倍利妥（注射用貝林妥歐單抗） 35μg/瓶

? 1個療程包括最多2個周期的誘導治療、3個周期的鞏固治療及最多4個周期的維持治療。
? 1個誘導或鞏固治療周期由28天的連續(xù)靜脈輸注期，以及隨后14天的無治療間歇期組成（共42天）。
? 1個維持治療周期由28天的連續(xù)靜脈輸注期，以及隨后56天的無治療間歇期組成（共84天）。
? 有關基于患者體重的推薦劑量和方案的信息，請參見表1。體重≥45 kg的患者接受固定劑量給藥。對于體重＜45 kg的患者，使用患者的體表面積(BSA)計算劑量。
表1. 本品治療復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病時的推薦劑量和用藥方案
周期 患者體重
≥45 kg
（固定劑量） 患者體重
＜45 kg
（基于BSA的劑量）
誘導周期1
第1-7日 9 μg/日 5 μg/m2/日
（不超過9 μg/日）
第8-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
誘導周期2
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
鞏固周期3-5
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-42日 停藥14天 停藥14天
持續(xù)治療周期6-9
第1-28日 28 μg/日 15 μg/m2/日
（不超過28 μg/日）
第29-84日 停藥56天 停藥56天
? 建議至少第1周期的前9日以及第2周期的前2日住院治療。所有后續(xù)周期的啟動和重啟治療（例如治療中斷4小時或以上），建議在醫(yī)療專業(yè)人員監(jiān)督下或住院進行。
? 本品輸液袋應混合后用于24小時輸注給藥。
? 建議在本品治療前和治療期間進行鞘內注射預防性化療，以預防中樞神經系統(tǒng)急性淋巴細胞白血病。
? 地塞米松預先用藥：
o 對于成人患者，在本品每個周期第1次給藥前1小時，升高劑量前（例如第1周期第8日），以及在中斷治療4小時或以上后重啟輸注時，用藥前預先給予20 mg的地塞米松。
? 高腫瘤負荷患者的前期治療
o 對于骨髓中白血病原始細胞比例≥50％或外周血白血病原始細胞計數> 15,000/μL的患者，使用地塞米松治療（不超過24 mg/日）。
劑量調整
如果不良事件發(fā)生后中斷給藥未超過7天，繼續(xù)該周期治療直至共輸注28天，總輸注天數包括該周期內中斷前的輸注天數和中斷后的輸注天數。如果因不良事件而中斷給藥7天以上，則開始新的治療周期。
特殊人群
老年患者
在≥65歲的老年患者中使用本品時無需進行劑量調整。本品在≥75歲患者中的用藥經驗有限。[參見老年患者用藥和藥代動力學]
腎功能受損者
根據藥代動力學分析，在輕度至中度腎功能不全的患者中無需調整本品的用藥劑量[參見藥代動力學]。尚未在重度腎功能不全患者中開展本品的有效性和安全性研究。
肝功能受損者
根據藥代動力學分析，患者的基線肝功能預期不會對貝林妥歐單抗的暴露產生影響，因此無需對起始劑量進行調整[參見藥代動力學]。尚未在重度肝功能不全患者中開展本品的有效性和安全性研究。
配制
嚴格遵守本章節(jié)提供的配制（包括混合）和給藥說明極為重要，從而盡量減少用藥錯誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見注意事項] 。
無菌配制
由于本品西林瓶不含抗微生物防腐劑，配制輸注用溶液時必須嚴格遵守無菌操作技術。為防止意外污染，根據無菌標準配制本品，包括但不限于以下要求：
? 在符合標準的設施內配制本品。
? 在ISO 5級層流罩或更高級別的層流罩中配制本品。
? 確?；旌蠀^(qū)域必須具備相應的環(huán)境規(guī)范（通過定期監(jiān)測來證實）。
? 確保操作人員已接受相應的有關無菌操作和腫瘤藥物混合的培訓。
? 確保操作人員穿戴有適當的防護服和手套。
? 確保手套和表面已進行消毒。
包裝內容
1個包裝盒內含有1瓶凍干粉和1瓶靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑。
? 請勿使用靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑來復溶本品凍干粉。靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑隨本品包裝提供，在加入本品復溶溶液前，其可包被在靜脈輸液袋內表面，從而防止貝林妥歐單抗附著至靜脈輸液袋和輸液管道上。
