【代文藥品名稱】 | 通用名稱:纈沙坦膠囊 商品名稱:代文? Diovan? 英文名稱:Valsartan Capsules 漢語拼音:Xie Sha Tan Jiao Nang
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【代文警告】 | 直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物,可能造成發(fā)育期胚胎損害甚至死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時,應(yīng)當(dāng)立即停用本品。
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【代文成份】 | 活性成份:纈沙坦 化學(xué)名稱:(S)-N-戊?;?N-{[2‘-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基}-纈氨酸。 分子式:C24H29N5O3 分子量:435.5
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【代文性狀】 | 本品為膠囊劑,內(nèi)容物為白色或類白色粉末。
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【代文適應(yīng)癥】 | 治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
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【代文規(guī)格】 | (1)80mg;(2)160mg
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【代文用法用量】 | 推薦劑量:本品80mg或160mg,每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關(guān)。可以在進餐時或空腹服用(見[藥代動力學(xué)])。建議每天同一時間用藥(如早晨)。 用藥2周內(nèi)達確切降壓效果,4周后達最大療效。降壓效果不滿意時,可加用利尿劑。老年人通常不需要調(diào)整起始劑量。 輕中度腎功能受損患者無需調(diào)整起始劑量。重度腎功能損害(肌酐清除率<30ml/min)見[禁忌]。 非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。 對于重度肝功能損害患者沒有可供推薦的劑量。肝、腎功能損害患者使用本品需要加強監(jiān)測。 纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。
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【代文不良反應(yīng)】 | 包括2316名高血壓患者的安慰劑與代文?對照試驗中,代文組的總不良事件(AE)發(fā)生率同安慰劑組的相似。 在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者中進行的為期6個月的開放擴展試驗中,不良事件的總發(fā)生率同安慰劑對照試驗中觀察到的相似。 10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發(fā)生情況,患者服用纈沙坦10-320mg/日,直至12周。2316名患者中1281人,660人分別服用80mg、160mg,不良事件的發(fā)生率與用藥劑量及用藥時間無關(guān),因此,將各種劑量下發(fā)生的不良事件合并統(tǒng)計。不良事件的發(fā)生率與性別、年齡、種族無關(guān)。 根據(jù)系統(tǒng)器官分類,臨床研究、上市后使用經(jīng)驗和實驗室檢查的不良反應(yīng)列于下表。不良反應(yīng)按發(fā)生率由高到低分為如下幾類:非常常見(≥1/10);常見(≥1/100,<1/10);不常見(≥1/1000,<1/100);罕見(≥1/10000,<1/1000);非常罕見(<1/10000)。從每個組中,不良反應(yīng)按嚴重性由高到低排列。 對于上市后使用經(jīng)驗和實驗室檢查的所有不良反應(yīng)報告.不適于按照發(fā)生頻率進行分組.因此其發(fā)生率記為“未知”。 高血壓患者的臨床試驗中還觀察到以下不良事件(無論是否與研究藥物有關(guān)):關(guān)節(jié)痛、無力、背痛、腹瀉、頭暈、頭痛、失眠、性欲降低、惡心、水腫、咽炎、鼻炎、竇炎、上呼吸道感染、病毒感染、心悸、便秘、口干、消化不良和腸胃脹氣、肌肉痙攣、焦慮、感覺異常、嗜睡、呼吸困難、陽痿。 臨床試驗中,發(fā)生頻率較低的其他事件包括胸痛、暈厥、厭食、嘔吐。 上市后的應(yīng)用經(jīng)驗 上市后收到下列不良反應(yīng): 超敏反應(yīng):罕有血管性水腫的報告。在這些患者中,有些之前在其他藥物,包括ACE抑制劑治療期間發(fā)生過血管性水腫。曾發(fā)生過血管性水腫的患者不得再次使用本品。 消化道:肝酶水平升高以及極為罕見的肝炎報告 腎臟:腎功能損害、腎衰竭 臨床實驗室檢查:高鉀血癥 皮膚?。好摪l(fā)、大皰性皮炎 血液與淋巴組織:收到過極為罕見的血小板減少報告 血管:血管炎 在接受血管緊張素II受體阻斷劑治療的患者中收到過發(fā)生橫紋肌溶解的罕見病例的報告。 由于這些反應(yīng)是從一個大小不確定的人群自愿報告的,故并不能可靠地估計其發(fā)生頻度或確定與藥物暴露的因果關(guān)系。
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【代文禁忌】 | 對纈沙坦或者本品中其他任何賦形劑過敏者。 妊娠(見[孕婦及哺乳期婦女])。 目前尚無重度腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)患者的用藥數(shù)據(jù)。 不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。
