普特彼（他克莫司軟膏） 0.03％(10g:3mg)*10g*1支

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。在對198例健康志愿者進(jìn)行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。 在上表（詳見說明書）所列的臨床試驗(yàn)中發(fā)生率介于0.2％并小于1％的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應(yīng)、貧血、厭食、焦慮、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、膽紅索血癥、瞼炎、骨失調(diào)、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內(nèi)障、胸痛、寒戰(zhàn)、大腸炎、結(jié)膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機(jī)能減退、關(guān)節(jié)不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應(yīng)、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發(fā)汗、昏厥、心動(dòng)過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴(kuò)張、眩暈。 上市后的不良反應(yīng)： 下列不良反應(yīng)是普特彼軟膏批準(zhǔn)上市后發(fā)現(xiàn)的，由于這些不良反應(yīng)是來自于不確定人群的自發(fā)報(bào)告，尚無法可靠地估計(jì)其發(fā)生率或者建立與用藥之間的因果關(guān)系。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作。 腫瘤：淋巴瘤、基細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤。 感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。 腎：伴有或沒有內(nèi)塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮?。┑牟∪思毙阅I衰、腎功能不全。 皮膚：紅斑痤瘡、給藥部位水腫。

在動(dòng)物研究中持續(xù)全身性使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以產(chǎn)生持續(xù)的免疫抑制, 以及移植病人接受全身性給藥, 均可增加感染、淋巴瘤以及皮膚惡性腫瘤的危險(xiǎn)性。這些危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和時(shí)間有關(guān)。 基于以上信息以及作用機(jī)理, 外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏的潛在危險(xiǎn)性應(yīng)引起注意。雖然因果關(guān)系并未建立，但有報(bào)道接受外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏治療的病人罕有發(fā)生皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的病例。所以： -普特彼軟膏不應(yīng)用于免疫受損的成人和兒童。 -如果特應(yīng)性皮炎的癥狀和體征在 6 周內(nèi)未改善，病人應(yīng)由醫(yī)療服務(wù)提供者進(jìn)行再檢查，并確認(rèn)診斷。 -普特彼軟膏非連續(xù)使用一年以上的安全性尚未建立。 一般注意事項(xiàng) 普特彼軟膏應(yīng)避免用于可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤可能很像特應(yīng)性皮炎。 不推薦皮膚屏障缺陷的患者使用普特彼軟膏，包括但不限于內(nèi)塞頓綜合征、層狀魚鱗病、彌漫性紅皮病或皮膚移植物抗宿主病，因?yàn)榭赡軙?huì)增加他克莫司的全身性吸收。也不推薦口服。在上市后不良反應(yīng)中，已有在以上情況下他克莫司血藥濃度增加的報(bào)告。 外用普特彼軟膏可能會(huì)引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或瘙癢。局部癥狀最常見于使用普特彼軟膏的最初幾天，通常會(huì)隨著特應(yīng)性皮炎受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用 0.1％ 普特彼軟膏治療時(shí)，90％ 的皮膚燒灼感持續(xù)時(shí)間介于 2 分鐘至 3 小時(shí)（中位時(shí)間為 15 分鐘）之間，90％ 的瘙癢癥狀持續(xù)時(shí)間介于 3 分鐘至 10 小時(shí)（中位時(shí)間為 20 分鐘）之間。 細(xì)菌和病毒性皮膚感染 普特彼軟膏在臨床上對感染性特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性未進(jìn)行過評價(jià)。在開始使用普特彼軟膏治療前，應(yīng)首先清除治療部位的感染灶。 特應(yīng)性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi 水痘樣疹），使用普特彼軟膏治療可能會(huì)增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹）、單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 淋巴結(jié)病患者 在臨床研究中，13494 例病人中有 112 例報(bào)告有淋巴結(jié)?。ㄕ?0.8％），通常與感染有關(guān)（尤其是皮膚感染），在給予相應(yīng)抗生素治療后緩解。這 112 例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性增加，因此，接受普特彼軟膏治療并出現(xiàn)淋巴結(jié)病的患者應(yīng)調(diào)查其淋巴結(jié)病的病因。 如果沒有明確找到淋巴結(jié)病的病因，或患者同時(shí)患有急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)考慮中斷使用普特彼軟膏。