不相容性信息
本品與鄰苯二甲酸二乙酯 （DEHP） 不相容，因為可能形成顆粒，導致溶液渾濁。
? 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 輸液袋/泵設備。
? 使用不含DEHP的PVC或聚烯烴，或者使用EVA靜脈輸液管道設備。
本品24小時靜脈輸注的輸液袋配制、復溶和給藥
1) 本品24小時靜脈輸注的輸液袋配制
仔細核對每個輸液袋的處方劑量和輸注持續(xù)時間。為盡量減少用藥錯誤，使用表3至表5中所述的特定體積來配制本品輸液袋。
? 表3適用于體重≥45 kg的患者
? 表4和表5適用于體重＜45 kg的患者
1. 在無菌條件下，將270 mL 0.9％氯化鈉注射液添加到靜脈輸液袋中
2. 在無菌條件下，將5.5 mL 靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑轉移到含0.9％氯化鈉注射液的靜脈輸注輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內容物，以避免泡沫形成。丟棄含剩余靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑的西林瓶。
3. 在無菌條件下，將所需體積的本品復溶后的溶液轉移到含0.9％氯化鈉注射液和靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑的輸液袋中。輕輕混合輸液袋中的內容物，以避免泡沫形成。按當地要求處理剩余的貝林妥歐單抗復溶溶液。
? 有關本品復溶后的具體體積，請參見表3至表5。
4. 在無菌條件下，將配有無菌的0.2微米串聯過濾器的靜脈輸液管道連接至輸液袋。
? 確保靜脈輸液管道與輸液泵兼容。
5. 去除輸液袋中的空氣。這對于使用移動輸液泵尤其重要。只能使用配制好的輸注用溶液進行輸液管道排氣。請勿使用0.9％氯化鈉注射液進行輸液管道排氣。
6. 如果不立即使用，應儲存在2°C至8°C環(huán)境下 [參見表6]。
2)復溶
1. 加入3 mL不含防腐劑的無菌注射用水，通過沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入凍干粉末上（獲得的最終本品濃度為12.5 μg/mL）。
? 請勿使用靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑復溶本品凍干粉。
2. 輕輕旋轉內容物，避免產生過多泡沫。請勿搖晃。
3. 在復溶過程中以及輸注前，目視檢查復溶液，觀察是否出現顆粒物質和變色。得到的溶液應為澄清至稍微乳白色，無色至淺黃色。如果溶液渾濁或出現沉淀，請勿使用。
3)給藥
? 使用輸液泵，以恒定流速，通過連續(xù)靜脈輸注給藥。應使用可編程、可鎖定、非彈性并帶有警報功能的輸液泵。
? 配制好的輸液袋 [參見用法用量] 室溫條件下應在24小時內輸注完畢。
? 起始體積（270 mL）大于將給予患者的體積（240 mL），是考慮到靜脈輸液管道排氣的需要，并確保患者將接受完整的給藥劑量。
? 根據配制好的輸液袋上藥房標簽上的說明，以10 mL/小時的恒定輸注速率在24小時內完成輸注。
? 本品溶液必須使用配有無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2微米串聯過濾器的靜脈輸液管給藥。
? 重要提示：請勿沖洗輸液管或靜脈導管，尤其是更換輸液袋時。在更換輸液袋或輸注完成時沖洗會導致用藥過量及其并發(fā)癥。當通過多腔靜脈導管給藥時，本品溶液應通過專用管腔輸注。
? 在輸注結束時，靜脈輸液袋和輸液管道中任何未使用的本品溶液均應根據當地要求進行處理。
儲存要求
表6提供了復溶后的本品西林瓶和配制好的輸液袋的儲存時間。
本品凍干粉和靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑西林瓶在室溫下在原包裝中最多避光儲存8小時。
臨床試驗經驗：
由于臨床試驗在不同的條件下開展，某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應無法直接與另一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應進行比較，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
費城染色體陰性的復發(fā)性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病
