捷諾妥（艾托格列凈片） 5mg*7片*2板

推薦起始劑量為 5 mg，每日一次，早晨服用，與食物一同或空腹服藥。
對于血容量不足的患者，建議在開始艾托格列凈治療之前糾正這種情況（參見注意事項(xiàng)）。
如果錯過一次服藥，患者應(yīng)在想起后盡快服用?；颊卟坏迷谕惶旆脙纱伟懈窳袃簟?br />腎功能不全的患者
建議在開始使用艾托格列凈之前評估腎功能，之后定期評估（參見注意事項(xiàng)）。
在估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者中，不推薦使用艾托格列凈治療（參見注意事項(xiàng)）。
如果患者的 eGFR 持續(xù)性低于 60 mL/min/1.73 m2，不推薦繼續(xù)使用艾托格列凈。
在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者中禁止使用艾托格列凈。
肝功能不全的患者
對于輕度或中度肝功能不全的患者，無需調(diào)整艾托格列凈的劑量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中開展臨床研究，故不推薦在這些患者中使用。

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)
評估艾托格列凈5mg和15 mg安全性的安慰劑對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總
表1中數(shù)據(jù)來自3項(xiàng)為期26周、安慰劑對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總，這些數(shù)據(jù)反映了本品在1029名患者中的暴露情況，平均暴露時間約為25周。患者接受艾托格列凈5 mg (N= 519)、艾托格列凈15 mg (N = 510)或安慰劑(N= 515)每日一次治療。該人群的平均年齡為57歲，2％的患者年齡大于75歲。該人群中53％為男性，73％為高加索人，15％ .為亞洲人，7％為黑人或非洲裔美國人?；€時，該人群糖尿病的平均患病時間為7.5年，糖化血紅蛋白( HbA1c)平均值為8.1％，而且19.4％的患者確定存在糖尿病微血管并發(fā)癥; 97％的患者腎功能正?；蜉p度受損(平均eGFR為88.9 mUmin/1.73m2 ), 3％的患者中度腎功能不全。
表1顯示與艾托格列凈使用相關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時未出現(xiàn)，在艾托格列凈組中的發(fā)生率高于安慰劑組，而且發(fā)生于至少2％接受了艾托格列凈5 mg或15 mg治療的患者中。
生殖器霉菌感染
三項(xiàng)安慰劑對照臨床試驗(yàn)匯總中，對于接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的患者，女性生殖器霉菌感染( 例如:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎)的發(fā)生率分別為3％、9.1％和12.2％ (見表1 )。在女性患者中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.6％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。
在相同的研究匯總中，對于接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的男性患者,分別有0.4％、3.7％和4.2％的患者發(fā)生男性生殖器霉菌感染(例如:念珠菌性龜頭炎、龜頭包皮炎、生殖器感染、生殖器真菌感染) (見表1 )。未割包皮的男性中男性生殖器霉菌感染的發(fā)生更為普遍。男性中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.2％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。1729例接受艾托格列凈治療的男性患者中有8例(0.5％)報告了包皮過長，其中4例需要進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
在三項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)的匯總分析中，在接受艾托格列凈治療的患者中觀察到劑量相關(guān)的LDL- C升高。相對于安慰劑組，艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg組LDL-C第26周相較于基線的平均百分比變化值分別為2.6％和5.4％。不同治療組之間平均基線LDL- _C的范圍為96.6至97.7 mg/dL。
血紅蛋白升高
在三項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，第26周相對于基線血紅蛋白的平均變化(變化百分比)分別為-0.21 g/dL (-1.4％)、0.46 g/dL ( 3.5％ )和0.48 g/dL (3.5％)。不同治療組中平均基線血紅蛋白的范圍為13.90至14.00 g/dL。在治療結(jié)束時，接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的患者中分別有0.0％、0.2％和0.4％的血紅蛋白升幅大于2 g/dL且高于正常上限值。
血清磷酸鹽升高
在三項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，血清磷酸鹽相對于基線的平均變化( 變化百分比)分別為0.04 mg/dL ( 1.9％)、0.21 mg/dL ( 6.8％ )和0.26 mg/dL ( 8.5％)。不同治療組中平均基線血清磷酸鹽的范圍為3.53至3.54mg/dL。在-項(xiàng)中度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，第26周相對于基線血清磷酸鹽的平均變化(變化百分比)分別為- 0.01 mg/dL ( 0.8％)、0.29 mg/dL ( 9.7％ )和0.24 mg/dL ( 7.8％)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
