多澤潤（達可替尼片） 15mg*30片*1瓶

患者選擇
本品應(yīng)在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。必須基于腫瘤樣本經(jīng)充分驗證的檢測方法證實為 EGFR19 號外顯子缺失突變或 21 號外顯子 L858R 置換突變陽性的患者方可使用。
推薦劑量
本品的推薦劑量為每日一次口服 45 mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。本品可與食物同服，也可不與食物同服（見[藥代動力學(xué)]）。
每天在大致相同的時間服用本品。如果患者嘔吐或漏服一劑，不應(yīng)追加劑量或補充服用漏服劑量，而應(yīng)在下一次的服藥時間服用規(guī)定劑量。
針對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，按照表 1 中所述降低本品的劑量。表 2 提供了針對特定不良反應(yīng)的劑量調(diào)整。
針對使用降酸劑的劑量調(diào)整
服用本品時，避免同時使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。可使用局部作用的抗酸劑或組胺 2（H2）受體拮抗劑代替 PPI；在服用 H2 受體拮抗劑至少 6 小時前或至少 10 小時后給予本品（見[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)]）。
腎損害
不建議對輕度或中度腎功能損害（依據(jù) Cockcroft-Gault 公式預(yù)計肌酐清除率[CLcr]在 30~89 mL/min）的患者調(diào)整劑量。尚未確定重度腎功能損害（CLcr < 30 mL/min）患者的本品推薦劑量（見[藥代動力學(xué)]）。
肝損害
不建議對輕度（總膽紅素 ≤ 正常上限[ULN]且 AST>ULN，或總膽紅素 > 1 至 1.5 × ULN 伴任何 AST）或中度（總膽紅素 > 1.5 至 3 × ULN 伴任何 AST）肝損害的患者調(diào)整劑量。尚未確定重度肝損害（總膽紅素> 3 至 10 × ULN 伴任何 AST）患者的推薦劑量（見[藥代動力學(xué)]）。

以下藥物不良反應(yīng)在本說明書的其他部分另有描述：
間質(zhì)性肺?。ㄒ奫注意事項]）
腹瀉（見[注意事項]）
皮膚不良反應(yīng)（見[注意事項]）
臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接和在其他藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率相比較，且未必能反映實際應(yīng)用中的不良反應(yīng)率。
[注意事項]中的數(shù)據(jù)反映了 394 名初治或先前曾接受過治療的 EGFR 19 號外顯子缺失突變或 21 號 外顯子 L858R 置換突變的 NSCLC 患者在 4 項隨機、對照試驗 [ARCHER 1050（N = 227）、研究 A7471009（N = 38）、研究 A7471011（N = 83）和研究 A7471028（N = 16）]和一項單臂試驗 [研究 A7471017（N = 30）]中按照 45 mg 每天一次的推薦劑量接受達可替尼治療的情況。達可替尼的中位 暴露時間為 10.8 個月（范圍 0.07-68）（見[注意事項]）。
下述數(shù)據(jù)反映了 227 名 EGFR 突變陽性、轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者在隨機、對照試驗（ARCHER 1050） 中接受達可替尼治療的情況； 224 名患者在對照組每天一次口服 250 mg 吉非替尼（見[臨床試驗]）。 有 ILD、間質(zhì)性肺炎或腦轉(zhuǎn)移病史的患者被排除入組。達可替尼的中位暴露時間為 15 個月（范圍0.07-37）。
在接受達可替尼治療的患者中，最常見（發(fā)生率 > 20％）的不良反應(yīng)有腹瀉（87％）、皮疹（69％）、甲 溝炎（64％）、口腔黏膜炎（45％）、食欲減退（31％）、皮膚干燥（30％）、體重下降（26％）、脫發(fā)（23％）、 咳嗽（21％）和瘙癢（21％）。
27％ 接受本品治療的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)。最常見（發(fā)生率 ≥ 1％）的嚴重不良反應(yīng)有腹瀉（2.2％）、 間質(zhì)性肺?。?.3％）。57％ 接受本品治療的患者曾中斷給藥。導(dǎo)致給藥中斷的最常見（發(fā)生率 > 5％） 不良反應(yīng)有皮疹（23％）、甲溝炎（13％）和腹瀉（10％）。66％ 接受本品治療的患者曾降低劑量。導(dǎo)致 劑量降低的最常見（發(fā)生率 > 5％）不良反應(yīng)有皮疹（29％）、甲溝炎（17％）和腹瀉（8％）。
