氨葉（氨氯地平葉酸片（Ⅱ）） 5mg:0.8mg×28片

本品為復(fù)方制劑，活性成分為苯磺酸氨氯地平和葉酸。
(1)苯磺酸氫氯地平
化學(xué)名稱:本品為( )-2- [(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基) -4甲基-1，4二氯
吡啶-3, 5-二羧酸-3乙酶-5甲酯苯磺酸鹽。
(2)葉酸
化學(xué)名稱: N-[4-[ (2-氨基-4氧代-1, 4二氫6-蝶啶)甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸

短期給藥(8周)臨床試驗(yàn)中，服用氨氯地平葉酸片所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與單用氨氯地平的不良反應(yīng)相似，各種不良事件發(fā)生宰、實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率、心電圖異常發(fā)生率之間均沒有差異，顯示氨氯地平葉酸片與氨氯地平的安全性相當(dāng).
合并兩個(gè)氨氟地平葉酸片治療組，最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>1％)為頭暈。
氨氯地平
患者對于每日劑達(dá)10mg范圖內(nèi)的氨氟地平均有較好的耐受性，治療過程中報(bào)道的不良反應(yīng)多為輕度或中度。氨氧地平10mg(N=1730)與安慰劑(N= 1250)對照的國外臨床研究中，氨氧地平組由于不良反應(yīng)停藥率1.5％，安慰劑組1％，組間無顯著差異。最常見的副作用為頭暈和水腫。
女性水腫、潮紅、心悸和嗜睡的發(fā)生率比男性高。
在臨床對照研究、開放式研究或上市后應(yīng)用中，患管不列事件的發(fā)生率＜1％
但是>0.1％,其相關(guān)性尚不確定，在此列出以提醒醫(yī)生關(guān)注。
心血管系統(tǒng):心律失常{包括室性心動過速及房顫、心動過緩、胸痛、血壓、外周局部缺血、暈厥、心動過速、體位性頭暈、低位性低血壓、血管炎。
中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng):感覺減退、周囤神經(jīng)病安、感覺異常、震顫、眩暈。
胃腸系統(tǒng):食欲減退、便秘、消化不良、吞咽困難、腹瀉、腸胃脹氣、胰腺炎、嘔吐、牙齦增生。
全身:過敏反應(yīng)、乏力\"、背痛、潮熱、不適、疼痛、寒戰(zhàn)、體重增加、體重下降。
肌肉骨骼系統(tǒng):關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌肉痛性痙攣\"、肌痛。
精抻病學(xué):性功能障礙{男性*和女性)、失眠、神經(jīng)質(zhì)、抑郁、異常夢境、焦慮、人格障礙。
呼吸系統(tǒng):呼吸困灘*、鼻衄。
皮膚及附屬物;血管性水腫、多形性紅斑、癌癢*、皮疹*.紅斑疹、斑丘疹。
特殊感覺：視覺異常、結(jié)膜炎、復(fù)視、眼痛、耳鳴。
泌尿系統(tǒng):尿頻、排尿異常、夜尿
自主神經(jīng)系統(tǒng):口干、多汗。
營養(yǎng)代謝:高血糖、口濕。
造血系統(tǒng):白細(xì)胞減少、紫癲、血小板減少。
(上帶際識的，在安慰劑對照研究中，這些事件的發(fā)生事小于1％,但是在所有多利的研究中，這些副作用故發(fā)生事在1％至2％。)
常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)在氨氯地平治療中并沒有具有臨床顯著性的變化。血鉀，血糖，甘油三酯，總膽固醇，HDL膽固醇，尿酸， 尿素氮或肌酐均沒有具有臨床意義的變化.
葉酸
不良反應(yīng)較少，罕見過敏反應(yīng)。長期大量用藥可出現(xiàn)畏食、惡心。腹脹等胃腸道癥狀。大量服用葉酸時(shí)，可使尿液呈黃色。

1.低血壓:癥狀性低血壓可能發(fā)生，特別是在嚴(yán)重主動賬狹窄患者。因本品的擴(kuò)血管作用是逐漸產(chǎn)生的，服用本品后發(fā)生急性低血壓的情況罕見。
2.心絞痛加量或心肌梗死:極少數(shù)患者特別是伴有嚴(yán)重冠狀動脈阻塞性疾病的患者，在開始使用氨氯地平治療或增加劑量時(shí)?？沙霈F(xiàn)心絞痛惡化或發(fā)生急性心肌梗死.
3.肝功能受損病人:固本品通過肝臟大量代謝，并且肝功能不全患者的血漿清除半衰期為56小時(shí)，因此本品用于重度肝功能不全患者時(shí)應(yīng)緩慢增量.
4.本品與其他降壓藥合用時(shí)，降壓作用明顯增強(qiáng)。
5.巨幼細(xì)胞貧血及疑有維生素B12缺乏的病人:單用本品可能會加重維生素B12的缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
6.服用本品期間，同服其他含有葉酸的復(fù)合維生素類藥物或保健食品請咨詢醫(yī)師。
7.本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。
8.請將本品放在兒童不能接觸的地方。