本品上市期間出現(xiàn)了其它不良反應(yīng)，由于這些反應(yīng)來源于不確定數(shù)量人群的自發(fā)報告，通常無法可靠的評估這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也無法與本品的暴露建立因果關(guān)系。
會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)在鈉- -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 ( SGLT2 )抑制劑使用中已有報道。

低血壓
艾托格列凈可引起滲透性利尿作用, 可導(dǎo)致血容量下降。所以, 在開始艾托格列凈治療后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見不良反應(yīng)）, 尤其是腎功能不全患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者（ ≥ 65 歲）或正在服用利尿劑的患者。在開始艾托格列凈治療之前，應(yīng)評估并糾正血容量狀態(tài)。開始治療后應(yīng)監(jiān)測體征和癥狀。
酮癥酸中毒
在接受 SGLT2 抑制劑治療的糖尿病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測中已識別到酮癥酸中毒（一種危及生命的嚴(yán)重狀況，需要緊急住院）報告，并且在臨床試驗(yàn)中接受艾托格列凈治療的患者中已經(jīng)報告了酮癥酸中毒病例。臨床試驗(yàn)中，3409 例接受艾托格列凈治療的患者中發(fā)現(xiàn) 3 例（0.1％）酮癥酸中毒， 而對照藥物治療組中為 0％。正在服用 SGLT2 抑制劑的患者中發(fā)現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。艾托格列凈不適用于治療 1 型糖尿病患者。
對接受艾托格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝酸中毒的體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，應(yīng)馬上評估是否發(fā)生酮癥酸中毒，因?yàn)榧词寡撬降陀?250 mg/dL，與 SGLT2 抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒仍可能存在。如果懷疑發(fā)生酮癥酸中毒，應(yīng)停止使用艾托格列凈，且對患者進(jìn)行評估并及時采取治療。酮癥酸中 毒的治療可能需要胰島素、液體和碳水化合物替代。
在多份已報告的病例中，特別是在 1 型糖尿病患者中，并未立即意識到酮癥酸中毒的出現(xiàn)，而且治療實(shí)施被延遲，因?yàn)轱@示的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒典型的預(yù)期血糖水平（通常低于 250 mg/dL）。體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適以及呼吸急促。在一些 病例（并非所有病例）中，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)酮癥酸中毒的因素，例如胰島素劑量下調(diào)、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素不足的胰腺疾?。ɡ纾? 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)病史）以及酗酒。
在開始艾托格列凈治療之前，應(yīng)考慮患者病史中可能引發(fā)酮癥酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺性胰島素不足、熱量限制以及酗酒。已經(jīng)接受艾托格列凈治療的患者中，已知容易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長空腹期）考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時停用艾托格列凈治療。
腎功能損傷
艾托格列凈會導(dǎo)致血容量下降，而且可能引起腎損傷 [見不良反應(yīng)]。在上市后報告中，接受 SGLT2 抑制劑的患者中出現(xiàn)急性腎損傷報告，其中一些需要住院和透析。
開始艾托格列凈治療之前，考慮可能誘發(fā)患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括血容量過低、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭以及合并用藥（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、非甾體抗炎藥）。如果出現(xiàn)任何口服攝入下降（類似急性疾病或禁食）或體液缺失（類似胃腸道疾病或熱暴露過度）的情況，考慮暫停艾托格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用艾托格列凈，并且進(jìn)行治療。
艾托格列凈升高血清肌酐并降低 eGFR；中度腎功能損傷患者（eGFR 介于 30 至小于 60 mL/min/1.73m2 之間）可能更容易受此類變化的影響。開始艾托格列凈治療之后可能發(fā)生腎功能異常[見不良反應(yīng)]。應(yīng)在開始使用艾托格列凈之前評估腎功能，并在此之后定期評估。對于 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者，不推薦使用艾托格列凈；eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者禁止使用艾托格列凈。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