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【代文注意事項】 | 胎兒和新生兒:在妊娠的中間三個月及最后三個月時應(yīng)用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物,可能損傷胚胎的腎功能,增加胚胎和新生兒患病和死亡風(fēng)險。 可能導(dǎo)致羊水過少,肺發(fā)育不全、骨骼畸形。潛在的新生兒不良反應(yīng)包括:顱骨發(fā)育不良、無尿、低血壓、腎衰竭以及死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時,應(yīng)立即停用本品。 低鈉和/或血容量不足: 極少數(shù)情況下,嚴重缺鈉和/或血容量不足患者(如:大劑量應(yīng)用利尿劑),應(yīng)用本品治療開始時,可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)該在用藥之前,糾正低鈉和/或血容量不足,例如將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓,應(yīng)該讓患者平臥,必要時靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以繼續(xù)本品治療。 腎動脈狹窄: 12例因單側(cè)腎動脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者短期服用本品,沒有引起腎血流動力學(xué)、肌酐、尿素氮(BUN)明顯變化。由于其他作用于腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)(RAAS)的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高,建議作為安全手段監(jiān)測BUN和肌酐。 腎功能損害: 輕中度腎功能損害患者無需調(diào)整起始劑量。腎功能損害患者使用本品需要加強監(jiān)測。沒有嚴重腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)患者使用本品的資料,不推薦使用(見[禁忌])。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害(肌酐清除率<60 ml/min)的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。 由于對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的抑制作用,易感個體可能會發(fā)生腎功能改變。對于腎功能可能部分依賴于RAAS活性的患者(例如腎動脈狹窄、慢性腎功能受損、嚴重的充血性心力衰竭、或者血液容量不足),使用抑制 RAAS 的藥物(包括代文@)時,導(dǎo)致急性腎功能損害(包括急性腎衰)的風(fēng)險增高。此類敏感患者使用本品時應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測腎功能。 肝功能損害: 非膽管源性、無膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁排泄,膽道梗阻患者排泄減少(見[藥代動力學(xué)])。膽道梗阻、膽汁淤積患者應(yīng)慎用本品。對于重度肝功能損害患者沒有可供推薦的劑量。肝功能損害患者使用本品需要加強監(jiān)測。 血管性水腫: 纈沙坦治療的患者報告有發(fā)生血管性水腫,包括喉和聲門水腫,引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽,和/或舌腫脹;其中一些患者曾有使用其他藥物 (包括ACE抑制劑)時出現(xiàn)血管性水腫的歷史。發(fā)生血管性水腫的患者應(yīng)立即停用代文?,且不得再次使用。 雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng):對聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑(包括代文@)與ACE抑制劑或阿利吉侖應(yīng)當(dāng)非常慎重。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質(zhì)。
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【代文孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 育齡婦女:對于有懷孕可能的婦女,醫(yī)生在處方作用于RAAS的藥物時應(yīng)告知 其該類藥物在妊娠期的潛在風(fēng)險。作為也直接作用于RAAS的藥物,準備妊娠的婦女應(yīng)禁用代文?。 妊娠:鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機制,不能排除本品對胎兒的危害。已經(jīng)有報告表明:在妊娠第2個和第3個3 個月時,子宮內(nèi)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(作用于RAAS的一種特定類別的藥物)會給發(fā)育中的胎兒帶來損傷,或者導(dǎo)致胎兒死亡。因此,與其它直接作用于 RAAS 的藥物相似,妊娠期婦女不應(yīng)使用本品(見[禁忌])。 此外,在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風(fēng)險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時,發(fā)生自然流產(chǎn)、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。所有在宮內(nèi)曾與本品接觸過的新生兒應(yīng)密切觀察,保證足夠的尿量、防止高血鉀、監(jiān)測血壓。必要時采用適當(dāng)治療措施(如再水化),清除藥物。 哺乳:尚不清楚纈沙坦是否在人乳中排泄。由于纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期婦女。 生育力:尚無信息表明代文?影響人類生育力。大鼠研究未顯示纈沙坦對生育力有影響(見[藥理毒理])。
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【代文兒童用藥】 | 本品用于兒童和青少年(18歲以下)的有效性和安全性尚無相關(guān)研究。
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【代文老年用藥】 | 臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,老年人(≥65 歲和≥75 歲)服用纈沙坦后未觀察到療效或安全性的明顯差異,但是,不能排除某些老年患者對本品可能更敏感。
