蘭沙（奧美沙坦酯片） 20mg*7片*2板

1. 臨床試驗經驗
在多達3275例患者的對照臨床試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者至少接受了1年的治療。結果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、性別、年齡及種族差異無關。
在安慰劑對照臨床試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的一項發(fā)生率大于1％且高于安慰劑治療組的不良事件是頭暈（3％ vs 1％）。
發(fā)生率低于安慰劑組或與安慰劑組相似，大于1％的不良事件有：背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖癥、高甘油三酯血癥、流感樣癥狀、咽炎、鼻炎和鼻竇炎。
咳嗽的發(fā)生率在安慰劑組（0.7％）和奧美沙坦酯組（0.9％）患者中相似。
發(fā)生率與安慰劑組相似，低于1％大于0.5％的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、惡心、心動過速、高膽固醇血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、關節(jié)疼痛、關節(jié)炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述不良事件是否與服用本品有關尚不明確。
實驗室檢查結果：在臨床對照試驗中，具有重要臨床意義的實驗室參數的變化與奧美沙坦酯極少具有相關性。
血紅蛋白和血細胞比容：偶見血紅蛋白和血細胞比容略有下降（分別平均下降了大約0.3g/dL和0.3體積百分比）。
肝功能檢查：偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會自行恢復正常。
2. 上市后經驗
以下為上市后報告的不良反應。因這些不良反應來自于人數不確定的患者的自發(fā)報告，通常并不能確切評估其發(fā)生率以及與藥物的因果關系。
全身：乏力、疲乏、困倦、不適、外周水腫、血管性水腫，過敏反應。
胃腸道：腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、口炎性腹瀉樣腸病。
呼吸：咳嗽。
神經系統紊亂：頭痛。
代謝和營養(yǎng)系統：高鉀血癥。
肌肉骨骼系統：橫紋肌溶解癥、肌痛。
泌尿生殖系統：急性腎衰竭，血肌酐升高。
皮膚與附屬器官：脫發(fā)，瘙癢，皮疹，蕁麻疹。
一項對照試驗和流行病學研究數據提示，高劑量奧美沙坦給藥可能會增加糖尿病患者心血管（CV）的風險，但總體數據尚不確定。一項隨機、安慰劑對照、雙盲ROADMAP研究（奧美沙坦與糖尿病微量白蛋白尿預防隨機試驗，n=4447），評價奧美沙坦40 mg/日vs.安慰劑用于2型糖尿病、正常白蛋白尿以及具有至少1項其他CV疾病風險因素的患者（伴或不伴高血壓）。該研究實現了其主要終點，即延遲微量白蛋白尿發(fā)作時間，但奧美沙坦對降低腎小球濾過率（GFR）方面無獲益。結果顯示，奧美沙坦組CV死亡率（特指突發(fā)性心源性死亡、致死性心肌梗死、致死性卒中、血運重建死亡）高于安慰劑組（奧美沙坦組15例vs.安慰劑組3例，HR 4.9，95％置信區(qū)間[CI] 1.4，17），但奧美沙坦組非致死性心肌梗死風險較低（HR 0.64，95％ CI 0.35，1.18）。
流行病學研究納入65歲及65歲以上患者，總暴露量> 300,000患者年。接受高劑量奧美沙坦（40 mg/d）長達>6個月的亞組糖尿病患者發(fā)生死亡的風險高于接受其他血管緊張素受體阻滯劑的糖尿病患者（HR 2.0，95％ CI 1.1，3.8）。相反，高劑量奧美沙坦組非糖尿病患者發(fā)生死亡的風險低于接受其他血管緊張素受體阻滯劑的非糖尿病患者（HR 0.46，95％ CI 0.24，0.86）。低劑量奧美沙坦組患者與接受其他血管緊張素受體阻滯劑或接受治療<6個月的患者之間未見差異。
總之，上述數據引起了對糖尿病患者使用高劑量奧美沙坦可能導致CV風險升高的關注。但值得關注的是CV風險升高的結果是否可靠。需注意的是，有關非糖尿病患者生存期獲益的大型流行病學研究觀察結果與糖尿病患者的不良結果相似。