在上市后報告中，在接受 SGLT2 抑制劑的患者中出現(xiàn)需要住院的嚴(yán)重尿路感染報告，包括尿膿毒癥和腎盂腎炎。臨床試驗(yàn)中，接受艾托格列凈治療的患者中也報告了腎盂腎炎病例。SGLT2 抑制劑治療會增加尿路感染的風(fēng)險。評估患者是否出現(xiàn)尿路感染的體征和癥狀，如有指征，則立即實(shí)施治療。
下肢截肢
在使用其它 SGLT2 抑制劑進(jìn)行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風(fēng)險上升（主要為腳趾）。艾托格列凈的 7 項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)中，對照藥物組中 1 例（0.1％）患者報告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈 5 mg 組中 3 例（0.2％）患者報告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈 15 mg 組中 8 例（0.5％）患者報告 非創(chuàng)傷性下肢截肢。尚未完全確定艾托格列凈與下肢截肢直接的因果關(guān)聯(lián)。
開始艾托格列凈治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理。監(jiān)測正在接受艾托格列凈治療的患者是否出現(xiàn)感染（包括骨髓炎）、新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用艾托格列凈。
伴隨使用胰島素和促胰島素分泌物引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑會引起低血糖。艾托格列凈與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)用時，艾托格列凈可能增加低血糖風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與艾托格列凈聯(lián)用時，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以最小化低血糖風(fēng)險。
會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，在使用 SGLT2 抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報道。福尼爾壞疽是一種罕見但是嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報道。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
當(dāng)接受艾托格列凈治療患者的生殖器或者會陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時，應(yīng)考慮為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應(yīng)立刻開始使用廣譜抗生素，且必要時進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)。當(dāng)停止服用艾托格列凈時，應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)难强刂铺娲煼ā?br />生殖器霉菌感染
艾托格列凈增加生殖器霉菌感染風(fēng)險。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易發(fā)生生殖器霉菌感染。應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測并治療。
升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）
使用艾托格列凈治療可能會使 LDL-C 出現(xiàn)劑量相關(guān)上升。監(jiān)測并且視具體情況給予治療。
心臟衰竭
在紐約心臟協(xié)會（NYHA）I-II 級患者中使用艾托格列凈的經(jīng)驗(yàn)有限，并且在 NYHA III-IV 級患者中沒有臨床研究經(jīng)驗(yàn)。
乳糖
片劑中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性問題的患者不得使用本品。

藥物相互作用體外評估
體外研究中，艾托格列凈和艾托格列凈葡糖苷酸不抑制CYP450同工酶(CYP )1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，且不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6或3A4。 體外條件下，艾托格列凈并非CYP3A的時間依賴性抑制劑。體外條件下，艾托格列凈不抑制UGT1A6、1A9或2B7, 是UGT1A1和1A4的弱抑制劑( IC50>39 uM)。艾托格列凈葡糖苷酸在體外不抑制UGT1A1、1A4、 1A6、 1A9或2B7。 總體而言，艾托格列凈不太可能會影響通過這些酶清除的藥物的藥代動力學(xué)。艾托格列凈是P-糖蛋白( P-gp )和乳腺癌抗藥性蛋白( BCRP )轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，非有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT1、OAT3)、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( OCT1、OCT2 )或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽( OATP1B1、OATP1B3)的底物。艾托格列凈或艾格列汀葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度水平下，不能對P- gp、OCT2、OAT1或OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3產(chǎn)生抑制作用?？傮w而言，艾托格列凈不太可能會影響作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的合并用藥物的藥代動力學(xué)。