下文描述的安全性數據反映了一項隨機、開放性的陽性對照臨床研究（TOWER研究）中貝林妥歐單抗的暴露情況，其中376名費城染色體陰性的復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL患者接受了貝林妥歐單抗（n = 267）或標準（SOC）化療（n = 109）治療。接受貝林妥歐單抗治療的患者的中位年齡為37歲（范圍：18至80歲），60％為男性，84％為白人，7％為亞洲人，2％為黑人或非裔美國人，2％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5％為多個/其他種族。
貝林妥歐單抗組中最常見的不良反應（≥ 20％）包括感染（細菌性和未指明病原體）、發(fā)熱、頭痛、輸注相關反應、貧血、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥。62％的患者報告了嚴重不良反應。最常見的嚴重不良反應（≥ 2％）包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、發(fā)熱、膿毒癥、感染性肺炎、藥物過量、膿毒性休克、細胞因子釋放綜合征、細菌性膿毒癥、器械相關感染和菌血癥。87％的患者報告了3級或以上的不良反應。12％的接受貝林妥歐單抗治療的患者因不良反應而終止治療；神經系統(tǒng)事件和感染是不良事件導致的治療終止的最常見的原因。16％的患者發(fā)生了致死性不良事件。大多數致死性不良事件為感染。
表7對第1個治療周期內接受貝林妥歐單抗治療的患者中發(fā)生率 ≥ 10％的不良反應（任何分級）或發(fā)生率 ≥ 5％的3級或以上不良反應進行了總結。
1 中性粒細胞減少癥包括粒細胞缺乏癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和中性粒細胞計數降低。
2 貧血包括貧血和血紅蛋白降低。
3 血小板減少癥包括血小板計數降低和血小板減少癥。
4 白細胞減少癥包括白細胞減少癥和白細胞計數降低。
5 心律失常包括心律失常、心房顫動、心房撲動、心動過緩、竇性心動過緩、竇性心動過速、室上性心動過速和心動過速。
6 水腫包括面部水腫、液體潴留、水腫、外周性水腫、外周性腫脹和面部腫脹。
7 細胞因子釋放綜合征包括細胞因子釋放綜合征和細胞因子風暴。
8 輸注相關反應是一個復合術語，包括術語輸注相關反應和在首次48小時輸注期間發(fā)生的以下事件，事件持續(xù) ≤ 2天：發(fā)熱、細胞因子釋放綜合征、低血壓、肌痛、急性腎損傷、高血壓和紅斑疹。
9 高轉氨酶血癥包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、肝酶升高以及轉氨酶升高。
10 皮疹包括紅斑、皮疹、紅斑疹、全身性皮疹、黃斑疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、皮膚剝脫和中毒性皮疹。
在第1周期治療期間從基線0-2級加重至治療相關的最大3-4級的選定的實驗室異常展示于表8中。
在中國費城染色體陰性的復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病患者中開展的20130316研究，在2018年09月28日之前共67例入組研究并接受了≥1劑貝林妥歐單抗。該研究中觀察到的中國受試者的安全性與在復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病中評價貝林妥歐單抗的全球研究中觀察到的安全性一致。基于對中國受試者不良事件的中期分析，未發(fā)現新的安全性風險。
復發(fā)性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病
來自匯總復發(fā)性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病研究的其他重要的不良反應包括：
血液與淋巴系統(tǒng)疾病：淋巴結病、血細胞吞噬組織細胞增多癥和白細胞增多癥（包括白細胞增多和白細胞計數增加）
全身性疾病及給藥部位各種反應：寒戰(zhàn)、胸部疼痛（包括胸部不適、胸部疼痛、肌肉骨骼胸部疼痛和非心源性胸痛）、疼痛、體溫升高、體溫過高和全身炎癥反應綜合征
肝膽系統(tǒng)疾病：高膽紅素血癥（包括血膽紅素升高和高膽紅素血癥）
