恒沐（艾米替諾福韋片） 25mg*30片/瓶/盒

本品應(yīng)當(dāng)在具備慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
每日一次，每次一片(25mg)， 口服，需隨食物服用。
漏服
如果在通常服藥時間18小時內(nèi)漏服一劑艾米替諾福韋， 患者應(yīng)盡快補(bǔ)服一片，并恢復(fù)正常服藥時間;如果已超過通常服藥時間18小時以上，不應(yīng)補(bǔ)服藥物，僅按正常時間。如果患者服用艾米替諾福韋后1小時內(nèi)嘔吐,應(yīng)再服用一片;如果服藥后超過1小時發(fā)生嘔吐，則無需補(bǔ)服。
特殊人群的劑量調(diào)整
老年用藥
尚無艾米替諾福韋片在65歲及以上人群中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
腎功能損害.
肌酐清除率(CLCr) 估計值≥50 mL/min的成人患者，無需調(diào)整艾米替諾福韋片劑量。肌酐清除率(CLCr) 估計值<50 mL/min患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。(參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])
肝功能損害
輕中度肝功能損害( 依據(jù)Child-Pugh 方法)的成人患者，無需調(diào)整艾米替諾福韋片劑量。重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。(參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])
兒童用藥
尚無艾米替諾福韋片在18歲以下兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)評估是基于-項II期臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。這是-項大樣本、隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照、非劣效II期臨床試驗，目的是評估艾米替諾福韋25mg每日一次(QD)相對于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF) 300mg QD治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效。研究中共有666名乙型肝炎病毒(IIBV)感染患者接受了艾水替諾福韋25mg QD，治療達(dá)48周(研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為334天)。艾米替諾福韋常見(≥5％)不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(9.2％)、甲狀旁腺激素升高(6.6％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 升高(6.3％) 和低磷酸血癥(5.6％) (見表1)。
表1核心試驗期(48周)常見(2>5％)不良反應(yīng)
在核心試驗期間，3 級及以上不良反應(yīng)(21％)為以下實驗室檢查異常:在艾米替諾福韋組為ALT升高(3.9％) 和AST升高(1.8％) ，TDF組相應(yīng)為3.6％和3.3％。
其他關(guān)注的不良事件:艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組(分別為1.4％和3.0％)，包括高甘油三酯血癥(分別為4.4％和1.5％)、高脂血癥(分別為3.5％和0.3％)和低密度脂蛋白升高(分別為2.4％和0) ，嚴(yán)重程度多為1~2級，部分可自行恢復(fù)。其中艾米替諾福韋組2.7％的血脂異常不良事件經(jīng)研究者判斷與試驗藥物相關(guān)。艾米替諾福韋組ALT驟升(即血清ALT大于2X基線值，且大于10X正常上限，伴有或不伴有相關(guān)癥狀)發(fā)生率為1.4％，低于TDF組(2.7％) 。(參見 [注意事項] )

肝炎惡化
停止治療后突發(fā)肝炎惡化
警告:已有報道乙型肝炎患者停止治療后出現(xiàn)肝炎急性加重的情況(通常與血清中HBVDNA水平升高相關(guān))，大部分病例屬于自限型，但也可能出現(xiàn)病情惡化的情況( 包括致命性結(jié)局)。應(yīng)在停止治療后至少6個月內(nèi)，定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測，必要時可以恢復(fù)抗乙肝病毒治療。
不建議進(jìn)展期肝病或肝硬化患者停止治療,因為停止治療后肝炎加重可能導(dǎo)致肝功能損失代償。肝功能失代償期的患者肝炎急性發(fā)作后果尤其嚴(yán)重，甚至可能導(dǎo)致死亡。
治療期間突發(fā)肝炎惡化
慢性乙型肝炎治療期間出現(xiàn)肝炎自發(fā)性加重的情況較為常見。在代償性肝病患者中，血清ALT升高通常不伴有血清膽紅素升高或肝功能失代償;肝硬化患者肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險較高。在治療期間應(yīng)加以嚴(yán)密監(jiān)測。
HBV傳播
必須告知患者艾米替諾福韋不能預(yù)防HBV傳播(如性接觸或血液污染等方式)，必須采取適當(dāng)預(yù)防措施。
失代償性肝病患者
對于患有失代償性肝病以及Child-Pugh評分>9 (即C級)的HBV感染患者，尚無艾米替諾福韋安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險可能更高。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測此類患者的肝膽和腎臟各項指標(biāo)。
乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大
單獨使用核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他替諾福韋前體藥物)治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重脂肪性肝腫大的報告,包括出現(xiàn)致死病例。如果任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高)，應(yīng)當(dāng)暫停艾米替諾福韋治療。腎功能損害患者