藥物相互作用體內(nèi)評估
與常用處方藥物聯(lián)合使用時，建議無需進(jìn)行劑量調(diào)整。在健康受試者中，無論是否聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀給藥，艾托格列凈的藥代動力學(xué)特征相似(見圖1 )。利福平(一種UGT和CYP酶誘導(dǎo)劑) 600mg每日一次重復(fù)給藥與艾托格列凈聯(lián)用，使得艾托格列凈AUC和Cmax相對于艾托格列凈單藥給藥分別上升了39％和15％。這些暴露量水平的變化被視為無臨床意義。健康受試者中，與二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀聯(lián)用時，艾托格列凈對這些藥物的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響(見圖2)。
基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)( PBPK )模型結(jié)果表明，與甲芬那酸( UGT抑制劑)聯(lián)合用藥可能會使艾托格列凈的AUC和Cmax分別上升1.51和1.19倍。這些可預(yù)計(jì)的暴露水平的變化被認(rèn)為無臨床意義。
其它藥物對艾托格列凈藥代動力學(xué)的影響(參見圖1 )
已在藥物-藥物相互作用研究中評估合并用藥對艾托格列凈藥代動力學(xué)的影響。
西格列汀
西格列汀100 mg單次給藥對艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與西格列汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)及90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為102.27％(99.72％，104.89％)和98. 18％(91.20％，105.70％)。
二甲雙胍
二甲雙胍1,000 mg單次給藥對艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.34％(97.43％，103.34％)和97. 14％(88.77％，106.30％)。
格列美脲
格列美脲1mg單次給藥對艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與格列美脲聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.11％(97.19％，107.27％)和98.20％(92.17％， 104.63％)。
辛伐他汀
辛伐他汀40 mg單次給藥對艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與辛伐他汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.40％(99.57％，105.31％)和105. 16％(98.26％，112.54％)。
利福平
利福平600 mg q.d. x 10日多次給藥與艾托格列凈15 mg暴露水平下降相關(guān)。艾托格列凈與利福平聯(lián)用與艾托格列凈單用時艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為61.16％(57.22％，65.37％)和84.62％(74.17％， 96.53％)。
艾托格列凈對其它藥物藥代動力學(xué)的影響( 參見圖2 )
已在藥物藥物相互作用研究中評估艾托格列凈對合并用藥的藥代動力學(xué)影響
西格列汀
與西格列汀單用相比，單次西格列汀100mg與艾托格列凈15 mg對西格列汀的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。西格列汀與艾托格列凈聯(lián)用和西格列汀單用時西格列汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為101.67％ (98.40％，105.04％)和101 .68％(91 .65％，112.80％)。
二甲雙胍
與二甲雙胍單用相比，單次二甲雙胍1,000 mg與艾托格列凈15 mg聯(lián)合給藥對二甲雙胍的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。二甲雙胍與艾托格列凈聯(lián)用和二甲雙胍單用時二甲雙胍的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為100.94％ (90.62％，112.44％)和94.00％(82.94％， 106.55％)。
格列美脲
與格列美脲單用相比，單次格列美脲1 mg與艾托格列凈15 mg聯(lián)合用藥對格列美脲的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。格列美脲與艾托格列凈聯(lián)用和格列美脲單用時格列美脲的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為109.80％(98.14％，122.86％)和97 .39％(71.07％，133.46％)。 .