18％ 的患者出現(xiàn)了導(dǎo)致永久停用本品的不良反應(yīng)。導(dǎo)致永久停用本品的最常見（發(fā)生率 > 0.5％）不良 反應(yīng)有：皮疹（2.6％）、間質(zhì)性肺?。?.8％）、口腔黏膜炎（0.9％）和腹瀉（0.9％）。
表 3 和表 4 分別匯總了 ARCHER 1050 研究中最常見的不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。ARCHER 1050 并未設(shè)計證明本品或吉非替尼在表 3 或表 4 中列出的任何不良反應(yīng)或?qū)嶒炇抑翟诓涣挤磻?yīng)率上是否有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

間質(zhì)性肺病（ILD）
使用本品治療的患者曾發(fā)生過嚴重和致命的 ILD/肺炎, 其在 394 名接受本品治療的患者中發(fā)生率為 0.5％；其中, 0.3％ 的病例致死。
監(jiān)測患者預(yù)示 ILD/肺炎的肺部癥狀。在呼吸系統(tǒng)癥狀惡化且可能預(yù)示 ILD（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患者中暫時停用本品并馬上進行 ILD 的診斷。如果確診為任何級別的 ILD, 則永久停用本品（見[不良反應(yīng)]）。
腹瀉
使用本品治療的患者曾發(fā)生過嚴重和致命的腹瀉。在 394 名接受本品治療的患者中，腹瀉的發(fā)生率為 86％；其中，11％ 的患者報告了 3 或 4 級腹瀉，0.3％ 的病例致死。
對于 ≥ 2 級腹瀉，請暫時停用本品，直到恢復(fù)至 ≤ 1 級，然后根據(jù)腹瀉嚴重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用本品（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。對于腹瀉患者，立即開始止瀉治療（洛哌丁胺或鹽酸地芬諾酯與硫酸阿托品）。
皮膚不良反應(yīng)
使用本品治療的患者曾發(fā)生過皮疹和剝脫性皮膚反應(yīng)。在 394 名接受本品治療的患者中，皮疹的發(fā)生率為 78％；21％ 的患者報告了 3 或 4 級皮疹。7％ 的患者報告了不同嚴重程度的剝脫性皮膚反應(yīng)。
1.8％ 的患者報告了 3 或 4 級剝脫性皮膚反應(yīng)。
對于持續(xù)性 2 級或任何 3 或 4 級皮膚不良反應(yīng)，請暫時停用本品，直到恢復(fù)至 ≤ 1 級，然后根據(jù)皮膚不良反應(yīng)的嚴重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用本品（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。皮疹和剝脫性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度可能會隨著陽光照射而增加。開始使用本品時，請同時使用保濕霜并采取適當?shù)拇胧┓罆瘛Ｒ坏┌l(fā)生 1 級皮疹后，開始使用局部抗生素和局部類固醇治療。出現(xiàn) ≥ 2 級皮膚不良反應(yīng)后，開始口服抗生素治療。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動物研究的結(jié)果及其作用機制，妊娠女性服用本品可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量（暴露量接近 45 mg 人類用藥劑量的暴露量）達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)和胎兒體重下降的發(fā)生率增加。EGFR 信號傳導(dǎo)的缺失導(dǎo)致動物的胚胎死亡以及出生后死亡。應(yīng)告知妊娠女性本品對胎兒有潛在風(fēng)險。建議具有生育能力的女性接受本品治療期間采取有效的避孕措施，并持續(xù)至服用最后一劑本品后至少 17 天（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

妊娠
風(fēng)險總結(jié)
根據(jù)動物研究的結(jié)果及其作用機制，妊娠女性服用本品可對胎兒造成傷害（見[藥理毒理]）。目前尚無有關(guān)妊娠女性服用本品的數(shù)據(jù)。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量（暴露量接近 45 mg 人類用藥劑量的暴露量）達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)和胎兒體重下降的發(fā)生率增加（見數(shù)據(jù)）。EGFR 信號傳導(dǎo)的缺失導(dǎo)致動物的胚胎死亡以及出生后死亡（見數(shù)據(jù)）。應(yīng)告知妊娠女性本品對胎兒有潛在風(fēng)險。