尚無使用艾米替諾福韋治療肌酐清除率(CrCl) <50mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。
腎毒性
尚無長期使用艾米替諾福韋引起腎毒性的證據(jù)。
血脂異常
艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組(分別為11.4％和3.0％)，建議用藥期間定期監(jiān)測血脂，具體處理措施咨詢專科醫(yī)生。
HBV合并HCV或HDV感染患者
尚無艾米替諾福韋治療HBV合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循相關(guān)聯(lián)合用藥指南。
HBV和HIV合并感染患者
尚無艾米替諾福韋治療HBV合并人類免疫缺陷病毒(HIV) 感染患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不建議將艾米替諾福韋用于HBV合并HIv感染的治療。在艾米替諾福韋開始治療前，應(yīng)為所有HBV感染患者進(jìn)行HIV抗體檢測，如果為陽性,應(yīng)使用相應(yīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。
與其他藥物聯(lián)用
艾米替諾福韋不應(yīng)與含富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或阿德福韋酯的產(chǎn)品合用。
乳糖不耐受
艾米替諾福韋含有a乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳疾病的患者不應(yīng)服用本品。
對駕駛及操作機(jī)械能力的影響
尚無艾米替諾福韋對駕駛和操作機(jī)器能力的影響的數(shù)據(jù)。艾米替諾福韋治療期間有頭暈報告，建議患者在服用本品期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器。

妊娠
目前使用艾米替諾福韋后妊娠的數(shù)據(jù)非常有限(僅2例妊娠分娩)，未出現(xiàn)與艾米替諾福韋相關(guān)的新生兒畸形。艾米替諾福韋對胎兒可能的毒性目前尚不明確。僅在預(yù)期獲益超過胎兒潛在風(fēng)險時，可在妊娠期間使用。如妊娠期間服用艾米替諾福韋，須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用艾米替諾福韋期間，建議同時采取有效的避孕措施。
關(guān)于生殖毒性的動物研究結(jié)果參見[藥理毒理]。
哺乳
尚不清楚艾米替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。動物研究結(jié)果顯示替諾福韋可分泌至乳汁中。尚不清楚替諾福韋對新生兒或嬰兒是否存在影響，也不能排除對哺乳期兒童的風(fēng)險。因此，哺乳期間不應(yīng)使用艾米替諾福韋。
生育力
目前尚無艾米替諾福韋對于人生育能力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。.

HS-10234-301研究是一項大樣本、隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照、非劣效III期臨床試驗。目的是評估艾米替諾福韋25mgQD相對于TDF300mgQD治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效?；颊甙凑?:1的比例隨機(jī)分配接受艾米替諾福韋或TDF治療。HBeAg陽性慢性乙肝患者
在732名HBeAg陽性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF 300mg的療效，其中486名患者接受艾米替諾福韋治療，246名患者接受TDF治療?；颊咂骄挲g為34歲，71％為男性，93.3％為漢族， 6.4％為干擾素經(jīng)治者，28 9％為核苷類似物經(jīng)治者?；€時，患者血清HBV DNA 平均值為7.3log1o IU/mL，血清ALT平均值為136UL。60.7％和 38.8％的患者HBV基因型分別為C型和B型。
HBeAg陰性慢性乙肝患者
在270名HBeAg陰性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF 300mg的療效。其中180名患者接受艾米替諾福韋治療，90 名患者接受TDF治療?；颊咂骄挲g為42.8歲，75.2％為男性，93.7％為漢族， 7.0％為干擾素經(jīng)治 者，28.5％為核苷 類似物經(jīng)治者。基線時，患者血清HBV DNA 平均值為5.8 log1oIU/mL,血清ALT平均值為121U/L。53.3％和42.6％的患者HBV基因型分別為B型和C型。
試驗主要療效終點為48周時具有完全病毒抑制的受試者比例，即第48周時血清HBVDNA水平低于20IU/mL的受試者比例。所有受試者完成48周核心試驗期治療后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，在主要療效終點上，無論是在HBeAg陽性人群還是HBeAg陰性人群，艾米替諾福韋(25mg QD)均非劣于TDF。具體結(jié)果見表3。
骨密度的變化
治療48周后，艾米替諾福韋組患者腰椎骨密度(BMD)相對于其基線的平均百分比增加了0.07％，髖部BMD相對于其基線的平均百分比降低了0.46％;TDF組患者腰椎BMD相對于其基線的平均百分比降低了1.93％， 髖部BMD相對于其基線的平均百分比降低了2.06％。
腎功能指標(biāo)的變化
治療48周后,艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了0.60umol/L,TDF組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了1.51μmol/L;艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了0.1384mL/min,TDF組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了5.200 1 mI ./min.