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【代文藥物相互作用】 | 已對本品與以下藥物的相互作用進行了研究:西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。 由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝,臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細胞色素 P450 系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。 雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合,但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發(fā)生相互作用。 沒有纈沙坦與鋰合用的經(jīng)驗。所以建議在纈沙坦與鋰合用時,定期監(jiān)測血清鋰濃度。 鉀: 纈沙坦與腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、保鉀利尿劑(如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利)、鉀補充劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加血鉀濃度的藥物(肝素等)合用時,可導(dǎo)致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此,聯(lián)合用藥時需要注意監(jiān)測血清鉀。 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(COX-2):當(dāng)同時服用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥,會降低抗高血壓作用。此外,對于老年患者、血容量減少患者(包括接受利尿劑治療者)、或有腎功能損害者,同時使用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥,可能會使腎功能惡化的風(fēng)險升高。因此,對于正在使用非甾體類抗炎藥的患者,如要開始或調(diào)整纈沙坦的治療,應(yīng)監(jiān)測腎功能。 鋰劑:有報告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑(包括代文?),可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。因此,合并用藥期間建議小心監(jiān)測血清鋰濃度水平。如果同時使用利尿劑,鋰中毒的風(fēng)險可能會隨著代文?的使用進一步增加。 轉(zhuǎn)運蛋白:人肝臟組織進行的一項體外研究結(jié)果表明,纈沙坦是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運蛋白 OATP1B1 和肝臟外排性轉(zhuǎn)運蛋白MRP2的底物。合并使用攝取性轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(利福平,環(huán)孢霉素)或者外排性轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(利托那韋)可能會增加纈沙坦的全身暴露量。 雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng):與單藥治療比較, 聯(lián)合使用血管緊張素 II 受體拮抗劑、 ACE 抑制劑、 或阿利吉侖從而對 RAS 系統(tǒng)進行雙重阻斷, 會使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常(包括急性腎功能衰竭)的風(fēng)險增加。因此,對聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑(包括代文@)與ACE抑制劑或阿利吉侖應(yīng)當(dāng)非常慎重。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質(zhì)。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害(肌酐清除率<60ml/min)的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。
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【代文藥物過量】 | 服用本品過量可能導(dǎo)致顯著的低血壓,這可能會引起意識水平降低,循環(huán)衰竭和(或)休克。 若服藥時間不長,應(yīng)該催吐治療,否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注。血液透析不能清除纈沙坦。
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【代文藥理毒理】 | 藥理作用 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張素II,是由血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素II與各種組織細胞膜上的特異受體結(jié)合。它有多種生理效應(yīng),包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素II是一種強力縮血管物質(zhì),具有直接的升壓效應(yīng),同時還可促進鈉的重吸收,刺激醛固酮分泌。 纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT)II受體拮抗劑,它選擇性作用于AT1受體亞型,產(chǎn)生對血管平滑肌和腎上腺等的藥理作用。AT2受體亞型與心血管效應(yīng)無關(guān)。纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強20000倍。 ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II,并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑一纈沙坦對ACE沒有抑制作用,不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留,所以不會引起咳嗽。纈沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。 纈沙坦降低升高的血壓,同時不影響心率。對大多數(shù)患者,單劑口服2小時內(nèi)產(chǎn)生降壓效果,4~6小時達作用高峰,降壓效果維持至服藥后24小時以上。重復(fù)給藥時,治療2~4周后達最大降壓療效,并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步顯著增強降壓效果。