 如果出現(xiàn)過度抗凝,可能需要中斷本品治療。尚無針對達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥,必須終止治療,并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄,必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療,例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物(如FEIBA)或重組VIIa因子,或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用,但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后,抗凝監(jiān)測可能不可靠,因此進(jìn)行這些檢測時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例,應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件,大出血發(fā)生時(shí),應(yīng)考慮請抗凝專家會(huì)診。 因其蛋白結(jié)合率較低,達(dá)比加群可經(jīng)透析清除,但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
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【安而順臨床試驗(yàn)】 | 達(dá)比加群臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究(長期抗凝治療的隨機(jī)評價(jià)),這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和SEE風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量(110mg和150mg每日兩次)與開放華法林比較的多中心、多國、隨機(jī)平行研究。本項(xiàng)研究的主要目的是確定達(dá)比加群酯在減少復(fù)合終點(diǎn)卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時(shí)分析其統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。 RE-LY研究顯示,達(dá)比加群酯110mg每日使用兩次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時(shí)降低顱內(nèi)出血(ICH)、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比,150mg每日使用兩次的劑量,顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為危險(xiǎn)比1.29;p=0.0929)和危險(xiǎn)比1.27;p=0.1240)。INR監(jiān)測情況越差,達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。 表6-8列出了總體人群中關(guān)鍵結(jié)果的詳細(xì)信息: 表9-10列出了相關(guān)亞群中主要有效性和安全性終點(diǎn)的結(jié)果: 在主要終點(diǎn)卒中和SEE方面,所有亞組(即年齡、體重、性別、腎功能、種族等)較華法林組的危險(xiǎn)比均無明確的差異。
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【安而順?biāo)幚矶纠怼?/a> | 藥理作用 達(dá)比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競爭性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中,凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成,其活性基團(tuán)還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 毒理研究 遺傳毒性 Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn),以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯15、70和200mg/kg,雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時(shí)間給藥29天,雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥,結(jié)果顯示,200mg/kg組(或基于AUC對比,為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍),未見對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg ( 基于AUC對比為MRHD暴露量的3倍)時(shí)著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動(dòng)物毒性劑量(比患者血漿暴露水平高5~10倍),可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中,在母體毒性劑量(比患者血漿暴露水平高4倍),可見胎仔死亡率增加。 致癌性: 小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群2年,未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天,分別約為MRHD 300mg/天暴露量的3.6倍和6倍(基于AUC)。
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【安而順?biāo)幋鷦?dòng)力學(xué)】 | 口服給藥后,達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群,后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后,達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高,給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。 吸收 有研究評估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況,結(jié)果顯示,與健康志愿者相比,手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對較慢,血漿濃度-時(shí)間曲線平緩,且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段,由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素,導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示,吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后,達(dá)比加群吸收迅速,在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。 進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度,但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。 與參與膠囊劑型相比,在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此,在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒(例如,分散在食物或置于飲料中服用)。 分布 曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的(34~35%)人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L,后者超過了人體體液總量,提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。 Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降,平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示,半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長。 代謝和消除 在健康男性的試驗(yàn)中評估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后,達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85%)。糞便排泄占給藥劑量的6%??傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88~94%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體,血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除,清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng),約為100ml/min。 特殊人群 腎功能不全 在一項(xiàng)I期臨床研究中,與不伴有腎功能不全的志愿者相比,在中度腎功能不全(CrCL:30~50ml/min)的志愿者中口服本品后的達(dá)比加群暴露量(AUC)大約可增高2.7倍。 與不伴有腎功能不全者相比,在少數(shù)伴有重度腎功能不全(CrCL 10~30ml/min)的志愿者中,達(dá)比加群暴露量(AUC)可增高約6倍,半衰期大約延長2倍(參見[用法用量]、[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。 達(dá)比加群的透析清除已在7例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min,時(shí)間為4小時(shí),血流速度為200ml/min或350~390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50%至60%分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí),透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降,而PK/PD關(guān)系未受操作影響。 RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50~80ml/min之間。與無腎功能不全的患者(CrCL≥80ml/min)相比,中度腎功能不全的患者(CrCL在30~50ml/min之間)在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。 老年人 I期研究中,老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,AUC較年輕人增加40%至60%,Cmax則增高超過25%。 年齡對達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí),該項(xiàng)研究顯示,與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比,年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31%,年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22%(參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。 肝功能不全 與12例對照者相比,12名伴有中度肝功能不全(China Pugh B)患者的達(dá)比加群暴露量無改變(參見[注意事項(xiàng)])。 體重 與體重介于50至100kg者相比,體重>100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20%。大多數(shù)受試者(80.8%)體重介于50kg~100kg范圍內(nèi),并未發(fā)現(xiàn)顯著差異(參見[注意事項(xiàng)])。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 性別 在房顫患者中,女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30%,不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 種族 白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 前體藥物達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物,而達(dá)比加群則不是它的底物。因此,已對與P-pg轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆和酮康唑)和誘導(dǎo)劑(利福平)的聯(lián)合用藥進(jìn)行過研究(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞色素P450主要同工酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn),未發(fā)現(xiàn)本品治療和以下活性物質(zhì)有相互作用:阿托伐他?。–YP3Y4)、地高辛(P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用)和雙氯芬酸(CYP2C9)。
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【安而順貯藏】 | 密封,在25℃以下干燥保存。
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【安而順包裝】 | 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶裝(內(nèi)置干燥劑)。10粒/瓶;30粒/瓶。瓶裝開啟后,干燥劑應(yīng)置原瓶中,請勿丟棄。
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【安而順有效期】 | 24個(gè)月,瓶蓋開啟后應(yīng)在4個(gè)月內(nèi)服用完。
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【安而順執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00672020
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【安而順批準(zhǔn)文號】 | (1)75mg(以達(dá)比加群酯計(jì)):國藥準(zhǔn)字H20203097; (2)110mg(以達(dá)比加群酯計(jì)):國藥準(zhǔn)字H20203098;
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【安而順生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
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【安而順上市許可持有人】 | 企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
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【安而順核準(zhǔn)日期】 | 2020年03月17日 |