辛伐他汀
單次辛伐他汀40mg與單次艾托格列凈15 mg的聯(lián)合用藥導(dǎo)致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUCint和Cmax出現(xiàn)小幅、無臨床意義的升高。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時辛伐他汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為123.83％(90.92％，168.66％)和119.05％(97 .22％，145.77％)。 辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時辛伐他汀酸的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為130.46％ (108.32％，157.13％)和1 15.66％(95.74％，139.71％)。

艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療
共有 621 例接受二甲雙胍單藥治療（ ≥ 1500 mg/天，持續(xù) ≥ 8 周）血糖控制不充分（HbA1c 介于 7％ 至 10.5％）的 2 型糖尿病患者參與了隨機(jī)、雙盲、多中心、26 周、安慰劑對照研究（NCT02033889），以評估艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。這些患者進(jìn)入 2 周的單盲安慰劑導(dǎo)入期，除繼續(xù)接 受背景二甲雙胍治療外，還隨機(jī)接受安慰劑、艾托格列凈 5 mg 或艾托格列凈 15 mg，每天一次。
第 26 周時，艾托格列凈 5 mg 或 15 mg 每日一次相對于安慰劑 HbA1c 出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降。相對于安慰劑，艾托格列凈也使得更高比例的患者達(dá)到 HbA1c <7％（見表 4）。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線體重分別為 84.5 kg、84.9 kg 和 85.3 kg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時相對于基線的平均變化分別為-1.4 kg、-3.2 kg 和-3.0 kg。艾托格列凈 5 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.8 kg（-2.4，-1.2），艾托格列凈 15 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.7 kg（-2.2，-1.1）。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線收縮壓分別為 129.3 mmHg、130.5 mmHg 和 130.2 mmHg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時相對于基線的變化分別為-1.8 mmHg、-5.1 mmHg 和-5.7 mmHg。艾托格列凈 5 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.3 mmHg（-5.6，-1.1），艾托格列凈 15 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.8 mmHg（-6.1，-1.5）。
此外，在 506 例接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的亞洲 2 型糖尿病受試者中(406 例來自中國大陸的受試者)進(jìn)行了一項(xiàng)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，以評價艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。第 26 周時，艾托格列凈 5 mg 和 15 mg 每日一次相對于安慰劑 HbA1c 發(fā)生顯著改善，更多比例的受試者血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c <7％） 。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線體重分別為 70.1 kg、71.4 kg 和 69.5 kg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時相對于基線的平均變化分為-0.9 kg、-2.7 kg 和-2.8 kg。艾托格列凈 5 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.8 kg (-2.3, -1.3)，艾托格列凈 15 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.9 kg (-2.4,-1.4)。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線收縮壓分別為 128.3 mmHg、126.3 mmHg 和 125.6 mmHg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時相對于基線的變化分別為 1.2 mmHg、-3.8 mmHg 和-2.2 mmHg。艾托格列凈 5 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-4.9 mmHg (- 7.2, -2.6)，艾托格列凈 15 mg 相對于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.4 mmHg(-5.7,-1.0)。