免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應（包括超敏反應、速發(fā)過敏反應、血管性水腫、過敏性皮炎、藥疹、藥物過敏、多形性紅斑和蕁麻疹）
各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥：用藥錯誤和藥物過量（包括藥物過量、用藥錯誤和意外藥物過量）
各類檢查：體重增加、免疫球蛋白降低（包括免疫球蛋白降低、血液免疫球蛋白A降低、血液免疫球蛋白G降低、血液免疫球蛋白M降低和低丙種球蛋白血癥）、血堿性磷酸酶升高和高轉氨酶血癥
代謝及營養(yǎng)類疾?。耗[瘤溶解綜合征
各種肌肉骨骼及結締組織疾病：背部疼痛、骨骼疼痛和肢體疼痛
各類神經系統(tǒng)疾?。赫痤潱o止震顫、意向性震顫、特發(fā)性震顫和震顫）、意識狀態(tài)改變（包括意識狀態(tài)改變、意識水平低下、注意力紊亂、昏睡、精神狀態(tài)改變、昏迷和嗜睡）、頭暈、記憶障礙、癲癇（包括癲癇和失張力發(fā)作）、失語癥、認知障礙、言語障礙、感覺遲鈍、腦病和顱神經疾?。ㄈ嫔窠浲?、三叉神經障礙、第六神經麻痹、顱神經疾病、面神經障礙和面部麻痹）
精神病類：失眠、定向障礙、意識模糊狀態(tài)和抑郁癥（包括抑郁情緒、抑郁癥、自殺意念和自殺死亡）
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：呼吸困難（包括急性呼吸衰竭、呼吸困難、勞力性呼吸困難、呼吸衰竭、呼吸窘迫、支氣管痙攣、支氣管高反應性、呼吸急促和喘息）、咳嗽和咳痰
血管與淋巴管類疾?。旱脱獕海òㄑ獕合陆怠⒌脱獕?、低血容量性休克和循環(huán)衰竭）、高血壓（包括血壓升高、高血壓和高血壓危象）、潮紅（包括潮紅和潮熱）和毛細血管滲漏綜合征
上市后經驗
頻率按照CIOMS類別提供 [例如，十分常見 (≥10％)、常見（≥1％且 < 10％）、偶見（≥0.1％且 < 1％）、罕見（≥0.01％且 < 0.1％）、十分罕見 (< 0.01％)]。
不良反應 頻率 性質/嚴重程度/嚴重性
胃腸系統(tǒng)疾病
胰腺炎 偶見 已有嚴重、危及生命和致死性事件報告。*
各類神經系統(tǒng)疾病
顱神經疾病** 偶見 已有嚴重事件報告。
* 請參見注意事項。
** 高位組語（HLGT）。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥相同，本品可能具有免疫原性。已通過電化學發(fā)光檢測法 (ECL) 或酶聯免疫吸附試驗（ELISA）篩檢免疫方法對結合性抗貝林妥歐單抗抗體進行檢測，從而對貝林妥歐單抗的免疫原性進行了評估。對于篩檢免疫試驗中血清檢測結果為陽性的患者，進行體外生物檢測以檢測是否存在中和抗體。
在臨床研究中，少于2％接受貝林妥歐單抗治療的患者的結合性抗貝林妥歐單抗抗體呈陽性。在生成抗貝林妥歐單抗抗體的9例患者中，7例（78％）具有體外中和活性。 抗貝林妥歐單抗抗體形成可能會影響本品的藥代動力學。
如果懷疑抗貝林妥歐單抗抗體生成造成具有臨床意義的影響，請聯系安進公司以討論抗體檢測事宜。
抗貝林妥歐單抗抗體生成的檢測高度取決于檢測的靈敏度和特異性。此外，檢測試驗中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性的發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括檢測方法、樣本處理、樣本采集時間、合并用藥和基礎疾病等。因此，將抗貝林妥歐單抗抗體的發(fā)生率與其他藥物抗體的發(fā)生率進行比較可能具有誤導性。

(1)細胞因子釋放綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已有危及生命或導致死亡的細胞因子釋放綜合征 (CRS) 報告。CRS發(fā)生中位時間為輸注開始后2天，CRS消退中位時間為5天（在消退的病例中）。CRS的表現包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 升高、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內凝血 (DIC)。接受貝林妥歐單抗治療后的CRS的表現與輸液反應、毛細血管滲漏綜合征 (CLS) 和噬血細胞性組織細胞增生癥/巨噬細胞激活綜合征 (MAS) 的表現重疊。使用所有這些術語來定義貝林妥歐單抗臨床試驗中的CRS，15％的復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病患者和7％的MRD陽性的急性淋巴細胞白血病患者報告了CRS。
