安泰坦（氘丁苯那嗪片） 6mg*28片*1瓶

根據(jù)舞蹈病或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的減少情況和耐受性，為每名患者單獨(dú)確定本品劑量。當(dāng)?shù)谝淮斡盟帟r(shí)，推薦起始劑量為: 亨廷頓病患者每天 6 mg(口服給藥，每天一次)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者每 12 mg(6 mg 每天兩次)。
? 本品的劑量可以每周增加一次，以 6 mg/d 為增量，最大推薦日劑量為 48 mg。
? 每日總劑量為 12 mg 或以上時(shí)，分兩次給藥
? 本品應(yīng)與食物同服[見藥代動(dòng)力學(xué)]。
? 本品需整片吞服。不要咀嚼、壓碎或掰開。
? 對(duì)于有 QT 延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，評(píng)估每日總劑量增加至 24 mg 以上前后的 QT 間期[見注意事項(xiàng)，藥物相互作用]。
強(qiáng) CYP2D6 抑制劑用藥者的劑量調(diào)整
在接受強(qiáng) CYP2D6 抑制劑(如奎尼丁、抗抑郁藥,如帕羅西汀、氟西汀和安非他酮)治療的患者中，本品的每日總劑量不應(yīng)超過(guò) 36 mg(最大單次劑量為 18 mg)[見藥物相互作用,藥代動(dòng)力學(xué)]。
CYP2D6 慢代謝者的劑量調(diào)整
在 CYP2D6 慢代謝者中，本品的每日總劑量不應(yīng)超過(guò) 36 mg(最大單次劑量為 18 mg)[見注意事項(xiàng)]。
停止和中斷治療
對(duì)于需要停止本品治療的患者，可以直接停止，無(wú)需逐漸減量。治療中斷超過(guò)一周后，應(yīng)在恢復(fù)用藥時(shí)通過(guò)重新滴定的方式進(jìn)行治療。對(duì)于治療中斷不到一周的患者，可按之前的維持劑量恢復(fù)治療，無(wú)需滴定。

以下嚴(yán)重不良反應(yīng)在說(shuō)明書的其他章節(jié)中更加詳細(xì)地討論:
●亨廷頓病患者的抑郁和自殺傾向[見注意事項(xiàng)]
●QTc延長(zhǎng)[見注意事項(xiàng)]
●神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS) [見注意事項(xiàng)]，
●靜坐不能，激越和躁動(dòng)[見注意事項(xiàng)]
●帕金森癥[見注意事項(xiàng)]
●鎮(zhèn)靜與嗜睡[見注意事項(xiàng)]
●高催乳素血癥[見注意事項(xiàng)]
●與含黑色素組織的結(jié)合[見注意事項(xiàng)]
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)在不同的條件下進(jìn)行，因此在菜一藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率相比較，也不能反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
亨延頓病患者
研究1是一項(xiàng)隨機(jī)、為期12周的安慰劑對(duì)照研究，研究對(duì)象為患有與亨廷順病有關(guān)的舞蹈病患者。共有45名患者接受安泰坦治療，45 名患者接受安慰劑治療?；颊吣挲g在23至74歲之間(平均年齡為54歲) ; 56％為男性，92％為高加索人。超過(guò)8％的安泰坦治療患者出現(xiàn)最常見不良反應(yīng)，如嗜睡、腹瀉、口干和疲乏。表1已總結(jié)安泰坦治療的患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率至少有4％，并高于安慰劑治療的患者的不良反應(yīng)。
一種或多種不良反應(yīng)導(dǎo)致研究1中7％患者的研究藥物劑量減少。導(dǎo)致接受安泰坦的患者藥物劑量減少的最常見不良反應(yīng)為頭暈(4％)。
研究1中激越導(dǎo)致2％接受安泰坦治療的患者停藥。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者
以下描述的數(shù)據(jù)反映了參與臨床試驗(yàn)的410名遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者情況。主要在兩項(xiàng)為期12周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(固定劑量、劑量遞增)中研究了安泰坦。人群年齡在18至80歲之間，患有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和并發(fā)情感障礙(33％)或精神分裂癥/分裂情感性障礙(63％) 。在此類研究中，安泰坦的劑量為每天12~48mg.所有患者繼續(xù)使用以前穩(wěn)定的抗精神病藥物方案;研究開始時(shí)，采用的非典型和典型抗精神病藥物分別為71％和14％。3％以上接受安泰坦治療的患者中出現(xiàn)最常見不良反應(yīng)(多于安慰劑組)為鼻咽炎和失眠。表2總結(jié)了在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究(研究1和研究2)中，接受安泰坦治療(每天12~48mg)的患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)為2％以上，大于安慰劑忠者組。