中度腎功能不全
在中度腎功能不全 2 型糖尿病患者的研究（468 例患者的 eGFR ≥ 30 至<60 mL/min/1.73 m2）中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（NCT01986855）評估了艾托格列凈的療效。
202 例暴露于艾托格列凈的患者（5 mg 或 15 mg）的 eGFR 介于 45 至 60 mL/min/1.73m2 之間，111 例暴露于艾托格列凈的患者（5 mg 或 15 mg）的 eGFR 介于 30 至 45 mL/min/1.73m2 之間。研究人群的平均糖尿病患病時間大約為 14 年，大多數(shù)患者正在接受背景胰島素（55.9％）和/或磺酰脲類藥物 （40.3％）治療。大約 50％ 的患者具有心血管疾病或心力衰竭病史。
研究未顯示出艾托格列凈療效，安慰劑和艾托格列凈 5 mg 或 15 mg 之間，第 26 周時相對于基線 HbA1c 的下降方面無顯著差異。

藥理作用
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）是負(fù)責(zé)將葡萄糖從腎小球?yàn)V液中重吸收回體循環(huán)中的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。艾托格列凈是一種 SGLT2 抑制劑，通過抑制 SGLT2，減少腎臟濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖`的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性
在大鼠及犬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要不良反應(yīng)包括藥理作用引起的體重和體脂降低、攝食量增加、腹瀉、脫水、血糖降低以及與蛋白代謝增強(qiáng)相關(guān)糖異生、電解`質(zhì)紊亂，以及多尿、尿糖、尿鈣等尿液改變。在大鼠 3 個月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中， ≥ 25 mg/kg/d 劑量可見腎臟重量增加、腎小管擴(kuò)張、腎上腺球狀帶肥大、骨小梁增多、胃部潰瘍/糜爛、幽^門處小凹增生和隱窩變性、胰腺酶原顆粒的減少等，該試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量（NOAEL）為 5 mg/kg/d，根據(jù) AUC 計(jì)算，約為人體最大推薦劑量（MRHD）15 mg/d 的 12 倍。犬連續(xù) 9 個月經(jīng)口給予艾托格列凈 150 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD 15 mg/d 的 379 倍），未見不良反應(yīng)。
幼齡大鼠自出生 21 天至 90 天經(jīng)口給予艾托格列凈，在 ≥ 5 mg/kg 劑量下（根據(jù) AUC 計(jì)算，相當(dāng)于人體暴露量的 13 倍）可見腎臟重量增加、腎小管-和腎盂擴(kuò)張、腎礦化。大鼠在相當(dāng)于人腎臟發(fā)育的中晚期和晚期的腎臟發(fā)育階段可引起上述改變，在 1 個月的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)。
生殖毒性
在大鼠生育力和胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予艾托格列凈 5、25、250 mg/kg/d，在 250 mg/kg/d 劑量下（根據(jù) AUC 計(jì)算，雄性和雌性約為 MRHD15 mg/d 的 480 倍和 570 倍），未發(fā)現(xiàn)對生育力產(chǎn)生影響。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠 6~17 天、兔于妊娠 7~19 天，經(jīng)口給予艾托格列凈 50、100、250 mg/kg/d，根據(jù) AUC 計(jì)算，在大鼠和兔的母體暴露量相當(dāng)于 MRHD 15 mg/d 的 300 倍時，未發(fā)現(xiàn)對大鼠和兔的發(fā)育產(chǎn)生不良影響。在母體大鼠劑量 250 mg/kg/d（相當(dāng)于臨床劑量的 707 倍）時，可見胎仔存活力降 低、內(nèi)臟畸形率（膜性室間隔缺損）升高。在大鼠產(chǎn)前及產(chǎn)后發(fā)育試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第 6 天至產(chǎn)后 21 天離乳時經(jīng)口給予艾托格列凈，在 ≥ 100 mg/kg/d 劑量時（根據(jù) AUC 計(jì)算，大于或相當(dāng)于 MRHD 15 mg/d 的 331 倍）可見子代出生后體重增加減少。
在分娩后 10~12 天，哺乳期大鼠中艾托格列凈在乳汁和血漿中的放射性暴露量相似。對應(yīng)于人腎臟成熟發(fā)育期的幼齡大鼠直接暴露于艾托格列凈，可見與腎臟發(fā)育相關(guān)的風(fēng)險（持續(xù)增加的腎臟重量、腎礦化、腎盂和腎小管擴(kuò)張）
遺傳毒性
艾托格列凈細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
致癌性
在小鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性 CD-1 小鼠分別連續(xù) 97 周、102 周經(jīng)口給予艾托格列凈 5、15、40 mg/kg/d，劑量達(dá) 40 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD15 mg/d 的 50 倍）時未見艾托格列凈相關(guān)致癌性。