監(jiān)測患者是否出現這些事件的體征或癥狀。建議接受本品治療的門診患者如果發(fā)生與CRS有關的體征和癥狀，應聯系其醫(yī)護人員。如果發(fā)生嚴重CRS，暫停本品治療直至CRS消退。如果發(fā)生危及生命的CRS，永久終止本品治療。針對發(fā)生嚴重或危及生命的CRS，給予皮質類固醇治療 [參見用法用量]。
(2) 神經系統(tǒng)毒性
在臨床試驗中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者中，神經系統(tǒng)毒性發(fā)生于大約65％的患者。在發(fā)生神經系統(tǒng)事件的患者中，發(fā)生首項事件的中位時間為貝林妥歐單抗治療的前2周內，大多數神經系統(tǒng)事件消退。神經系統(tǒng)毒性的最常見 (≥10％) 表現為頭痛和震顫；神經系統(tǒng)毒性的特征因年齡組而異 [參見兒童用藥及老年患者用藥]。開始貝林妥歐單抗給藥后，大約13％的患者發(fā)生≥3級（嚴重、危及生命或導致死亡）的神經系統(tǒng)毒性，包括腦病、抽搐、言語障礙、意識障礙、意識模糊、定向障礙、協調障礙和平衡障礙。神經系統(tǒng)毒性的表現包括顱神經疾病。暫停貝林妥歐單抗給藥后，大多數神經系統(tǒng)不良事件消退，但部分不良事件最終導致終止治療。
在患有活動中樞神經系統(tǒng) (CNS) 急性淋巴細胞白血病或存在神經系統(tǒng)事件病史的患者中使用貝林妥歐單抗的經驗有限。曾患或現患臨床相關CNS疾病的患者被從臨床研究中排除。
應監(jiān)測接受本品治療的患者是否出現神經系統(tǒng)毒性的體征或癥狀。建議接受本品治療的門診患者如果發(fā)生神經系統(tǒng)毒性的體征或癥狀，應聯系其醫(yī)護人員。根據建議暫?；蚪K止本品治療 [參見用法用量]。
(3) 感染
臨床研究中大約25％接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者發(fā)生嚴重感染，例如膿毒癥、感染性肺炎、菌血癥、機會性感染和導管部位感染，其中部分危及生命或導致死亡。在合適的情況下，可以使用預防性抗生素并在本品治療期間進行適當的監(jiān)測。應監(jiān)測患者是否出現感染的癥狀和體征，并適當治療。
(4) 腫瘤溶解綜合征
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到危及生命或導致死亡的腫瘤溶解綜合征 （TLS）。本品治療期間應當采取適當的預防措施，包括治療前非毒性的細胞減少治療和治療時補液，以防止TLS發(fā)生。應當監(jiān)測患者的TLS癥狀與體征。如有需要可暫停或停止使用本品以應對此類不良事件 [參見用法用量]。
(5) 中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，包括危及生命的病例。本品輸注期間應監(jiān)測相應的實驗室參數（包括但不限于白細胞計數和中性粒細胞絕對計數）。如果出現長期中性粒細胞減少癥，應暫停使用本品。
(6) 對駕駛和使用機械能力的影響
由于本品可能會引起包括驚厥在內的神經系統(tǒng)不良事件，接受本品治療的患者有可能會發(fā)生意識喪失 [參見注意事項]。建議患者在本品給藥期間避免駕駛和從事危險職業(yè)或活動，例如操作重型或具有潛在危險的機械。
(7) 肝酶升高
貝林妥歐單抗治療期間已觀察到肝酶短暫升高的事件。在臨床研究中接受貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者中，肝酶升高發(fā)生的中位時間為3天。
這些肝酶短暫升高事件大多數在發(fā)生CRS的情況下觀察到。對于在CRS以外情況下觀察到的事件，至肝酶升高事件的發(fā)生的中位時間為19日。在未發(fā)生CRS的患者中，大約7％發(fā)生≥3級肝酶升高事件，并導致＜1％患者終止治療。
在本品治療開始前和治療過程中應監(jiān)測丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)、γ-谷氨酰轉移酶 (GGT) 和總膽紅素。如果轉氨酶升高至正常上限的5倍以上或總膽紅素升高至正常上限的3倍以上，應暫停本品治療。
(8) 胰腺炎
在臨床研究中和上市后環(huán)境中接受貝林妥歐單抗聯合地塞米松治療的患者中已有致死性胰腺炎的情況報告 [參見不良反應]。
應對發(fā)生胰腺炎體征和癥狀的患者進行評價。針對胰腺炎的管理可能需要暫時中斷或終止本品和地塞米松治療 [參見用法用量]。