禁用于以下患者:
? 有自殺傾向的亨廷頓病患者，或者有未經(jīng)治療或未充分治療的抑郁患者[見注意事項(xiàng)]。
? 肝損害患者[見注意事項(xiàng),藥代動(dòng)力學(xué)]。
? 正在服用利血平的患者。停用利血平后，應(yīng)至少等待 20 天，才可開始服用安泰坦[見藥物相互作用]。
? 正在服用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的患者。安泰坦不得與 MAOI 聯(lián)合使用，或在中斷 MAOI 治療 14 天內(nèi)使用[見藥物相互作用]。
? 正在服用丁苯那嗪(XENAZINE)或纈苯那嗪的患者[見藥物相互作用]。

亨廷頓病患者的抑郁和自殺傾向
亨廷頓病患者抑郁和自殺想法或行為(自殺傾向)風(fēng)險(xiǎn)增加。安泰坦可能會(huì)增加亨廷頓病患者的自殺傾向風(fēng)險(xiǎn)。
在一項(xiàng) 12 周的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中, 2％ 接受安泰坦治療的患者報(bào)告自殺想法, 而安慰劑組患者未報(bào)告自殺想法；兩組均未報(bào)告自殺未遂和自殺既遂。4％ 接受安泰坦治療的患者報(bào)告抑郁。
在考慮使用安泰坦時(shí), 應(yīng)權(quán)衡自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)與治療舞蹈病的需求。應(yīng)觀察所有接受安泰坦治療的患者是否出現(xiàn)新的或惡化的抑郁或自殺傾向。如果抑郁或自殺傾向未得到解決，則考慮停止安泰坦治療。
應(yīng)告知患者、護(hù)理人員和家人與安泰坦相關(guān)的抑郁、抑郁惡化和自殺傾向風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)指示其馬上向治療醫(yī)生報(bào)告相關(guān)行為表達(dá)自殺想法的亨廷頓病患者應(yīng)立即接受評(píng)估。
亨廷頓病患者的臨床惡化和不良事件
亨廷頓病是一種進(jìn)展性疾病，其特征是情緒、認(rèn)知、舞蹈病、僵硬和功能隨時(shí)間的推移而變化。VMAT2 抑制劑，包括安泰坦，可能導(dǎo)致情緒、認(rèn)知、僵硬和功能惡化。
醫(yī)生應(yīng)通過(guò)評(píng)估安泰坦對(duì)舞蹈病的影響和潛在副作用(包括鎮(zhèn)靜/嗜睡、抑郁和自殺傾向、帕金森癥、靜坐不能、躁動(dòng)和認(rèn)知下降)，定期重新評(píng)價(jià)患者對(duì)安泰坦的需求?？赡芎茈y區(qū)分不良反應(yīng)和基礎(chǔ)疾病的進(jìn)展；降低劑量或停藥可能有助于醫(yī)生區(qū)分這兩種可能性。在一些患者中，基礎(chǔ)的舞蹈病本身可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善，從而可減少對(duì)安泰坦的需求。
QTc 延長(zhǎng)
丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的 VMAT2 抑制劑，可導(dǎo)致校正的 QT(QTc)間期增加(約 8 毫秒)。
一些 CYP2D6 慢代謝者或同時(shí)服用強(qiáng) CYP2D6 制劑的患者，接受安泰坦治療可能出現(xiàn)臨床相關(guān)的 QT 延長(zhǎng)。
對(duì)于 CYP2D6 慢代謝者或正在服用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑的患者，可能需要減少劑量[見用法用量]。安泰坦與其他已知能延長(zhǎng) QTc 的藥物聯(lián)合使用可能導(dǎo)致臨床上顯著的 QT 延長(zhǎng)[見藥物相互作用]。
對(duì)于所需安泰坦劑量大于每天 24 mg 的患者，如果這些患者正在使用安泰坦和其他已知能延長(zhǎng) QTc 的藥物，則應(yīng)在增加安泰坦或其他已知能延長(zhǎng) QTc 的藥物劑量前后評(píng)估 QTc 間期。
先天性長(zhǎng) QT 綜合征患者和有心律失常類疾病病史的患者也應(yīng)避免使用安泰坦。某些情況可能會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和/或猝死風(fēng)險(xiǎn)，這與使用延長(zhǎng) QTc 間期的藥物有關(guān)，包括(1)心動(dòng)過(guò)緩；(2)低鉀血癥或低鎂血癥；(3)同時(shí)使用延長(zhǎng) QTc 間隔的其他藥物；以及(4)存在先天性 QT 間期延長(zhǎng)綜合征。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)