數(shù)據(jù)
動物數(shù)據(jù)
器官形成期間，妊娠大鼠每日口服 5 mg/kg/天（約為建議人用劑量時暴露量（基于曲線下面積 [AUC]的 1.2 倍）達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)、母體毒性以及胎兒體重下降的發(fā)生率增加。
小鼠模型中的 EGFR 被破壞或消耗，表明 EGFR 在生殖和發(fā)育過程（包括胚泡植入、胎盤發(fā)育和胚胎-胎兒/出生后存活和發(fā)育）中至關(guān)重要。小鼠胚胎-胎兒或母體 EGFR 信號傳導(dǎo)的降低或消除會阻礙植入，而且會在妊娠的各個階段（通過對胎盤發(fā)育的影響）導(dǎo)致胚胎-胎兒流產(chǎn)、發(fā)育異常、活胎早亡以及胚胎/新生兒的多個器官發(fā)育不良。
哺乳期婦女
風(fēng)險總結(jié)
目前尚無有關(guān)人乳中是否存在達可替尼或其代謝物或他們對母乳喂養(yǎng)嬰兒或乳汁產(chǎn)生的影響的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)因本品導(dǎo)致的嚴重不良反應(yīng)，所以應(yīng)告知女性在使用本品治療期間及治療結(jié)束后至少 17 天內(nèi)不要哺乳。
具有生育能力的女性和男性
妊娠檢查
使用本品之前，首先確定具有生育能力的女性的妊娠狀態(tài)。
避孕
妊娠女性使用本品可能會給胎兒帶來傷害。
女性
應(yīng)告知具有生育能力的女性在接受本品治療期間及最后一次給藥后至少 17 天內(nèi)使用有效的避孕措施。

本品的療效已在一項隨機、國際多中心、開放性研究（ARCHER1050）中得到證實。該項研究要求患者為無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC，既往無治療史，或為完成全身治療后和復(fù)發(fā)之間至少間隔 12 個月無疾病生存期的復(fù)發(fā)性疾??；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）的體力狀態(tài)評分為 0 或 1；EGFR19 號外顯子缺失突變或 21 號外顯子 L858R 置換突變。
EGFR 突變狀態(tài)通過當?shù)貙嶒炇一蛏虡I(yè)檢測（例如，therascreen?EGFR RGQ PCR 和 cobas?EGFR 突變測試）確定。 患者（按 1:1 比例）被隨機分配接受每日一次口服 45 mg 本品或每日一次口服 250 mg 吉非替尼的治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的毒性。隨機分配時的分層因素為地區(qū)（日本人/中國大陸人/其他東亞人/非東亞人）和 EGFR 突變狀態(tài)（19 號外顯子缺失突變/21 號外顯子 L858R 置換突變）。
主要療效結(jié)果指標是由盲態(tài)獨立放射學(xué)中心（IRC）根據(jù) RECIST v1.1 審評確定的無進展生存期（PFS）。其他療效結(jié)果指標包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）和總生存期（OS）。
共有 452 名患者被隨機分配接受本品（N = 227）或吉非替尼（N = 225）治療。人口統(tǒng)計學(xué)特征為：60％ 為女性，中位年齡為 62 歲（范圍：28 至 87 歲），40％ 為 ≥ 65 歲的患者；白人占 23％，亞洲人占 77％，黑人少于 1％。預(yù)后和腫瘤特征為 ECOG 體力狀態(tài)評分為 0 分（30％，1 分（70％），59％ 有 EGFR19 號外顯子缺失突變，41％ 有 EGFR21 號外顯子 L858R 置換突變；IIIB 期（8％）和 IV 期（92％）；64％ 的人從不吸煙；1％ 接受過先前的輔助或新輔助治療。
ARCHER 1050 研究證實了 PFS（基于 IRC 審評確定）具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。結(jié)果總結(jié)見表 5 和圖 1 及圖 2。
分級統(tǒng)計檢驗順序是 PFS、ORR、OS。由于 ORR 的比較沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差異，因此未對 OS 進行正式檢驗。然而預(yù)設(shè)的針對 OS 進行的最終描述性分析結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，接受本品的患者表現(xiàn)出具有臨床意義的 OS 改善，參見表 5。