在大鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性 SD 大鼠分別連續(xù) 104 周、92 周經(jīng)口給予艾托格列凈 1.5、5、15 mg/kg/d，15 mg/kg/d 劑量下雄性大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）的發(fā)生率升高。雖然分子機(jī)制尚不清楚，但可能與大鼠碳水化合物吸收不良導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)，大鼠中 PCC 與人體相關(guān)性尚不明確。艾托格列凈致癌性的最大無反應(yīng)劑量（NOEL）為 5 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD15 mg/d 的 16 倍）

在健康受試者和 2 型糖尿病患者中，艾托格列凈的藥代動力學(xué)相似。5 mg 艾托格列凈每日一次治療下，穩(wěn)態(tài)平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 398 ng·hr/mL 和 81.3 ng/mL，15 mg 艾托格列凈每日一次治療下穩(wěn)態(tài)平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 1193 ng·hr/mL 和 268 ng/mL。艾`托格列凈每日一次給藥 4-6 日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。艾托格列凈未表現(xiàn)出時間-依賴性藥代動力學(xué)特征，多次給藥后血漿中蓄積為 10-40％。 吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，單次口服給予 5 mg 和 15 mg 艾托^格列凈后，1 小時達(dá)到峰值血漿濃度（中位 Tmax）。0.5 mg 至 300 mg 單次給藥和 1 mg 至 100 mg 多次給藥，艾托格列凈的血漿 Cmax 和 AUC 隨劑量成比例增加。15 mg 劑量給藥后，艾托格列凈的絕對口服生物利用度約為 100％。
食物影響
高脂高熱量餐時給藥，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，艾托格列凈的 Cmax 下降 29％，Tmax 延遲 1 小時，但 AUC 不變。所觀察到的食物對艾托格列凈藥代動力學(xué)的影響無臨床意義，艾-托格列凈可與或不與食物同服。在 3 期臨床試驗(yàn)中，艾托格列凈給藥未考慮進(jìn)餐影響。
分布
單次靜脈給藥后艾托格列凈的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為 85.5 L。艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率為 93.6％，并且不依賴于艾托格列凈血藥濃度。在腎功能或肝功能不全患者中，血漿蛋白結(jié)合率不受影響。艾托格列凈的血液-血漿濃度比為 0.66。
代謝
代謝是艾托格列凈的主要清除機(jī)制。艾托格列凈的主要代謝途徑是 UGT1A9 和 UGT2B7 介導(dǎo)的 O-葡萄糖醛酸化為兩種葡糖苷酸，這兩種葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度下無藥理學(xué)活性。CYP 介導(dǎo)的艾托格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重很?。?2％）。
排泄
靜脈給予 100 μg 劑量后，平均全身血漿清除速率為 11.2 L/小時。基于群體藥代動力學(xué)分析估算，腎功能正常的 2 型糖尿病患者的平均消除半衰期為 16.6 小時。健康受試者口服給予 [14C]-艾托格列凈溶液后，大約分別有 40.9％ 和 50.2％ 的藥物相關(guān)放射性經(jīng)糞便和尿液排泄。其中 33.8％ 以原形艾托格列凈經(jīng)糞便排泄，僅有給藥劑量的 1.5％ 以原型形式經(jīng)尿液排泄?？赡苁怯捎谄咸擒账岽x產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄并隨后水解至母體化合物所致。
特殊人群
腎功能不全患者
在具有輕度、中度或重度腎功能不全（根據(jù) eGFR 確定）的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng) 1 期臨床藥理學(xué)研究中，艾托格列凈 15 mg 單次給藥后，相對于腎功能正常的受試者，艾托格列凈的 AUC 平均升高 ≤ 1.7 倍。艾托格列凈 AUC 的增加幅度被認(rèn)為無臨床意義。在不同腎功能組之間，艾托格列凈的 Cmax 值不存在具有臨床意義的差異。隨著腎功能不全嚴(yán)重程度的增加，24 小時葡萄糖排泄量逐漸下降。腎功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。
肝功能不全患者
中度肝功能不全（基于 Child-Pugh 分類標(biāo)準(zhǔn)）不導(dǎo)致艾托格列凈暴露量升高。與肝功能正?；颊呦啾?，艾托格列凈的 AUC 下降約 13％，Cmax 下降約 21％。艾托格列凈暴露水平的這種下降被認(rèn)為無臨床意義。目前尚無在 Child-Pugh C 類（重度）肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。中度肝功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。
兒童患者
目前尚未在兒童患者中進(jìn)行艾托格列凈的研究。
年齡、體重、性別和種族的影響
基于群體藥代動力學(xué)分析，年齡、體重、性別和種族對艾托格列凈的藥代動力學(xué)無臨床意義的影響。