對發(fā)生淋巴結(jié)病的患者應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)察以確保淋巴結(jié)病消退。 陽光暴露 在治療過程中，病人應(yīng)最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時(shí)。 尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應(yīng)。 免疫受損病人 普特彼軟膏對免疫受損病人的療效和安全性未進(jìn)行過研究。 腎功能不全 據(jù)報(bào)告罕有上市后接受普特彼軟膏治療的病人發(fā)生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發(fā)生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應(yīng)用普特彼軟膏者。有腎功能不全傾向的病人應(yīng)引起注意。 患者須知 患者應(yīng)了解關(guān)于普特彼軟膏最重要的信息是什么？ 長期應(yīng)用普特彼軟膏的安全性尚不清楚。極個(gè)別人在應(yīng)用普特彼軟膏后發(fā)生了癌癥（如皮膚癌或淋巴瘤），但是，沒有證據(jù)表明與普特彼軟膏有關(guān)。正因如此，指導(dǎo)病人： 不要長期連續(xù)應(yīng)用普特彼軟膏。 只在濕疹受累的皮膚區(qū)域應(yīng)用普特彼軟膏。 不要將普特彼軟膏用于 2 歲以下的兒童。普特彼軟膏有 2 個(gè)規(guī)格： 0.03％ 普特彼軟膏只用于 2 歲及以上的兒童。 0.03％ 或 0.1％ 普特彼軟膏可用于成人。 建議患者與醫(yī)生交流以獲得更多信息。 患者應(yīng)如何使用普特彼軟膏？ 建議患者： 按照處方準(zhǔn)確使用普特彼軟膏。 只將普特彼軟膏用于濕疹受累的皮膚區(qū)域。 短期應(yīng)用。必要時(shí)可間斷性重復(fù)使用。 當(dāng)濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚發(fā)紅消失時(shí)或達(dá)到醫(yī)生要求時(shí)，停用普特彼軟膏。 在用普特彼軟膏治療后如果濕疹癥狀復(fù)發(fā)，請聽從醫(yī)生的建議。 下列情況應(yīng)盡快向醫(yī)生報(bào)告： 用普特彼軟膏后癥狀惡化； 皮膚感染； 治療六周后癥狀未改善。有時(shí)其他皮膚病可能看起來像濕疹。 應(yīng)用普特彼軟膏： 建議患者： 在應(yīng)用普特彼前洗手。 在濕疹受累皮膚區(qū)域擦一薄層普特彼軟膏，一日兩次。 使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量普特彼軟膏。 如果是護(hù)理人員給病人應(yīng)用普特彼軟膏，或者是病人自己非手部應(yīng)用，在應(yīng)用普特彼軟膏后請用肥皂和水洗手，這樣可以清除手上殘留的藥物。 在剛剛使用普特彼軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會(huì)沖掉藥物。 保濕劑可與普特彼軟膏一起使用。但要首先咨詢醫(yī)生所用產(chǎn)品是否適合于他們。因?yàn)闈裾畈∪说钠つw可能非常干燥，保持良好的皮膚護(hù)理是很重要的。如果要用保濕劑，請?jiān)谟闷仗乇塑浉嗪笤儆谩?在使用普特彼軟膏后病人應(yīng)避免什么？ 建議患者： 在用普特彼軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床； 在用普特彼軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬松的衣服蓋住治療區(qū)，避免接觸到陽光。醫(yī)生應(yīng)建議病人用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)免受陽光暴露。 不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區(qū)的皮膚。病人可以穿正常的衣物。 要避免將普特彼軟膏弄進(jìn)眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼軟膏。如果病人吞咽了普特彼軟膏，應(yīng)向其醫(yī)生求助

致畸作用：妊娠用藥分級(jí) C 目前還未對妊娠婦女局部應(yīng)用本品進(jìn)行過足夠的適當(dāng)對照的研究。本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗(yàn)也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進(jìn)行評價(jià)。 對大鼠和家兔進(jìn)行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時(shí)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為 0.32 和 1.0 mg/kg 的他克莫司（以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 0.04 和 0.12 倍），對母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。 只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為 3.2 mg/kg 的他克莫司，對母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服 1.0 和 3.2 mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 0.04 和 0.12 倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。 未見到雄性或雌性動(dòng)物生殖能力降低。 未對妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進(jìn)行過適當(dāng)對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會(huì)導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時(shí)，才能使用本品。 哺乳期婦女 雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會(huì)對哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