據(jù)報(bào)告，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)的可能致死的綜合癥狀有時(shí)與減少多巴胺能傳遞的藥物有關(guān)。雖然在接受安泰坦治療的患者中未觀察到 NMS，但在接受丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的 VMAT2 抑制劑)治療的患者中觀察到 NMS。醫(yī)生應(yīng)警惕與 NMS 相關(guān)的體征和癥狀。NMS 的臨床表現(xiàn)有高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定體征(脈搏不規(guī)則或血壓不規(guī)則、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)汗和心律失常)。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿、橫紋肌溶解和急性腎衰竭。NMS 的診斷可能非常復(fù)雜；其他嚴(yán)重的醫(yī)療疾病(如感染性肺炎、全身感染)和未經(jīng)治療或未充分治療的錐 體外系疾病可能會(huì)出現(xiàn)類似的體征和癥狀鑒別診斷中的其他重要考慮包括中樞抗膽堿藥毒性、中暑、藥物熱以及主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué) NMS 的管理應(yīng)包括(1)立即停用安泰坦；(2)強(qiáng)化對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)；以及(3)治療任何伴隨的嚴(yán)重醫(yī)療問(wèn)題，可對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行特定治療。沒有關(guān)于 NMS 特定藥理學(xué)治療方案的一致意見。
有報(bào)告出現(xiàn)恢復(fù)藥物治療后，NMS 復(fù)發(fā)。如果 NMS 痊愈后需要安泰坦治療，則應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有復(fù)發(fā)跡象。
靜坐不能、激越和躁動(dòng)
安泰坦可能會(huì)增加亨廷頓病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者靜坐不能、激越和躁動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。
在一項(xiàng)對(duì)亨廷頓病患者進(jìn)行的 12 周的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，4％ 安泰坦治療的患者報(bào)告出現(xiàn)靜坐不能、激越或躁動(dòng)，安慰劑治療的患者為 2％；在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者中，2％ 安泰坦治療的患者和 1％ 安慰劑治療的患者均出現(xiàn)這些事件。
應(yīng)監(jiān)測(cè)接受安泰坦治療的患者是否有躁動(dòng)和激越的體征和癥狀，因?yàn)檫@些體征和癥狀可能是出現(xiàn)靜坐不能的指標(biāo)。如果患者在安泰坦治療期間出現(xiàn)靜坐不能，則應(yīng)減少安泰坦劑量；一些患者可能需要停止治療。
帕金森癥
安泰坦可能導(dǎo)致亨廷頓病或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者出現(xiàn)帕金森癥。使用其他 VMAT2 抑制劑也會(huì)導(dǎo)致帕金森癥。 因?yàn)閺?qiáng)直可能是亨廷頓病潛在疾病過(guò)程的一部分，所以很難區(qū)分藥物誘導(dǎo)的潛在帕金森癥和潛在亨廷頓病的進(jìn)展。對(duì)于一些亨廷頓病患者，藥物誘發(fā)的帕金森癥比未經(jīng)治療的舞蹈病更有可能導(dǎo)致功能性殘疾。
已有使用安泰坦治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者出現(xiàn)帕金森癥的上市后病例。報(bào)告病例的體征和癥狀包括運(yùn)動(dòng)徐緩、行走障礙部分病例中導(dǎo)致跌倒)，以及震顫的出現(xiàn)或惡化。在大部分的病例中，在開始安泰坦治療或加量后的兩周內(nèi)出現(xiàn)帕金森癥。在有可用的臨床隨訪資料的病例中，報(bào)告在停止安泰坦治療后，帕金森癥消退。
如果患者在安泰坦治療期間出現(xiàn)帕金森癥，則應(yīng)減少安泰坦劑量；一些患者可能需要停止治療。
鎮(zhèn)靜和嗜睡
鎮(zhèn)靜是安泰坦常見的劑量限制不良反應(yīng)。在一項(xiàng) 12 周的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)亨廷頓病患者進(jìn)行檢查，11％ 安泰坦治療的患者報(bào)告出現(xiàn)嗜睡，安慰劑治療的患者為 4％,9％ 接受安泰坦治療的患者報(bào)告出現(xiàn)疲乏，安慰劑治療的患者為 4％。
在服用安泰坦維持劑量并知道藥物如何影響患者之前，患者不應(yīng)進(jìn)行需要保持精神警覺以維持自身或他人安全的活動(dòng)，例如駕駛機(jī)動(dòng)車輛或操作危險(xiǎn)機(jī)械。
高催乳素血癥
血清催乳素水平并未在安泰坦開發(fā)計(jì)劃中進(jìn)行評(píng)價(jià)。丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的 VMAT2 抑制劑，可提高人體血清催乳素濃度健康志愿者服用丁苯那嗪 25 mg 后，血漿催乳素水平峰值增加 4-5 倍。
組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，約三分之一乳腺癌患者在體外呈催乳素依賴性，如果考慮將安泰坦用于先前檢測(cè)出乳腺癌的患者，這可能是一個(gè)重要因素。