突然終止纈沙坦治療,不引起高血壓“反跳”或其他臨床不良事件。在對高血壓患者進行的多劑量研究中,纈沙坦對總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平?jīng)]有明顯影響。 毒理研究 遺傳毒性: 纈沙坦 Ames 試驗、中國倉鼠 V79 細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達200mg/kg/天,未見對雌性和雄性大鼠生育力的明顯不良影響,為人體最大推薦劑量(按體表面積計算,體重60kg,人體給藥劑量為320mg/天)的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達600mg/kg/天,妊娠兔經(jīng)口給藥劑量達10mg/kg/天,未見對子代生長發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期間經(jīng)口給予母體毒性(體重增加值和攝食量降低)劑量的纈沙坦600mg/kg,可見胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低,胎仔發(fā)育遲緩。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性(如胚胎吸收、整窩丟失、流產(chǎn)和胎仔低體重)與纈沙坦劑量為5mg/kg/d和10mg/kg/d時的母體毒性(發(fā)生死亡)有關(guān)。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分別為600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d,分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量(按體表面積計算,體重60kg,人體給藥劑量為320mg/d)的9倍、6倍和0.1倍。 致癌性: 小鼠和大鼠摻食法給予纈沙坦劑量分別達160和200mg/kg/天,連續(xù)給藥2年,未見致癌性,分別為人體最大推薦劑量(按體表面積計算,體重60kg,人體給藥劑量為320mg/天)的2.6和6倍。
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【代文藥代動力學(xué)】 | 吸收:口服纈沙坦一種藥物后2?4小時血漿濃度達峰值。本品的平均絕對生物利用度為23%。進食時服用纈沙坦,使AUC減少48%,但是無論是否進食時服用,8小時后的血藥濃度相似。AUC減少對臨床療效無明顯影響,本品可以進餐時或空腹服用。 分布: 靜脈給藥后纈沙坦的穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升,表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。纈沙坦絕大部分(94?97°%)與血清蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化:大部分纈沙坦不會發(fā)生生物轉(zhuǎn)化,只有約20%的纈沙坦會轉(zhuǎn)化為代謝物。血漿中存在羥基代謝物,但濃度很低(低于纈沙坦AUC的10%)。該代謝物沒有藥理學(xué)活性。 清除:纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝(α相半衰期<1小時,終末半衰期約9小時)。纈沙坦主要經(jīng)糞便(約占 83%)和尿(約占 13%)以原型排泄。靜脈給藥后, 纈沙坦的血漿清除率約為2 L/h,腎清除率為0.62 L/h (約占總清除率的30%)。纈沙坦的半衰期為 6 小時。 在研究的劑量范圍內(nèi),纈沙坦藥代動力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時,纈沙坦的藥代動力學(xué)特征與單次給藥相似;每天服用一次時,纈沙坦很少引起蓄積,在男性和女性中,血漿濃度相似。 與肝血流量(30升/小時)相比,血漿清除速度相對較慢(大約2升/小時)。 特殊臨床情況下的藥代動力學(xué) 老年人:與青年志愿者相比,一些老年人(>65歲)纈沙坦全身組織濃度稍增高,但無臨床意義。 腎功能損害患者:由于纈沙坦僅有 30%從腎排泄,腎功能與纈沙坦系統(tǒng)暴露量間無明確相關(guān)性。 因此,輕中度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量(嚴重腎功能受損見禁忌)。尚未見關(guān)于血液透析患者的研究,但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結(jié)合,不大可能經(jīng)透析清除。 肝功能損害患者:大約70%的纈沙坦以原型經(jīng)膽汁排泄,纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化,因此,纈沙坦系統(tǒng)暴露量與肝功能不全無關(guān)。對非膽管源性、無淤膽的輕中度肝功能不全患者,不必調(diào)整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者,纈沙坦的AUC增加約1倍(見[注意事項])。
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【代文貯藏】 | 遮光,密封,在 30℃以下保存。
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【代文包裝】 | 鋁塑包裝,7粒/板;1板,2板,4板/盒。
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【代文有效期】 | 36個月。
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【代文執(zhí)行標準】 | 中國藥典2015年版二部
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【代文批準文號】 | 80mg:國藥準字H20040217 160mg:國藥準字H20040216
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【代文生產(chǎn)企業(yè)】 | 北京諾華制藥有限公司
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【代文核準日期】 | 2006年11月02日
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【代文修改日期】 | 2018年04月04日 |