普特彼他克莫司軟膏不適用于2歲以下的兒童。 普特彼他克莫司軟膏對正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期安全性和作用尚不清楚。 對總數(shù)達(dá)4400例的2-15歲的患者進(jìn)行了4項(xiàng)研究：一項(xiàng)為12周的隨機(jī)賦形劑對照的研究，三項(xiàng)為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。這些研究中與應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應(yīng)）。與賦形劑組相比，接受普特彼他克莫司軟膏0.03％治療的患者發(fā)生率高的較不常見的不良事件([5％)是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發(fā)生率并沒有隨用藥時(shí)間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼他克莫司軟膏治療的患者中．24例(0.5％)出現(xiàn)皰疹性濕疹。由于2歲以下的兒童患者應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應(yīng)用普特彼他克莫司軟膏。 在一項(xiàng)開放研究中，評價(jià)了23例接受0.03％他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者應(yīng)用23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應(yīng)答情況。所有患者均產(chǎn)生了保護(hù)性抗體滴度。與在另一項(xiàng)為期七個(gè)月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應(yīng)答的試驗(yàn)中所見到的結(jié)果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03％他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組（44例）。

藥理作用 他克莫司/治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機(jī)制已有一定`了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。 他克莫司已被證實(shí)可以抑制 T 淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白 FKBP-12 結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化 T 細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT 這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如 IL-2，γ干擾素）。 他克莫司還可以抑制編碼 IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF 和 TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的 T 細(xì)胞活化。 此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格漢斯細(xì)胞表面 FcεRI 的表達(dá)。 毒理研究 在為期 26 周/的大鼠實(shí)驗(yàn)和為期 28 天的家兔實(shí)驗(yàn)中，每天外用他克莫司軟膏（0.03％-1％）后，在顯微鏡下觀`察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。 由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上 ≥ 0.03％）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。 在為期 52 周的尤卡坦微型豬局部實(shí)驗(yàn)中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03％~3％）無關(guān)，因?yàn)樵谫x形劑對照組也觀察到同樣的改變。 在對豚鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司軟膏（0.03％?3％）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng)，對白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。 在對細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國倉鼠肺細(xì)胞）進(jìn)行的體外致突變試驗(yàn)、體外 CHO/HGPRT 致突變試驗(yàn)、以及對小鼠進(jìn)行的體內(nèi)染色體畸變試驗(yàn)中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有^遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會(huì)引起嚙齒類動(dòng)物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的 DNA 合成。 對雌性和雄性大鼠以及小鼠進(jìn)行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進(jìn)行為期 80 周。 和對大鼠進(jìn)行為期 104 周的試驗(yàn)中，當(dāng)日劑量分別達(dá)到 3 mg/kg 體重（以 AUC（藥時(shí)曲線下面積）計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 9 倍）和 5 mg/kg 體重（以 AUC 計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 3 倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。 對小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期 104 周的外用他克莫司軟膏（0.03％~3％）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于 1.1?118 mg/kg/天或 3.3~354 mg/m2/天。在這項(xiàng)研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會(huì)引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 在小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)每日給藥劑量為 3.5 mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以 AUC 計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 26 倍）時(shí)觀察 到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為 1.1 mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以 AUC 計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 10 倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。 為期 52 周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為 0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時(shí)接受紫外線照射（給藥及照射時(shí)間為 40 周，隨后觀察 12 周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短。 對外用他克莫司未進(jìn)行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服 1.0 mg/kg 他克莫司（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 0.12 倍），結(jié)果出現(xiàn)死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。 當(dāng)給藥劑量為 3.2 mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的 0.43 倍）時(shí)，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

綜合對 49 例/成年特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行的兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用 0.1％ 濃度`的本品后，他克莫司會(huì)被吸收。 單次或多次應(yīng)用 0.1％ 濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至 20 ng/ml 之間，49 例患者中有 45 例血藥峰濃度值低于 5 ng/ml。 對 20 例兒童特應(yīng)性皮炎患者(年齡 6-13 歲)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用 0.1％ 濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于 2.0 ng/ml。 從血藥濃度來看，間歇性局部應(yīng)用本品長達(dá)一年也不會(huì)導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。 以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對生物利用度低于 0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達(dá) 53％ 的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即 AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低 30 倍。 能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。