雖然閉經(jīng)、乳溢、男性乳房增大和陽(yáng)痿可能是由血清催乳素濃度升高引起，但血清催乳素濃度升高對(duì)大多數(shù)患者的臨床意義尚不清楚。
血清催乳素水平的長(zhǎng)期增加(盡管未在安泰坦和丁苯那嗪開發(fā)項(xiàng)目中進(jìn)行評(píng)價(jià))與雌激素水平降低和骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。如果臨床懷疑有癥狀性高催乳素血癥，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)，并考慮停用安泰坦。
與含黑色素組織的結(jié)合
由于氘丁苯那嗪或其代謝物與含黑色素組織相結(jié)合，藥物會(huì)隨著時(shí)間的推移在這些組織中積累。這會(huì)增加安泰坦在長(zhǎng)期使用后可能對(duì)這些組織造成毒性的可能性。在犬類等色素性物種的慢性毒性研究中，并未進(jìn)行眼科學(xué)檢查，也未對(duì)眼睛進(jìn)行顯微鏡檢查。人類眼科監(jiān)測(cè)不足以排除長(zhǎng)期暴露后發(fā)生傷害的可能性。
氘丁苯那嗪與含黑色素組織相結(jié)合的臨床相關(guān)性尚不清楚。盡管未有關(guān)于定期眼科監(jiān)測(cè)的具體建議，但醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到長(zhǎng)期眼科影響的可能性。
氘丁苯那嗪或其代謝物與著色大鼠的含黑色素組織即眼睛、皮膚、皮毛)結(jié)合。單劑量口服放射性標(biāo)記的氘丁苯那嗪后，于用藥后 35 天，眼睛和皮毛中仍檢測(cè)到放射性。
心臟電生理學(xué)
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照交叉研究中，以莫西沙星為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)健康男性和女性受試者進(jìn)行了單劑量 12 mg 或 24 mg 安泰坦對(duì) QT 間期的影響研究。在使用 24 mg 時(shí)，安泰坦導(dǎo)致 QTc 平均增加約 4.5 毫秒(90％Cl:2.4,6.5 毫秒)。尚未評(píng)估更高劑量的安泰坦或其代謝物的影響。
肝損害
肝損害對(duì)氘丁苯那嗪及其初級(jí)代謝物藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚未研究；然而在使用丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的 VMAT2 抑制劑)的臨床研究中，丁苯那嗪及其活性代謝物在肝損害患者暴露量大幅增加。尚未評(píng)估暴露增加的臨床意義，但由于擔(dān)心出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大，肝損害患者禁用安泰坦[見禁忌癥,藥代動(dòng)力學(xué)]。
CYP2D6 慢代謝者
盡管還未對(duì)不表達(dá)藥物代謝酶的患者體內(nèi)的氘丁苯那嗪及其代謝物藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，但與服用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑相似，α-HTBZ 和β-HTBZ 的暴露量可能會(huì)增加(約為 3 倍)。對(duì)于 CYP2D6 慢代謝者，安泰坦的每日劑量不應(yīng)超過(guò) 36 mg(最大單次劑量為 18 mg)[用法用量,藥代動(dòng)力學(xué)]。

妊娠
關(guān)于孕婦服用安泰坦的相關(guān)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)。在大鼠胎兒器官形成期間對(duì)其施用氘丁苯那嗪后，對(duì)其胚胎胎兒發(fā)育未有明顯的不利影響。
然而，對(duì)妊娠和哺乳期間的大鼠施用丁苯那嗪后，導(dǎo)致其死產(chǎn)和產(chǎn)后后代死亡率增加[見動(dòng)物數(shù)據(jù)]。
對(duì)于適應(yīng)癥人群，重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)不詳。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
給胚胎胎兒器官形成期間妊娠大鼠口服氘丁苯那嗪(5、10 或 30 mg/kg/天)或丁苯那嗪(30 mg/kg/天)對(duì)其胚胎胎兒發(fā)育未有明顯影響。測(cè)試的最高劑量為人體最大推薦劑量 48 mg/天的 6 倍，劑量以體表面積(mg/m2)計(jì)。
兔胚胎胎兒器官形成期間或大鼠妊娠和哺乳期間服用丁苯那嗪的影響尚未評(píng)估。
當(dāng)在給胚胎胎兒器官形成期間的妊娠兔口服高達(dá) 60 mg/kg/天的劑量時(shí)，丁苯那嗪對(duì)其胚胎胎兒發(fā)育未有影響。當(dāng)從胚胎胎兒器官形成開始到哺乳期給雌性大鼠服用丁苯那嗪(劑量為 5、15 和 30 mg/kg/天)時(shí)，觀察到死胎和后代產(chǎn)后死亡率在 15 和 30 mg/kg/天的劑量中增加，且在所有劑量下觀察到幼仔成熟延遲。
哺乳
未有關(guān)于母乳中氘丁苯那嗪或其代謝物的存在、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或該藥物對(duì)產(chǎn)奶量的影響的數(shù)據(jù)。