氨氯地平葉酸片所含葉酸不影響氫氧地平在健康志愿者體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程。
氧氧地平
苯磺酸氨氫地平為CYP3A弱抑制制?？赡茉黾覥YP3A底物濃度。
1,體外數(shù)據(jù):氮氧地平不影響地高辛、苯妥英鈉、華法林或吲哚美辛與血漿蛋白
的結(jié)合。
2西咪善丁:與兩咪替丁合用不改變氨氯地平的藥代動力學(xué)。
3.需萄柚汁: 20名志愿者同時(shí)服用240ml葡萄柚汁和單劑量10mg氨氯地平，未
見對氨氧地平藥代動力學(xué)有明顯影響。
4.鎂鋁氫氧化物抗酸藥:單劑量的氨氯地平與鎂鋁氳氧化物抗酸藥合用，對氨氯
地平的藥代動力學(xué)未見有明顯影響。
5.西地那非:單劑量100mg西地那非不影響原發(fā)性高血壓患者中氨氧地平的藥代
動力學(xué)參數(shù)。氨氯地平與西地那非合用時(shí)各自獨(dú)立地發(fā)揮降壓效應(yīng)。
6.阿托伐他汀: 10mg氨氧地平合并80mg阿托伐他汀多次給藥，阿托伐他汀的穩(wěn)
態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯改變。
7.地高辛:氨氯地平和地高辛合用不改變正常志愿者血清地高辛水平或腎臟的地
高辛清除率。
8.乙醇(酒精): 10mg的氨氯地平單次或多次給藥，對乙醇的藥代動力學(xué)無顯著的
影響。
9.華法林:氨氯地平與華法林合用不改變?nèi)A法林的凝血酶原反應(yīng)時(shí)間。
10.CYP3A4抑制劑:在老年高血壓患者中日劑量180mg地爾硫卓與5mg氨氧地平
同服，導(dǎo)致氨氧地平全身暴露量增卻60％。在健康志愿者中與紅霉囊同服未顯
著影響氨氯地平全身暴露量。但是CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、利
托那韋)可能較大程度增加氨氧地平血漿濃度.氨氧地平與CYP3A4抑制劑同服
時(shí)應(yīng)監(jiān)測低血壓及水腫癥狀。
11.CYP3A4謝導(dǎo)劑:當(dāng)與已知CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，氨氧地平的血藥濃度變化
較大。無論合用藥物時(shí)還是用藥后，均需要密切監(jiān)測血壓，必要時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)
整。特別是使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑(利輻平、貫葉連翹提取物等)時(shí)。
12環(huán)孢霉素:一項(xiàng)對腎移植患者(N=11)的前瞻性研究顯示，當(dāng)與氨氧地平同時(shí)
給藥時(shí)，環(huán)抱霉素的谷值水平平均升離40％。
13與藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用:尚不清楚。
葉酸
大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲病作用，使癲病發(fā)作的
臨界值明顯降低， 并使敏感患者的發(fā)作次數(shù)增多。
2口服大幫量葉陵、可以影響微量元素鋅的吸收。

氨氯地平嚴(yán)重過量能導(dǎo)致外周血管過度擴(kuò)張伴有顯著的低血壓以及可能的反射
性心動過速。人體研究中，氨氟地平有意過量應(yīng)用的資料有限。
在人體尚無氨氯地平葉酸片服藥過量的資料。本品過最主要產(chǎn)生與氨氯地平相
關(guān)的中毒反應(yīng)。分別給予小鼠和大鼠等價(jià)于40 mg氮氧地平/kg和100 mg氨氯地平
/kg的馬來酸氨氧地平單次口現(xiàn)劑量可導(dǎo)致死亡。給予大等價(jià)于氨氧地平4mg/kg
的馬來酸氬氧地平(根據(jù)mg/m2換算，為人類最大推薦劑量的至少11倍)單次口服
劑量引起明顯的周圍血管護(hù)張和低血壓。
如服用本晶過量，應(yīng)開始積極進(jìn)行心肺監(jiān)測，進(jìn)行頻繁的血壓測量。如果發(fā)生
低血壓，應(yīng)提供心血管支持治療，包括四肢抬高以及準(zhǔn)確補(bǔ)液。如果應(yīng)用這些保守
治療，低血壓仍然不緩解，可考慮始予血管收縮劑(如: 苯腎上服素) . 注意循環(huán)
液體量和尿量。由于氦氧地平與血漿蛋白結(jié)合率高，所以透析治療無益。