藥理作用
艾米替諾福韋是替諾福韋(2’-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。艾米替諾福韋在體內(nèi)水解酶的作用下轉(zhuǎn)化成替諾福韋，隨后替諾福
韋經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV逆轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈終止，從而抑制HBV復(fù)制。二磷酸替諾福韋是哺乳動物國業(yè)集DNA聚合酶(包括線粒體DNA聚合酶γ)的--種弱抑制劑，但在細(xì)胞培養(yǎng)中未見線粒體毒性。
抗病毒活性
在表達(dá)HBV病毒的HepG2.2.15細(xì)胞中評估了艾米替諾福韋的抗病毒活性。艾米替諾福韋的ECso值為1. 42nM。HepG2 細(xì)胞中的CCo> 10000 nM。
交叉耐藥性
尚無艾米替諾福韋的耐藥性研究數(shù)據(jù)。
參考同類藥物丙酚替諾福韋在HepG2細(xì)胞中對含核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的一組 分離株的抗病毒活性研究結(jié)果。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M和
rtM204V/I)相關(guān)的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感(EC50變化倍數(shù)< 2)。 含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V rtT184G、 rtS202G 或rtM250V)相關(guān)的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、rtA181V 或rtN236T)相關(guān)的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181V rtN236T耐藥性突變的HBV分離株對丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50變化倍數(shù)為3. 7)。尚不清楚臨床相關(guān)性。
毒理試驗
遺傳毒性
艾米替諾福韋Ames試驗、倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性大鼠于交配前4周至交配期結(jié)束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予艾米替諾福韋25、75和225mg/kg (以體表面積計，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天的10、29、 86倍), 225mg/kg可引起親代大鼠體重、攝食量降低，妊娠大鼠子宮重量降低，雄鼠藥后可見- -過性流涎等，胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎數(shù)、著床后丟失率及總丟失率升高、活胎數(shù)降低。對雄鼠的NOEAL為75mg/kg，對雄鼠生育力的NOAEL為225mg/kg，對雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為75mg/kg。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于胚胎著床至硬腭閉合(妊娠第6~15天)經(jīng)口給予艾米替諾福韋25、75 和225 mg/kg (以AUC計，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天時穩(wěn)態(tài)暴露量的18、74、 325 倍)，225 mg/kg 可引起母體毒性及胚胎毒性。母體毒性主要表現(xiàn)為攝食量、體重、體重增長降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為胎仔身長、尾長、體重降低，胎仔骨骼發(fā)育遲緩及內(nèi)臟畸形。對親代大鼠及胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL均為75mg/kg。妊娠兔于妊娠第6~18天經(jīng)口給予艾米替諾福韋5、25 和125mg/kg (以AUC計，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天時穩(wěn)態(tài)暴露量的8、31、 129倍)，125 mg/k，引起妊娠兔早期吸收胎數(shù)、吸收胎總數(shù)、死胎數(shù)、著床后丟失率、總丟失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的總胎仔骨骼畸形率、第5~6胸骨節(jié)融合率、第1~12肋骨融合率升高。對親代兔及其生殖毒性的NOAEL均為125 mg/kg, 對胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為25mg/kg。
圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期結(jié)束(哺乳第21天)經(jīng)口給予艾米替諾福韋10、30、100mg/kg (以體表面積計，分別相當(dāng)于人推薦劑量25mg/天的3.9、12、39倍)，100 mg/kg 對親代大鼠的分娩和哺乳、子代(F1代)動物存活和生長發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育及生殖能力未見不良影響，NOAEL 為100mg/kg.