應(yīng)將發(fā)育及母乳喂養(yǎng)的健康受益與母親對(duì)安泰坦的臨床需求及安泰坦或 潛在母體病癥對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響一同予以考慮。

強(qiáng)效CYP2D6抑制劑
在維持安泰坦穩(wěn)定劑量的患者中添加強(qiáng)CYP2D6抑制劑時(shí)，可能需要降低安泰坦劑量。已顯示聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑(例如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、安非他酮)可將氘丁苯那嗪的活性二氫代謝物的全身暴露量增加約3倍。安泰坦的每日劑量不應(yīng)超過(guò)36mg,服用強(qiáng)CYP2D6排制劑的患者安泰坦最大單次劑量不應(yīng)超過(guò)18mg。[ 見用法用量，藥代動(dòng)力學(xué)]。
導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的藥物
丁苯那嗪是一種密切相關(guān)的VMAT2抑制劑，可導(dǎo)致校正的QT (QTc)間期增加。臨床相關(guān)的QT延長(zhǎng)也可能發(fā)生在使用安泰坦的過(guò)程中[見注意事項(xiàng)，藥代動(dòng)力學(xué)]。對(duì)于所需安泰坦每日劑量大于24mg的患者，如果這些患者在使用安奉坦的同時(shí)也在使用其他已知能延長(zhǎng)QTc的藥物，則應(yīng)在增加安泰坦或其他已知能延長(zhǎng)QTc的藥物劑量前后評(píng)估QTc間期。已知延長(zhǎng)QTc的藥物包括抗精神病藥物(例如氯丙嚎、氟哌啶醇、甲硫達(dá)嗪，齊拉西酮)，抗生素(例如莫西沙星)、1A類(例如童尼丁、普魯卡因胺)和第II類(例如胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物。
利血平
利血平不可逆地與VMAT2結(jié)合，其作用可持續(xù)數(shù)天。醫(yī)生應(yīng)待到舞蹈病或運(yùn)動(dòng)障礙再次出現(xiàn)后，再給患者服用安泰坦以降低超劑量的風(fēng)險(xiǎn)以及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素和去甲腎上腺素的嚴(yán)重耗竭。停用利血平后，應(yīng)至少等待20天，才可開始服用安泰坦。安泰坦和利血平不得同時(shí)服用，[見禁忌癥]。
單胺氧化酶抑制劑(MAOI)
正在服用MAOI的患者禁用安泰坦。安泰坦不得與MAOI聯(lián)合使用，或在中斷MAOI)治療14天內(nèi)使用[見禁忌癥]。
抗精神病藥
同時(shí)服用安泰坦和多巴胺拮抗劑或抗精神病藥物可能會(huì)增加帕金森癥、NMS和靜坐不能的風(fēng)險(xiǎn)。
酒精或其他鎮(zhèn)靜藥
同時(shí)服用酒精或其他鎮(zhèn)靜藥可能會(huì)產(chǎn)生累積作用，并加重鎮(zhèn)靜和嗜睡癥狀。[見注意事項(xiàng)]
同時(shí)服用丁苯那嗪或纈苯那嗪
正在服用丁苯那嗪或同時(shí)服用纈苯那嗪的愚者禁用安泰坦。安泰坦可于丁苯那嗪停藥后的第二天開始服用。

與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的雙盲、安慰劑對(duì)照研究
安泰坦作為治療與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的療效主要確立于研究 1(一項(xiàng)在 90 名患有與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的門診患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn))。亨廷頓病的診斷基于家族史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和基因測(cè)試。治療持續(xù)時(shí)間為 12 周，包括 8 周劑量滴定期和 4 周維持期，此后進(jìn)行 1 周洗脫。未對(duì)患者進(jìn)行停藥設(shè)盲。安泰坦以每天 6 mg 開始，并以每周 6 mg 的增量向上滴定，直至達(dá)到令人滿意的舞蹈病治療，或出現(xiàn)無(wú)法忍受的副作用，或直至達(dá)到每天 48 mg 的最大劑量。主要療效終點(diǎn)為最大舞蹈病總分，這是統(tǒng)一亨廷頓病評(píng)定量表(UHDRS)中的一項(xiàng)。該量表對(duì)身體的 7 個(gè)不同部位，將舞蹈病評(píng)分為 0 至 4(0 表示無(wú)舞蹈病)，總分為 0 到 28 分。
入選的 90 名患者中，87 名患者完成了研究。平均年齡為 54 歲(23-74 歲)?；颊咧?56％ 為男性，92％ 為高加索人。滴定后的平均劑量為每天 40 mg 表 3 和圖 1 總結(jié)了安泰坦對(duì)基于最大舞蹈病總分的影響。安泰坦治療的患者的最大舞蹈病總分從基線到維持期(第 9 周和第 12 周的平均值)降低了約 4.4 個(gè) 單位，而安慰劑組約為 1.9 個(gè)單位。-2.5 單位的治療效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.0001)。維持期終點(diǎn)為第 9 周和第 12 周訪視的最大舞蹈病總分的平均值。在第 13 周隨訪時(shí)(停止研究藥物后 1 周)，接受安泰坦治療的患者的最大舞蹈病總分恢復(fù)到基線(圖 1)。