(9) 白質腦病
在接受貝林妥歐單抗治療的患者中已觀察到提示白質腦病的頭顱磁共振成像 (MRI) 改變，尤其是對于曾接受頭顱放療和抗白血病化療（包括全身性高劑量甲氨蝶呤或鞘內注射阿糖胞苷）的患者。這些影像學改變的臨床意義尚不明確。
(10) 配制和給藥錯誤
貝林妥歐單抗治療中已有配制和給藥錯誤事件發(fā)生。應當嚴格遵守藥物配制（包括混合）和給藥說明，以盡量避免用藥錯誤（包括劑量不足和藥物過量）[參見用法用量]。
(11) 免疫接種
尚未對貝林妥歐單抗治療期間或之后活病毒疫苗接種的安全性進行研究。不建議在本品治療開始前至少2周、治療期間以及最后1個本品周期治療后免疫功能恢復之前接種活病毒疫苗。

妊娠
風險總結
根據其作用機制，貝林妥歐單抗在用于孕婦時可能會導致包括B細胞淋巴細胞減少癥在內的胎兒損害。尚無貝林妥歐單抗用于孕婦的數據。在動物生殖研究中，給予妊娠小鼠的鼠替代分子可透過胎盤屏障（參見藥理毒理）。應告知孕婦本品對胎兒的潛在風險。
本品適用人群中重大出生缺陷和流產的背景發(fā)生率未知。所有妊娠都有出生缺陷、丟失或其他不良結局的背景風險。
臨床考量
胎兒/新生兒不良反應
由于新生兒子宮內暴露于本品后可能出現B淋巴細胞減少癥，應在接種活病毒疫苗之前對嬰兒的B淋巴細胞進行監(jiān)測 [參見注意事項]。
哺乳
風險總結
目前尚無關于貝林妥歐單抗是否在人乳中存在、對哺乳嬰兒的影響或是否對乳汁產生影響的信息。因為許多藥物在人乳中排泄，并且由于暴露于本品的哺乳嬰兒可能發(fā)生嚴重不良反應，包括B細胞淋巴細胞減少癥，建議患者在接受本品治療期間和治療后至少48小時內不要進行母乳喂養(yǎng)。
育齡女性和男性
根據作用機制，本品在用于懷孕女性時可能會造成胎兒傷害。
妊娠試驗
在開始本品治療之前，應核實育齡女性的妊娠狀態(tài)。
避孕
女性
建議育齡女性在本品治療期間和最后1次本品給藥后至少48小時內采取有效的避孕措施。

尚未在中國兒童患者中確定貝林妥歐單抗的有效性和安全性。
境外臨床研究數據表明，接受貝林妥歐單抗治療的兒童患者中的不良反應的類型與復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病成人患者中觀察到的相似 [參見不良反應]。兒童人群中比成人人群中更頻繁（差異≥10％）的不良反應包括發(fā)熱 (80％ vs. 61％)、高血壓 (26％ vs. 8％)、貧血 (41％ vs. 24％)、輸液相關反應 (49％ vs. 34％)、血小板減少癥 (34％ vs. 21％)、白細胞減少癥 (24％ vs. 11％) 以及體重增加 (17％ vs. 6％)。
在年齡小于2歲的兒童患者中（嬰兒），神經系統(tǒng)毒性的發(fā)生率與其他年齡組無顯著不同，但其表現不同；報告的僅有的事件術語是激越、頭痛、失眠、嗜睡和易激惹。嬰兒中低鉀血癥的發(fā)生率 (50％) 也高于其他兒童年齡隊列 (15-20％) 或成人人群 (17％)。

TOWER研究
一項隨機、開放性的多中心研究（TOWER研究）對貝林妥歐單抗和標準 (SOC) 化療的有效性進行了比較。符合條件的患者年齡≥18歲，患有復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病 [骨髓中原始細胞占比 > 5％；對誘導治療原發(fā)性難治或最后1次治療難治，或處于未經治療的首次復發(fā)中且首次緩解持續(xù)時間< 12個月，或處于未經治療的第2次或以上復發(fā)中，或在異體造血干細胞移植 (alloHSCT) 后任何時間發(fā)生復發(fā)]。貝林妥歐單抗在第1周期第1-7日給予9 μg/日的劑量，第8-28日給予28 μg/日的劑量，第2-5周期（每個周期為期42天）以及第6-9周期（每個周期為期84天）第1-28日給予28 μg/日的劑量。在發(fā)生不良事件時可進行劑量調整。SOC化療包括氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子 (FLAG)；大劑量阿糖胞苷 (HiDAC)；基于大劑量甲氨蝶呤 (HDMTX) 的組合；或氯法拉濱/基于氯法拉濱的方案。
405例患者被按2:1的比例隨機分至接受貝林妥歐單抗或研究者選擇的SOC化療。隨機分組按照知情同意時評估的年齡（< 35歲vs. ≥35歲）、既往挽救治療（是vs. 否）和既往alloHSCT（是vs. 否）分層。兩個治療組之間人口統(tǒng)計學和基線特征平衡（請參見表9）。