胎兒毒性
在妊娠中、晚期，使用直接作用于腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎功能，增加胎兒和新生兒的發(fā)病率和死亡率。由此產生的羊水過少可以與胎兒肺發(fā)育不全與骨骼變形相關。潛在的新生兒不良反應包括顱骨發(fā)育不全、無尿癥、低血壓、腎衰竭和死亡。一旦發(fā)現妊娠，應盡快停止使用本品（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
新生兒發(fā)病率
本品不能用于1歲以下兒童高血壓的治療。直接作用于腎素-血管緊張素系統的藥物可影響未成熟腎臟的發(fā)育。
血容量不足或者低鈉患者的低血壓
血容量不足或低鈉患者（例如那些使用大劑量利尿劑治療的患者），在首次服用本品后可能會發(fā)生癥狀性低血壓，必須在周密的醫(yī)療監(jiān)護下使用該藥治療。如果發(fā)生低血壓，患者應仰臥，必要時靜脈滴注生理鹽水。一旦血壓穩(wěn)定，可繼續(xù)用本品治療。
腎功能損害
在那些腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（如嚴重的充血性心力衰竭患者）使用ACE抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，與少尿和/或進行性氮質血癥、急性腎功能衰竭和/或死亡（罕見）具有相關性。在此類患者中使用奧美沙坦治療預期可能會產生類似的結果。
腎功能不全
與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者奧美沙坦血濃度升高。多次給藥后，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<20mL/分鐘）患者的AUC大約為正常值的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行奧美沙坦藥代動力學研究。中度至顯著腎功能不全患者（肌酐清除率<40mL/分鐘）無需調整起始劑量。
肝功能不全
與對照相比，可觀察到中度肝功能損害患者的AUC0和最大血藥濃度（Cmax）都增高，AUC增加了約60％。中度至顯著肝功能不全患者無需調整起始劑量。
腎動脈狹窄
有報道稱：ACE抑制劑可能使單側或者雙側腎動脈狹窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高。還沒有在此類患者中長期使用奧美沙坦酯的經驗，但是可能會出現類似的結果。
口炎性腹瀉樣腸病
在服用奧美沙坦數月至數年的患者中，報道有嚴重的慢性腹瀉，并伴隨明顯的體重減輕?；颊叩哪c活檢常顯示有絨毛萎縮的癥狀。如果患者在服用奧美沙坦期間出現這些癥狀，應排除其他病因。在未發(fā)現其他病因的情況下，考慮停止服用本品。
電解質失衡
本品含奧美沙坦。奧美沙坦能夠抑制腎素-血管緊張素系統（RAS）。對RAS有抑制作用的藥品可能會引起高鉀血癥，應定期監(jiān)測血清電解質。
黑人患者
如同其他ACE抑制劑、β-阻斷劑以及其他血管緊張素受體阻斷劑一樣，本品對黑人患者（通常是低腎素人群）的降壓作用要小一些。

在妊娠的中、晚期，使用直接作用于腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎功能，增加胎兒和新生兒的發(fā)病率和死亡率。由此產生的羊水過少可以與胎兒肺發(fā)育不全與骨骼變形相關。潛在的新生兒不良反應包括顱骨發(fā)育不全、無尿癥、低血壓、腎衰竭和死亡。一旦發(fā)現妊娠，應盡快停止使用本品。這些不良結果通常與妊娠的中、晚期使用這些藥物有關。針對妊娠早期暴露于抗高血壓藥后出現的胎兒異常的大多數流行病學研究并沒有把作用于腎素-血管緊張素系統的藥物和其他抗高血壓藥物區(qū)分開來。在孕期適當控制母體的血壓對于優(yōu)化母親和胎兒的結果都很重要。
極少情況下，無法找到作用于腎素-血管緊張素系統的適當的替代藥物，應當告知孕婦藥物對胎兒的潛在危害，并進行系列超聲波檢查來評估羊膜內的情況。當發(fā)現羊水過少，除非為了挽救孕婦的生命，應停止使用本品?；谠兄苓M行胎兒檢測。然而，患者和醫(yī)生應該注意，出現羊水過少時，胎兒可能已出現持續(xù)的、不可逆的損傷。應密切監(jiān)測曾在子宮內暴露于本品的嬰兒的低血壓、少尿和高血鉀的情況（見[兒童用藥]）。
目前沒有孕婦使用本品的臨床經驗。
目前尚不清楚奧美沙坦是否可以經母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因為對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。

奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝，對P450酶沒有影響。因此，不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。
在健康受試者中合并應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦的生物利用度。
非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑（COX-2抑制劑）：
在老年患者、血容量不足（包括接受利尿劑治療）患者或腎功能受損患者中，將NSAIDs（包括選擇性COX-2抑制劑）與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（包括奧美沙坦酯）聯合給藥，可能導致腎功能的惡化，包括可能的急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。應對接受奧美沙坦酯和NSAID治療的患者進行腎功能定期監(jiān)測。
NSAIDs（包括選擇性COX-2抑制劑）可能會降低血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（包括奧美沙坦酯）的抗高血壓作用。
腎素-血管緊張素系統（RAS）的雙重抑制：
與單藥治療相比，應用血管緊張素受體抑制劑、ACE抑制劑或阿利吉侖的組合對RAS進行雙重抑制，會增加低血壓、高鉀血癥和腎功能改變（包括急性腎衰竭）的風險。與使用單藥相比，大部分聯合使用兩種RAS抑制劑的患者并沒有獲得額外的療效。一般情況下，要避免RAS抑制劑的聯合用藥。對服用本品和其他影響RAS的藥物的患者，應密切監(jiān)測其血壓、腎功能和電解質。
本品不得與阿利吉侖合用于糖尿病患者。避免在腎功能損害患者（腎小球濾過率<60mL/分鐘）中合用本品和阿利吉侖。
與鹽酸考來維侖合用：
與膽汁酸螯合劑鹽酸考來維侖同時服用，會降低奧美沙坦的系統暴露量和血藥濃度峰值。奧美沙坦酯提前于考來維侖至少4小時服用，可降低藥物相互作用?？紤]在服用鹽酸考來維侖前至少4小時服用奧美沙坦。
鋰
據報道，鋰制劑與血管緊張素II受體拮抗劑（包括本品）合用時，血清鋰濃度和毒性可逆性增加。合用期間監(jiān)測血清鋰濃度。

藥理作用
在血管緊張素轉化酶（ACE，激酶II）的催化下，血管緊張素I（Ang I）轉化形成血管緊張素II（Ang II）。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。
奧美沙坦酯是一種前體藥物，經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素II 1型受體（AT1）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨立于Ang II合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力比與AT2的親和力大12,500多倍。
利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關性尚不清楚。
對血管緊張素II受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對腎素分泌的負反饋調節(jié)機制。但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素II濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。
毒理研究
遺傳毒性：
奧美沙坦、奧美沙坦酯的體外敘利亞倉鼠胚胎細胞轉換試驗、Ames試驗均未顯示基因毒性的證據。奧美沙坦、奧美沙坦酯均可導致體外培養(yǎng)的中國倉鼠肺細胞的染色體斷裂；在體外進行的小鼠淋巴瘤胸腺核苷激酶突變試驗中，奧美沙坦酯呈陽性反應（奧美沙坦未進行該項試驗）。
生殖毒性：
雌性和雄性大鼠分別在交配前2周、9周開始給予奧美沙坦酯，在劑量達1000mg/kg/日（約為人體最大日推薦劑量MRHD的120倍）時未見生育毒性。
致癌性：
大鼠經口給予奧美沙坦酯給藥2年，最大劑量為2000mg/kg/日，按體表面積計算大約為最大推薦人用劑量（MRHD）40mg/日的480倍，未見致癌性。在小鼠進行了兩個6個月的致癌性研究：p53基因敲除小鼠經口給藥，Hras2轉基因小鼠摻食法經口給藥，最高給藥劑量為1000mg/kg/日（約為MRHD的120倍），未見致癌性。

無論奧美沙坦酯單次口服給藥（最大劑量至320mg）或多次口服給藥（最高劑量可至80mg/次），奧美沙坦均呈線性藥代動力學特性。在3～5天之內可以達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，每日一次給藥血漿內無蓄積。
[吸收]奧美沙坦酯口服后經胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對生物利用度大約是26％。口服給藥1～2小時之后即達血藥峰值濃度。進食不影響奧美沙坦的生物利用度。
[分布]奧美沙坦的血漿蛋白結合率高達99％，不穿透紅細胞，穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。
大鼠實驗中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。
[代謝和排泄]奧美沙坦酯迅速、完全地轉化為奧美沙坦后，不再進一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時，總血漿清除率是1.3L/小時，腎清除率是0.6L/小時。大約有35％～50％吸收的藥物從尿液中排出，其余經膽汁從糞便中排出。
[特殊人群的藥代動力學]
兒童：在考慮體重因素情況下，在1~16歲的兒童高血壓患者中奧美沙坦藥代動力學的研究表明，兒童患者的奧美沙坦清除率和成人相似。未對1歲以下的兒童患者的藥代動力學進行研究。
老年人：奧美沙坦的最大血漿濃度在年輕成人和老年人（≥ 65歲）中相似。在多次用藥的老年人中觀察到了奧美沙坦的輕度蓄積；平均穩(wěn)態(tài)藥時曲線下面積（AUCss）在老年人中要高33％，相應的腎清除率（CLR）則減少30％。
肝功能不全：中度肝功能損害患者的AUC0和最大血藥濃度（Cmax）都增高，AUC增加了約60％。
腎功能不全：嚴重腎功能損害（肌酐清除率小于20ml/分鐘）的患者多次給藥后的藥時曲線下面積（AUC）大約為腎功能正常人的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行研究。