表 3：在研究 1 中用安泰坦治療的亨廷頓病患者的最大舞蹈病總分(TMCa)從基線到維持治療的改變
圖 2 顯示了研究 1 中最大舞蹈病總分值變化的分布。負(fù)值表示舞蹈病減少，正數(shù)表示舞蹈病增加。
一項(xiàng)由患者評(píng)價(jià)的總體印象變化評(píng)估了患者對(duì)其整體亨廷頓病癥狀的評(píng)價(jià)。51％ 接受安泰坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)將其癥狀評(píng)為“明顯改善”或“大大改善”，而安慰劑治療的患者僅為 20％。
在醫(yī)生評(píng)定的臨床總體印象變化中，42％ 接受安泰坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)癥狀被評(píng)為“明顯改善”或“大大改善”，而安慰劑治療患者僅為 13％。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 安泰坦治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的療效確立于兩項(xiàng)在 335 名成人門診患者(因使用多巴胺受體拮抗劑引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙開展的 12 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)?；颊咴褂枚喟桶肥荏w拮抗劑(抗精神病藥,甲氧氯普胺)至少 3 個(gè)月(或 60 歲及以上患者使用 1 個(gè)月)。同時(shí)診斷包括精神分裂癥/分裂情感性障礙(62％)和情感障礙(33％)。對(duì)于同時(shí)使用抗精神病藥，64％ 的患者接受非典型抗精神病藥，12％ 接受典型或聯(lián)合抗精神病藥，24％ 未接受抗精神病藥。
異常不自主運(yùn)動(dòng)量表(AIMS)是評(píng)估遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度的主要療效指標(biāo)。AIMS 是一個(gè)含 12 種項(xiàng)目的量表；項(xiàng)目 1 至 7 評(píng)估了跨身體區(qū)域非自愿運(yùn)動(dòng)的嚴(yán)重程度，這些項(xiàng)目用于本研究。7 個(gè)項(xiàng)目中的每一個(gè)均按 0 至 4 的等級(jí)評(píng)分，評(píng)分為：0 = 不存在；1 = 最小，可能是正常值極值(異常運(yùn)動(dòng)很 少發(fā)生和/或難以檢測(cè))；2 = 輕微(異常運(yùn)動(dòng)不經(jīng)常發(fā)生且易于檢測(cè))；3 = 中等(頻繁發(fā)生異常運(yùn)動(dòng)且易于檢測(cè))或 4 = 嚴(yán)重異常運(yùn)動(dòng)幾乎連續(xù)發(fā)生和/或極端強(qiáng)度發(fā)生)。AIMS 的總分(項(xiàng)目 1 至 7 的總和)因此可能介于 0 至 28 之間，分?jǐn)?shù)的下降表明情況改善。
在研究 1(一項(xiàng) 12 周的安慰劑對(duì)照固定劑量試驗(yàn)）中,患有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的成人隨機(jī)分為 1:1:1:1,即分為 12 mg 安泰坦、24 mg 安泰坦、36 mg 安泰坦或安慰劑組。治療持續(xù)時(shí)間包括 4 周劑量遞增期和 8 周維持期，此后進(jìn)行 1 周洗脫。安泰坦的劑量從每天 12 mg 始，每周增加 6 mg/天，達(dá)到每天 12 mg、24 mg 或 36 mg 的劑量目標(biāo)。人群(n = 222)為 21 至 81 歲(平均 57 歲)，48％ 為男性，79％ 為高加索人。在研究 1 中，對(duì)于從基線到第 12 周接受安泰坦治療的患者的 AIMS 總分，與安慰劑組的 1.4 個(gè)單位相比，36 mg 和 24 mg 組的 AIMS 總分分別改善了 3.3 和 3.2 個(gè)單位(表 4 中的研究 1)圖 3 顯示了在研究過(guò)程中 AMS 總分的改善。數(shù)據(jù)并未表明不同人群的療效存在顯著差異。圖 4 顯示了從基線到第 12 周的基于 AMS 總分的治療反應(yīng)率分布。
AMS 總分的平均變化如圖 3 所示。
在研究 2 中(一項(xiàng) 12 周、安慰劑對(duì)照的靈活劑量試驗(yàn))，患有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的成人(n = 113)接受每日劑量的安慰劑或安泰坦，從每天 12 mg 開始，每隔 1 周增加 6 mg，直至運(yùn)動(dòng)障礙得到滿意的控制，或出現(xiàn)不能忍受的副作用，或達(dá)到每天 48 mg 的最大劑量。治療持續(xù)時(shí)間包括 6 周劑量滴定期和 6 周維持期，此后進(jìn)行 1 周洗脫。人群為 25 至 75 歲(平均 55 歲)，48％ 為男性，70％ 為高加索人?；颊咴?6 周內(nèi)滴定至最佳劑量治療后安泰坦的平均劑量為每天 38.3 mg。無(wú)證據(jù)表明不同人群的療效存在顯著差異。在研究 2 中，接受安泰坦的患者的 AIMS 總分顯示從基線到終點(diǎn)(第 12 周)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善 3.0 單位，安慰劑組為 1.6 單位，治療效果為 1.4 單位，表 4 總結(jié)了基于 AIMS 的安泰坦對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的影響。