藥理作用
達可替尼是人表皮/生長因子受體家族（EGFR/HER1、HER2 和 HER4）和某些 EGFR 激活突變體（19 號外顯子缺失或 21 號`外顯子 L858R 置換突變）的激酶活性的不可逆抑制劑。體外試驗顯示，達可替尼在臨床相關(guān)濃度時可抑制 DDR1、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1 的活性。
達可替尼呈劑量依賴性地抑制 EGFR、HER2 的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接種的人異種移植腫瘤（HER 家族靶標包括突變的 EGFR 驅(qū)動）的生長。顱內(nèi)接種人異種移植腫瘤（擴增的 EGFR 驅(qū)動）的小鼠經(jīng)口給予達可替尼，顯示有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性:
達可替尼 Ames 試/驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗的結(jié)果`均為陰性。
生殖毒性:
尚未開展生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗。大鼠 6 個月的重復(fù)給藥毒性試驗中，雌性大鼠經(jīng)口給予達可替尼 ≥ 0.5 mg/kg/天（以 AUC 計，約為人臨床劑量 45 mg 時的 0.14 倍），導(dǎo)致子宮頸和陰道的可逆性上皮萎縮，雄性大鼠經(jīng)口給予達可替尼 2 mg/kg/天（以 AUC 計，約為人臨床劑量 45 mg 時的 0.6 倍），導(dǎo)致前列腺分泌降低。
妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予達可替尼 5 mg/kg/天（以 AUC 計，約為人臨床劑量 45 mg 時的 1.2 倍），導(dǎo)致著床后丟失的發(fā)生率增加、母體毒性、胎仔體重降低。破壞或耗竭 EGFR 的小鼠模型顯示 EGFR 在生殖和發(fā)育過程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盤發(fā)育、胚胎-胎仔/出生^后的存活和發(fā)育等過程。
小鼠模型中胚胎-胎仔或母體的 EGFR 信號減弱或消除可在妊娠的不同階段通過對胎盤發(fā)育過程的影響繼而阻礙胚胎植入，引起胚胎-胎仔丟失，引起存活幼仔的發(fā)育異常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官發(fā)育不良。
致癌性:
尚未開展達可替尼致癌性研究。

根據(jù)國外研究數(shù)據(jù)，在/癌癥患者的達可替尼研究中，在每日一次口服本品 2 mg 至 60 mg（推薦`劑量的 0.04 至 1.3 倍）的劑量范圍內(nèi)，達可替尼穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度（Cmax）和穩(wěn)態(tài) AUC 成比例增加。在一項實體瘤患者中進行的劑量探索臨床研究中，每日一次口服本品 45 mg，穩(wěn)態(tài)時的幾何平均[變異系數(shù)（CV％）]Cmax為 108 ng/mL（35％），AUC0-24 h 為 2213 ng?h/mL（35％）。在重復(fù)給藥后 14 天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，基于 AUC 估計的幾何平均（CV％）蓄積比為 5.7（28％）。
吸收
口服給藥后，達可替尼的平均絕對生物利用度為 80％。在癌癥患者中，單次口服本品 45 mg 后，達可替尼達到最大濃度的中位時間（Tmax）約為 6.0 小時（范圍 2.0 至 24 小時）。隨高脂肪、高熱量膳食（大約 800-1000 卡路里；蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪分別提供 150、250 和 500-600 卡路里）一并服用本品對達可替尼藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的影^響。
分布
達可替尼的幾何平均（CV％）分布容積（Vss）為 1889L（18％）。達可替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率約為 98％，不依賴藥物濃度（250 ng/mL 至 1000 ng/mL）。
消除
癌癥患者單次口服 45 mg 本品后，達可替尼的平均（CV％）血漿半衰期為 70 小時（21％），達可替尼的幾何平均（CV％）表觀血漿清除率為 24.9 L/h（36％）。