在271例被隨機分至試驗組的患者中，267例患者接受了貝林妥歐單抗治療。中位治療周期數為2個周期（范圍：1至9）；267例患者 (99％) 接受了第1-2周期（誘導治療），86例患者 (32％) 接受了第3-5周期（鞏固治療），27例患者 (10％) 接受了第6-9周期（持續(xù)治療）。在134例被隨機分至SOC組的患者中，25例在開始研究治療之前退出研究，109例患者接受了中位治療周期為1個周期的治療（范圍：1至4個周期）。
有效性的確定基于總生存期 (OS)。該研究證實，接受貝林妥歐單抗治療的患者與接受SOC化療的患者相比，OS發(fā)生顯著改善。
有關TOWER研究的有效性結果，請參見下文圖1和表10。
MT103 211研究
MT103-211研究是一項開放性、多中心、單臂研究。符合條件的患者年齡≥18歲，患有費城染色體陰性的復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（處于復發(fā)的首次挽救治療中且首次緩解持續(xù)時間≤ 12個月，或者在首次挽救治療后復發(fā)或難治，或者在alloHSCT后12個月內復發(fā)；骨髓原始細胞占比 ≥10％）。
本品通過連續(xù)靜脈輸注給藥。本研究的推薦劑量確定為第1周期第1-7日9 μg/日和第8-28日28 μg/日，后續(xù)周期第1-28日28 μg/日。在發(fā)生不良事件時可以進行劑量調整。治療人群包括185例接受至少1次貝林妥歐單抗輸注的患者；中位治療周期數為2個周期（范圍：1至5）。接受貝林妥歐單抗治療后達到緩解但之后復發(fā)的患者，可以選擇接受貝林妥歐單抗再次治療。在接受治療的患者中，中位年齡為39歲（范圍：18至79歲），63/185例患者(34.1％) 在接受貝林妥歐單抗治療前接受了HSCT，32/185例患者 (17.3％) 既往曾接受超過2種挽救治療。
有效性基于貝林妥歐單抗治療2個周期內的完全緩解 (CR) 率、CR持續(xù)時間以及達到MRD陰性的CR/CR伴部分血液學恢復 (CR/CRh*) 的患者比例。表11展示了該研究的有效性結果。達到CR/CRh*的患者中接受HSCT率為39％（30/77例）。
ALCANTARA研究
一項開放性、多中心、單臂研究（ALCANTARA研究）對貝林妥歐單抗用于費城染色體陽性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病治療的有效性進行了評價。符合條件的患者年齡≥18歲，患有費城染色體陽性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病，在至少1種第二代或第二代以上酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療后復發(fā)或難治，或者不耐受第二代TKI，且甲磺酸伊馬替尼不耐受或難治。
貝林妥歐單抗在第1周期第1-7日以9 μg/日的劑量給藥，第8-28日以28 μg/日的劑量給藥，后續(xù)周期第1-28日以28 μg/日的劑量給藥。在發(fā)生不良事件時可以進行劑量調整。
治療人群包括45例接受至少1次貝林妥歐單抗輸注的患者；中位治療周期數為2個周期（范圍：1至5）。人口統(tǒng)計學和基線特征可參見表12。
有效性基于貝林妥歐單抗治療2個周期內的完全緩解 (CR) 率、CR持續(xù)時間以及達到MRD陰性的CR/CR伴部分血液學恢復 (CR/CRh*) 的患者比例。表13列出了ALCANTARA研究的有效性結果。5/16例（31％）達到緩解的患者在貝林妥歐單抗誘導的CR/CRh*緩解期內接受了異體HSCT。10例患者記錄有T315I突變；4例患者在2個貝林妥歐單抗治療周期內達到了CR。

藥理作用
貝林妥歐單抗是一種雙特異性CD19導向的CD3 T細胞銜接分子，與B系細胞表面表達的CD19和T細胞表面表達的CD3結合。通過將T細胞受體（TCR）復合體中的CD3與良性和惡性B細胞中的CD19連接激活內源性T細胞。貝林妥歐單抗介導T細胞與腫瘤細胞間突觸的形成、上調細胞粘附分子、產生細胞水解蛋白、釋放炎性細胞因子和T細胞增殖，定向裂解CD19 細胞。
毒理作用
遺傳毒性和致癌性
貝林妥歐單抗未進行遺傳毒性和致癌性研究。
生殖毒性
貝林妥歐單抗尚未開展研究評估對生育力的影響。小鼠替代分子13周重復給藥毒性研究中，未見對雄性和雌性生殖器官的不良影響。小鼠替代分子胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，孕鼠在器官形成期靜脈給予小鼠替代分子，替代分子可以穿過胎盤屏障，沒有引起胚胎-胎仔毒性或致畸性。妊娠小鼠中觀察到預期的B細胞和T細胞耗竭，未評估對胎仔血液學的影響。