表 4:在研究 1 和研究 2 中用安泰坦治療的患者的 AMS 總分的改善

藥理作用
氘丁苯那嗪治療遲/發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和亨廷頓病患者的舞蹈病的確切作用機(jī)制尚不明確，但認(rèn)為與其可逆性耗竭神經(jīng)末梢的單胺類物質(zhì)(如多巴胺、5 羥色胺、去甲腎上腺素和組胺)有`關(guān)。氘丁苯那嗪的主要循環(huán)代謝物(α-HTBZ 和β-HTBZ)是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(VMAT2)的可逆性抑制劑，導(dǎo)致突觸囊泡單胺類物質(zhì)攝取的減少和單胺儲(chǔ)存的耗竭。
毒理研究
遺傳毒性
丁苯那嗪/及其代謝產(chǎn)物氘代α-HTBZ 和β-HTBZ 的 Ames 試驗(yàn)、體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
尚未評(píng)估氘丁苯那嗪對(duì)生育力的影`響。雌性大鼠連續(xù) 3 個(gè)月經(jīng)口給予丁苯那嗪 5、10、30 mg/kg/天，各劑量均導(dǎo)致動(dòng)情周期紊亂，最低劑量 5 mg/kg/天以體表面積(mg/m2)計(jì)約相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)48 mg/天。雌性大鼠于交配前至妊娠第 7 天經(jīng)口給予丁苯那嗪 5、15、30 mg/kg/天，各劑量均可導(dǎo)致動(dòng)情周期紊亂；雄性大鼠于交配前至交配期間經(jīng)口給予丁苯那嗪 5、15、30 mg/kg/天，與未給藥雌性大鼠進(jìn)行交配，未對(duì)交配、生育指數(shù)或精子參數(shù)(活力、數(shù)量、密度)產(chǎn)生影響。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予氘丁苯那嗪 5、10、30 mg/kg/天(以 mg/m2)計(jì)，高劑量相當(dāng)于(MRHD)48 mg/天的 6 倍或丁苯那嗪 30 mg/kg/天，未見胚胎/胎仔發(fā)育毒性。
尚未評(píng)估氘丁苯那嗪于兔器官發(fā)生期給藥或大鼠于妊娠期和哺乳期給藥的影響。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予丁苯那嗪達(dá) 60 mg/kg/天，未見胚胎胎仔發(fā)育毒性。妊娠大鼠于器官發(fā)生期開始至哺乳期經(jīng)口給予丁苯那嗪 5、15、30 mg/kg/天，高、中劑量下觀察到死產(chǎn)和子代出生后死亡率增加，且在所有劑量下均觀察到幼仔成熟延遲。
致癌性
氘丁苯那嗪未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。p53 /-轉(zhuǎn)基因小鼠連續(xù) 26 周經(jīng)口給予丁苯那嗪 5、15、30 mg/kg/天，未見腫瘤發(fā)生率增加。

口服 25 mg 后，氘丁苯那嗪/在血漿中的濃度通常低于檢測(cè)限，原因是氘丁苯那嗪的廣泛的肝臟代謝，至活性氘代二氫代謝物(HTBZ)、α-HTBZ 和β-HTBZ。使用單劑量或多劑量氘丁苯那嗪(6 mg 至 24 mg 和 7.5 mg 每日兩次至 22.5 mg 每日`兩次)后，觀察到活性代謝物的 max 和 AUC 呈線性劑量依賴性。
*吸收 *
口服氘丁苯那嗪后，吸收程度至少為 80％。
口服后，氘丁苯那嗪的血漿濃度通常低于檢測(cè)限。用藥后 3 至 4 小時(shí)內(nèi)達(dá)到氘化α-HTBZ 和β-HTBZ 的血漿濃度峰值(Cmax)。
分布
安泰坦的α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物的中值分布容積(Vc/F)分別約為 500L 和 730L。
人體正電子發(fā)射斷層掃描研究結(jié)果顯示，靜脈注射11C 標(biāo)記的丁苯那嗪或α-HTBZ 后的放射性迅速分布至大腦，紋狀體結(jié)合率最高，皮質(zhì)結(jié)合率最低。
在人體血漿中檢測(cè)到了丁苯那嗪、α-HTBZ 和β-HTBZ 的體外蛋白結(jié)合，濃度范圍為 50 至 200 ng/mL。丁苯那嗪結(jié)合率為 82％~85％，α-HTBZ 結(jié)合率為 60％~68％，β-HTBZ 結(jié)合率為 59％~63％。
代謝
人體肝微粒體的體外實(shí)驗(yàn)表明，氘丁苯那嗪主要通過(guò)羰基還原酶廣泛生物轉(zhuǎn)化為其主要活性代謝物α-HTBZ 和β-HTBZ，這些代謝物隨后主要由 CYP2D6 代謝，CYP1A2 和 CYP3A4/5 也有較小的代謝貢獻(xiàn)，從而形成幾種二級(jí)代謝物。
消除
安泰坦主要以代謝物的形式通過(guò)腎臟消除。
氘丁苯那嗪總(a β)-HTBZ 的半衰期約為 9 至 10 小時(shí)。