艾米替諾福韋可透過胎盤屏障。
致癌性:
尚未開展艾米替諾福韋的致癌性研究。艾米替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯均為替諾福韋前藥，在大鼠和小鼠體內(nèi)均快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋。艾米替諾福韋的致癌性可參考富馬酸替諾福韋酯的致癌性試驗。在富馬酸替諾福韋酯長期經(jīng)口給藥致癌性試驗中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)，這些研究中替諾福韋的暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍(小鼠)和63倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍時，導(dǎo)致雌性小鼠的肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗結(jié)果為陰性。
其他
在大鼠和犬非臨床安全性試驗中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是艾米替諾福韋給藥后預(yù)期暴露量的3倍時，大鼠和犬可見骨密度降低。
[藥代動力學(xué)]
在健康志愿者和HBV感染患者中評估了艾米替諾福韋的藥代動力學(xué)。這些人群中TFV的藥代動力學(xué)相似。
吸收
艾米替諾福韋是TFV的前體藥物。
在空腹?fàn)顟B(tài)下，健康受試者單次口服5mg~80mg艾米替諾福韋后吸收迅速，血漿中原形藥物在0.25~0.50小時之間達(dá)峰，作為前藥在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，平均消除半衰期在0.37 ~0.57小時之間; 5mg- -80mg劑量范圍內(nèi)，艾米替諾福韋1級速率線性動力學(xué)。活性代謝產(chǎn)物TFV在0.75~1.00小時之間達(dá)峰，平均消除半衰期在30.9- -36.70小時之間; 5mg- -80mg劑量范圍內(nèi)，TFV呈1級速率線性動力學(xué)。
在空腹?fàn)顟B(tài)下，HBV感染患者單次口服艾米替諾福韋25mg 后，血漿中原型藥物的達(dá)峰時間(tmax) 中位數(shù)為0.25小時(h)。峰濃度(Cmax)平均值為156.6ng/mL,體內(nèi)暴露量指標(biāo)AUC0-24、AUCot和AUCo.o平均值分別為101.7ng:h/mL、100 .8ng:h/mL和101.8ng .h/mL血漿中代謝產(chǎn)物TFV的達(dá)峰時間比原型藥物有所延遲,tmax中位數(shù)為0.88h。達(dá)峰濃度降低，Cmax平均值為11.7ng/mL， 體內(nèi)暴露量指標(biāo)AUCo.24、 AUCot和AUC.-平均值分別105.4ng:h/mL、105.2ng:h/mL 和227.1ng:h/mL。
25mgQD連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,艾米替諾福韋原型藥物在體內(nèi)的AUC蓄積指數(shù)(RacAUC)平均值為1.05,峰濃度蓄積指數(shù)(Rae.Cmax) 平均值為1.41; 血漿中代謝產(chǎn)物替諾福韋Rac,AUC平均值為2.86，Ra,.Cmax 平均值為1.98。 提示血漿中艾米替諾福韋幾乎無蓄積，代謝物TFV存在一定程度的蓄積。
艾米替諾福韋10~40mg劑量范圍內(nèi)單次給藥后，艾米替諾福韋、代謝物TFV和外周血單核細(xì)胞(PBMC)中二磷酸替諾福韋(TFV-DP)的藥代動力學(xué)特征基本呈線性。在艾米替諾福韋10~ 40mg劑量范圍內(nèi)多次給藥后，艾米替諾福韋和TFV Cs.mx和AUCss增加比例大于劑量的增加比例，PBMC中TFV-DP的Cs max和AUCss增加比例略大于劑量增加比例。食物對口服吸收的影響:相較于空腹給藥，在進(jìn)食高脂肪餐后單次口服艾米替諾福韋25mg，艾米替諾福韋tmax 延遲了0.67h， Cmax 降低了約42％，AUC增加了約50％;代謝物TFV的tmax延遲了1.25h，Cmax降低了約18％，AUC無明顯變化。
分布
體外試驗顯示艾米替諾福韋體外與人的血漿蛋白結(jié)合率為85.5％。口服給藥后在體內(nèi)分布較廣，分布容積大，25mg 艾米替諾福韋的表觀分布容積(VJ/F)為209.02L。
代謝和清除
在一項健康男性受試者中開展的單次口服25mg/100μCi [4C]HS-10234 膠囊物質(zhì)平衡試驗中，受試者服藥后0~528h 尿和糞中的放射性物質(zhì)平均總回收率為85.0％， 其中糞中占12.7％，尿中占72.3％。結(jié)果顯示腎排泄是藥物的主要排泄途徑，糞便是次要排泄途徑。特殊人群中的藥代動力學(xué)
兒童:兒童(<18歲)中沒有進(jìn)行藥代動力學(xué)試驗。