一項(xiàng)多中心雙育對照研究入選540例18-15歲伴有血同型半胱氨酸升高的輕中
度高血壓患者，隨機(jī)給子氨氯地平葉酸片58mg、54mg或苯磺酸氨氧地平5mg,
每日1次，連續(xù)8周。結(jié)果顯示，三組降壓和降低血同型半胱氨酸同時(shí)有效率分別
為32.8％，31.7％和6.1％， 兩個(gè)氨氧地平葉酸片組分別顯著高于氨氧地平組；血同
型半胱氨酸水平的變化在三組分別為4.5-7.8mol/L. 3.5±5.9umol/l和0 29 4.8umo/L,兩個(gè)氨氧地平葉酸片組分別顯著高于氨氧地平組。
不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的伴有血同型半胱氨酸升高的輕中度高中壓
患者:一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙育、平行對照臨床研究，選360例18-75歲不能順病受血
管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的伴有血同型半胱氨酸升高的輕中度高血壓患者，采用與上
述相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀察到類似的結(jié)果。

藥理作用
氨氯地平:
氨氫地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)
結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，對平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)
張外周動脈，降低外周血管阻力，降低血壓。氨氯地平不影響血漿鈣濃度。在生理
PH范圍內(nèi)，氨氯地平以離子化合物存在(pKa=8.6) ，其與鈣通道受體相互作用的
特點(diǎn)是逐步地與受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合、分離。
葉酸:
葉酸為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖必需物質(zhì)，經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，
形成四氫葉酸，后者與一碳單位結(jié)合成甲基四氫葉酸，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多
種生物學(xué)過程及核酸和氨基酸的合成，同時(shí)也參與蛋氨酸循環(huán)，使同型半胱氫酸甲
基化生成蛋氨酸:降低血同型半院氨酸水平。
毒理研究
遺傳毒性:
氨氯地平:
Ames試臉、 體外染色體畸變低險(xiǎn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
氨氫地平;
妊娠大鼠和妊娠免經(jīng)口給予氨氯地平劑量達(dá)10mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，分
別為人最大推薦劑量10mg的10倍和20倍，人體重為60kg) ，未見對子代生長發(fā)育
的明顯毒性。在大鼠交配前，交配期和妊娠期經(jīng)口給予氨氯地平10mg/kg/日，連續(xù)
給藥14天，產(chǎn)仔數(shù)明顯下降(50％) ，宮內(nèi)死亡率明顯增加(約5倍)。延長妊娠大
鼠的妊娠期，陣痛期。
致癌性:
氨氨地平:
小鼠和大鼠經(jīng)口給予氨氯地平0.5、1.25. 2.5mg/kg/天，給藥2年，未見致癌
性。按體表面積計(jì)算，小鼠最高給藥劑量接近人用最大推薦劑量10mg/天。大鼠最
高給藥劑量為人用最大推薦劑量的2.5倍。

氨氯地平
苯磺酸氨氧地平口服吸收良好，且不受攝入食物的影響，給藥后6~ 12小時(shí)血
藥濃度達(dá)到高峰，絕對生物利用度為64％- -90％。體外實(shí)驗(yàn)表明，血循環(huán)中97.5％
的氨氨地平與血漿蛋白相結(jié)合，分布容積為21L/kg，不被血液透析清除。氫氧地平
主要(約90％)被肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，以10％的原藥和60％的代謝物由
尿液排出，20％~ 25％從膽汁或糞便排出。終末消除半衰期約為35~50小時(shí)。每日
一次，連續(xù)紿藥7~8天后血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)。
腎功能不全對氨氯地平的藥代動力學(xué)特點(diǎn)沒有顯蓍影響。老年患者以及肝功能
衰退患者，氨氯地平的藥物清除率減慢，導(dǎo)致藥時(shí)曲線下面積(AUC)增加約40-
60％。因此可能需要選用較低的起始劑量。在中重度心衰患者中也觀察到了相似的
AUC增加。
兒童患者:在62名年齡6歲至17歲的兒童高血壓患者中進(jìn)行了1.25mg至20mg
氨氯地平的治療。體重校正后的藥物清除率和分布容積與成年人相似。
葉酸
葉酸口服后主要以還原型在空腸近端吸收，5-20分鐘即出現(xiàn)于血中。1.72士
0.8小時(shí)后血清還原型葉酸達(dá)峰值，作用持續(xù)3~6小時(shí)。葉酸由門靜脈進(jìn)人肝臟，以
N5-甲基四氫葉酸的形式儲存于肝臟中和分布到其他組織器官，在肝臟中儲存量約為
全身總量的1/3-1/2。治療量的葉酸約90％自尿中排泄，5~8％隨糞便排泄。
氨氧地平葉酸片
口服后本品中所含氨氯地平的藥代動力學(xué)特點(diǎn)與單用氨氨地早片相同，并與單
用氨氧地平片生物等效，相對生物利用度為103.9％ (90％CI :96.9％-111.5％)
葉酸不影響氨氯地平的藥代動力學(xué)。