代謝
肝臟代謝是達可替尼的主要清除途徑，氧化作用和谷胱甘肽結(jié)合為主要代謝反應(yīng)。在單次口服 45 mg[14C]達可替尼后，最主要的循環(huán)代謝物是 O-去甲基達可替尼，其與達可替尼的體外藥理學(xué)活性相似。O-去甲基達可替尼的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為原型化合物的 7.4％ 至 19％。體外研究表明，細胞色素 P450（CYP）2D6 是參與 O-去甲基達可替尼形成的主要同工酶，CYP3A4 參與其他次要氧化代謝物的形成。
排泄
單次口服 45 mg [14C]放射性標記的達可替尼后，79％ 的放射性活度（20％ 為達可替尼）在糞便中回收，3％ 的放射性活度（達可替尼<1％）在尿液中回收。
特殊人群藥代動力學(xué)
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
腎損害患者
基于群體藥代動力學(xué)分析，相對于腎功能正常（CLcr ≥ 90 mL/min；N = 567）患者的藥代動力學(xué)，輕度（60 mL/min ≤ CLcr<90 mL/min；N = 590）和中度（30 mL/min ≤ CLcr<60 mL/min；N = 218）腎功能損害未改變達可替尼的藥代動力學(xué)。本品在重度腎功能損害患者中（CLcr<30 mL/min；N = 4）僅獲得了有限的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。本品尚無需要血液透析患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
肝損害患者
在一項專門的肝損害試驗中，單次口服 30 mg 本品后，與肝功能正常（N = 8）的受試者相比，輕度肝功能損害（Child-PughA 級；N = 8）受試者的達可替尼暴露量（AUCinf 和 Cmax）未發(fā)生改變，中度肝功能損害（Child-Pugh B 級；N = 9）受試者的暴露量分別降低了 15％ 和 20％?；谠撛囼?，輕度和中度肝功能損害對達可替尼的藥代動力學(xué)沒有臨床意義上的重大影響。
此外，基于對 1381 名患者進行的群體藥代動力學(xué)分析，沒有發(fā)現(xiàn)對達可替尼的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。該分析包括 158 名輕度肝功能損害患者（總膽紅素 ≤ ULN 且 AST>ULN，或總膽紅素 > 1 至 1.5 × ULN 伴任何 AST）和 5 名中度肝功能損害患者（總膽紅素 > 1.5 至 3 × ULN 伴任何 AST）。本品尚無重度肝功能損害（總膽紅素> 3 至 10 × ULN 伴任何 AST）的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)（見[用法用量]）。
藥物相互作用研究
降酸劑對達可替尼的影響
本品 45 mg 單次給藥與雷貝拉唑（一種質(zhì)子泵抑制劑）多次給藥同時給予時，達可替尼的 Cmax降低 51％，AUC0-96 h降低 39％（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
本品與局部抗酸藥物（氫氧化鋁氫氧化鎂復(fù)方）同時給藥未引起臨床相關(guān)的達可替尼濃度變化（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
本品尚未研究 H2 受體拮抗劑對達可替尼藥代動力學(xué)的影響（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
強效 CYP2D6 抑制劑對達可替尼的影響
在健康受試者中，本品 45 mg 單次給藥與帕羅西?。ㄒ环N強效 CYP2D6 抑制劑）多次給藥同時給予時，達可替尼及其活性代謝物（O-去甲基達可替尼）在血漿中的總 AUClast 增加約 6％，不認為該結(jié)果與臨床相關(guān)。
達可替尼對 CYP2D6 底物的影響
與本品 45 mg 單次口服給藥合用，使右美沙芬（一種 CYP2D6 底物）的 Cmax和 AUClast 分別升高 9.7 倍和 9.6 倍（見[藥物相互作用]）。
本品在一項 I 期研究（A7471051）中評估了 14 例中國健康受試者單次空腹口服本品 45 mg 后的藥代動力學(xué)特征，并在一項國際多中心研究（ARCHER1050）中評估了 19 例中國患者多次口服本品 45 mg 后的藥代動力學(xué)特征。上述中國人群的藥代動力學(xué)結(jié)果中，未觀察到與非中國人群存在明顯的暴露量差異。

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