在亨廷頓病患者群體中，α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物的清除率中位數(shù)分別約為 47L/小時(shí)和 70L/小時(shí)。
排泄
在 6 名健康受試者的質(zhì)量平衡研究中，75％ 至 86％ 的氘丁苯那嗪劑量通過(guò)尿液排出，糞便回收占該劑量的 8％ 至 11％。氘丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物的尿排泄量各占用藥劑量的不到 10％。氘丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物的硫酸鹽和葡萄糖苷酸結(jié)合物以及氧化代謝產(chǎn)物占尿液中代謝物的大^多數(shù)。
*食物的影響 *
在伴隨和不伴隨食物服用單劑量的受試者中，研究了食物對(duì)安泰坦生物利用度的影響。盡管在食物存在的情況下 Cmax增加了約 50％，但食物對(duì)α-HTBZ 和β-HTBZ 血漿濃度-時(shí)間曲線(AUC)的面積未有影響[見用法用 量]。
特定人群
男性及女性患者
性別對(duì)丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 的藥代動(dòng)力學(xué)未有明顯影響。
腎損害患者
尚未進(jìn)行臨床研究來(lái)評(píng)估腎損害對(duì)安泰坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
肝損害患者
肝損害對(duì)氘丁苯那嗪及其初級(jí)代謝物藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚未研究。然而，在一項(xiàng)評(píng)估肝損害對(duì)丁苯那嗪(一種密切相關(guān)的 VMAT2 抑制劑)藥代動(dòng)力學(xué)影響的臨床研究中，肝損害患者的α-HTBZ 和β-HTBZ 暴露量最多增加至 40％，肝損害患者的平均丁苯那嗪 Cmax 比健康受試者高 190 倍。[見禁忌癥,注意事項(xiàng)]。
CYP2D6 慢代謝者
盡管還未對(duì)不表達(dá)藥物代謝酶 CYP2D6 的患者體內(nèi)的氘丁苯那嗪及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，但與服用強(qiáng) CYP2D6 抑制劑(約 3 倍)相似，α-HTBZ 和β-HTBZ 的暴露量可能會(huì)增加。[見用法用量,藥物相互作用]。
藥物相互作用研究
誘導(dǎo)或抑制 CYP 酶或與 P-糖蛋白相互作用的體外研究尚未評(píng)估氘丁苯那嗪、α-HTBZ 和β-HTBZ。丁苯那嗪體外研究的結(jié)果并未表明丁苯那嗪或其α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物可能導(dǎo)致對(duì) CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1 或 CYP3A 的臨床顯著抑制。體外研究表 明：無(wú)論是丁苯那嗪還是其α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物都不可能導(dǎo)致對(duì) CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 的臨床顯著誘導(dǎo)。在體內(nèi)臨床相關(guān)濃度下，丁苯那嗪及其α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物都不可能是 P-糖蛋白的底物或抑制劑。
一組體外藥物相互作用研究中已評(píng)估氘丁苯那嗪代謝物、β-HTBZ 的 2-甲基丙酸(M1)和單羥基丁苯那嗪(M4)；結(jié)果表明，預(yù)計(jì) M1/M4 不會(huì)引起臨床相關(guān)的藥物相互作用。
CYP2D6 抑制劑
體外研究表明，丁苯那嗪的α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物是 CYP2D6 的底物。在 24 名健康受試者中研究了 CYP2D6 抑制對(duì)氘丁苯那嗪及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響，在給予 8 天強(qiáng) CYP2D6 抑制劑-帕羅西汀(每天 20 mg)后，給予單次 22.5 mg 劑量的氘丁苯那嗪。在帕羅西汀的存在下，α-HTBZ 的全身暴露量(AUCinf)提高 1.9 倍，β-HTBZ 提高 6.5 倍，導(dǎo)致 AUCinf占總(α β)-HTBZ 的增加約 3 倍。帕羅西汀降低安泰坦的α-HTBZ 和β-HTBZ 代謝物的清除率，平均半衰期分別相應(yīng)增加約 1.5 倍和 2.7 倍。在帕羅西汀存在下，α-HTBZ 和β-HTBZz 的 Cmax分別高 1.2 倍和 2.2 倍。
度洛西汀、特比萘芬、胺碘酮或舍曲林等中等或弱 CYP2D6 抑制劑對(duì)氘丁苯那嗪及其代謝物暴露的影響尚未得到評(píng)估。
地高辛 尚未評(píng)估安泰坦與地高辛的相互作用。地高辛是 P-糖蛋白的底物對(duì)健康受試者的研究顯示，丁苯那嗪(25 mg，每日兩次，持續(xù) 3 天)不影響地高辛的生物利用度，表明在該劑量下，丁苯那嗪不影響腸道中的 P-糖蛋白體外研究也未表明丁苯那嗪或其代謝物是 P-糖蛋白抑制劑。