在5至90 μg/m2/日的劑量范圍內（大約等效于9至162 μg/日），成人患者的貝林妥歐單抗的藥代動力學特征呈線性。連續(xù)靜脈輸注后，1天內達到穩(wěn)態(tài)血清濃度 (Css)，并隨時間推移保持穩(wěn)定。在測試的劑量范圍內，平均Css值的升高大致與劑量呈正比。在臨床上按照9 μg/日和28 μg/日的劑量治療復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病時，平均 (SD) Css值分別為228 (356) pg/mL和616 (537) pg/mL。
分布
貝林妥歐單抗連續(xù)靜脈輸注時，估計的末端相平均 (SD) 分布容積 (Vz) 為4.35 (2.45) L。
代謝
尚未研究貝林妥歐單抗的代謝途徑。預計與其他治療性蛋白質相似，通過分解代謝途徑降解成小肽和氨基酸。
排泄
臨床研究中，患者接受貝林妥歐單抗連續(xù)靜脈輸注后，估算的平均 (SD) 全身清除率為3.11 (2.98) L/小時。平均 (SD) 半衰期為2.10 (1.41) 小時。在臨床劑量條件下，測定的通過尿液排泄的貝林妥歐單抗量可忽略不計。
年齡、性別和體表面積
群體藥代動力學分析結果表明，年齡（18至85歲）、性別、體重（39至149 kg）和體表面積（1.31至2.70 m2）不會影響貝林妥歐單抗的藥代動力學。
肝功能損害
尚未在肝功能損害患者中開展正式的藥代動力學研究。
腎功能損害
尚未在腎功能損害患者中開展正式的藥代動力學研究。
藥代動力學分析顯示，中度腎功能損害患者（CrCL在30至59 mL/min之間，N = 21）與腎功能正?；颊撸–rCL＞90 mL/min，N = 215）間的平均貝林妥歐單抗清除率存在大約2倍的差異。然而，患者間個體差異性高（CV％高達96.8％），腎功能損害患者的清除率在腎功能正?；颊哂^察到的范圍內。尚無貝林妥歐單抗用于重度腎功能損害（CrCL＜30 mL/min）或正接受血液透析的患者的藥代信息。
藥效學
在4周連續(xù)靜脈輸注期間，藥效學反應表現為T細胞活化和初步再分布、外周血B細胞減少以及短暫的細胞因子升高。
外周血T細胞的再分布（即T細胞粘附至血管內皮和/或轉移至組織內）發(fā)生于開始貝林妥歐單抗輸注或劑量遞增后。對于大多數患者，1至2天內T細胞計數首先下降，隨后在7至14天內返回至基線水平。在少數患者中觀察到T細胞計數升高至超過基線水平（T細胞擴增）。
在≥5 μg/m2/日或≥9 μg/日的劑量水平下，在大多數患在第1治療周期中的外周血B細胞計數下降至低于或等于10個細胞/μL。在治療周期間的2周無藥階段內，未觀察到外周血B細胞計數恢復。在0.5 μg/m2/日和1.5 μg/m2/日的劑量水平下以及在少數接受更高劑量治療的患者中，觀察到B細胞未完全耗盡。
對細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ進行了測定，結果發(fā)現IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在開始貝林妥歐單抗輸注后2天內觀察到細胞因子升高幅度最大。輸注期間，細胞因子水平升高在24至48小時內返回至基線。與第1治療周期的前48小時相比，后續(xù)治療周期中發(fā)生細胞因子水平升高的患者數目更少，且強度更低。
特殊人群
兒童： 兒童患者臨床試驗數據表明，在5至30 μg/m2/日的劑量范圍內，貝林妥歐單抗的藥代動力學呈線性。5和15 μg/m2/日劑量下的平均 (SD) 穩(wěn)態(tài)濃度 (Css) 值分別為162 (179) 和533 (392) pg/mL。估計的平均 (SD) 分布容積 (Vz)、清除率 (CL) 和末端相半衰期 (t1/2,z) 分別為3.14 (2.97) L/m2、1.88 (1.90) L/hr/m2和2.04 (1.35) 小時。
中國人群（20130316特設期中分析臨床研究報告）： 對截止到2019年01月18日的88例受試者藥代動力學分析的結果顯示，在9 μg/天和28 μg/天劑量水平下，第1周期血清中貝林妥歐單抗的穩(wěn)態(tài)平均（SD）濃度（Css）分別為114 (50.6) pg/mL 和492 (261) pg/mL。估計的平均（SD）清除率（CL）為3.34（2.19）L/hr。在這個研究中，貝林妥歐單抗的中國成人藥代動力學參數位于全球研究中測試的非中國成人受試者數值范圍內，顯示無種族敏感性。