| 【泰欣贊藥品名稱】 | 通用名稱:替戈拉生片
商品名稱:泰欣贊
英文名稱: Tegoprazan Tablets
漢語(yǔ)拼音:Tigelasheng Pian
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| 【泰欣贊成分】 | 本品主要成份為替戈拉生。
化學(xué)名稱: (S) -4-[(5,7-二氟苯并二氫吡喃4-基)氧基]-N, N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。分子量:387.38
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| 【泰欣贊性狀】 | 本品為薄膜衣片:除去包衣后顯白色。
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| 【泰欣贊適應(yīng)癥】 | 反流性食管炎。
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| 【泰欣贊規(guī)格】 | 50mg
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| 【泰欣贊用法用量】 | 成人50mg每日1次,連續(xù)治療8周。本品可空腹或餐后服用。
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| 【泰欣贊不良反應(yīng)】 | 以下列出了使用替戈拉生50mg每日一次劑量治療的不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)來(lái)源于在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)II期臨床研究及在韓國(guó)開(kāi)展的3項(xiàng)11期及111期臨床研究。
上市后藥物不良反應(yīng)，目前尚無(wú)本品上市后藥物不良反應(yīng)報(bào)告。
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| 【泰欣贊禁忌】 | 以下患者禁用本品
1)對(duì)本品及組成成分或者苯并咪唑類藥物過(guò)敏或有過(guò)敏史的患者。
2)正在服用阿扎那韋、奈非那韋或者利匹韋林的患者(詳見(jiàn)[藥物相互作用])。
3)孕婦及哺乳期婦女(詳見(jiàn)[孕婦及哺乳期用藥])。
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| 【泰欣贊注意事項(xiàng)】 | 1.服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀，開(kāi)始使用本品前應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能。
2.臨床試驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)告了肝功能異常，其中許多發(fā)生在治療開(kāi)始后不久。應(yīng)進(jìn)行密切觀察，如有肝功能常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。尚無(wú)肝功能損傷患者使用替戈拉生的經(jīng)驗(yàn)，此類患者應(yīng)慎用。
3.替戈拉生會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高,因此不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服(參見(jiàn)[禁忌]、[藥物相互作用])。
4.應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑使胃酸水平下降時(shí)，可能導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌數(shù)量增加，可能增加沙門(mén)氏菌、彎曲桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌等細(xì)菌的感染風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)國(guó)外開(kāi)展的觀察性研究(主要涉及住院患者)報(bào)告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門(mén)螺桿菌時(shí)合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。
5.國(guó)外開(kāi)展的幾項(xiàng)觀察性研究報(bào)道,質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關(guān)性髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。接受高劑量或長(zhǎng)期(≥1年)治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加更為明顯。
6.長(zhǎng)期(如3年以上)服用胃酸抑制劑導(dǎo)致胃酸減少或缺乏，可能引起維生素B12吸收障礙。已有文獻(xiàn)報(bào)告,長(zhǎng)期服用胃酸抑制劑與維生素B12缺乏有關(guān)。
7.在接受至少3個(gè)月以及絕大多數(shù)在接受一年質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，極少有無(wú)癥狀和伴有癥狀的低鎂血癥病例報(bào)道。上述嚴(yán)重不良反應(yīng)包括手足抽搐,心律不齊和癲癇發(fā)作。對(duì)于絕大多數(shù)患者,糾正低鎂血癥,需補(bǔ)鎂治療及停用質(zhì)子泵抑制劑。預(yù)期需延長(zhǎng)質(zhì)子泵抑制劑治療或合并用藥如地高辛或能導(dǎo)致低鎂血癥(如，利尿劑)的藥物，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士可考慮在開(kāi)始質(zhì)子泵抑制劑治療前及定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。
8.胃酸抑制劑可引起高胃泌素血癥。持續(xù)、顯著的胃泌素血癥可能導(dǎo)致腸嗜鉻細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生。替戈拉生臨床試驗(yàn)中觀察到胃泌素升高，長(zhǎng)期影響尚不確定。
9.已有研究報(bào)道，長(zhǎng)期給予鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑觀察到良性胃息肉。質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致胃底息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是長(zhǎng)期使用一年以上。大多數(shù)發(fā)展為胃底息肉的質(zhì)子泵抑制劑使用者是無(wú)癥狀的，只是在內(nèi)窺鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)了有胃底息肉。
10.尚無(wú)本品超過(guò)8周的長(zhǎng)期服用臨床數(shù)據(jù)。尚未研究本品用于反復(fù)發(fā)作的反流性食管炎患者的維持治療。
11.尚無(wú)腎功能損傷患者使用替戈拉生的經(jīng)驗(yàn),不推薦腎功能損傷患者使用本品。
12.尚未研究本品對(duì)駕駛或者機(jī)械操作方面的影響。
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| 【泰欣贊孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦：尚無(wú)孕婦使用本品的研究數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示，大鼠母體給予100和500 mg/kg/天(AUC約為人體臨床應(yīng)用劑量的98倍和369倍)觀察到胎仔頸部有短額外肋。因此，妊娠期禁用本品。
哺乳期婦女：目前尚未明確本品在人類中是否通過(guò)乳汁排泄。動(dòng)物試驗(yàn)中,在大鼠給藥時(shí)觀察到本品可分泌至乳汁當(dāng)中。因此，哺乳期禁用本品。
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| 【泰欣贊兒童用藥】 | 尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年的臨床數(shù)據(jù)。
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| 【泰欣贊老年用藥】 | 通常老年人的肝功能或者腎功能等生理功能低下，因此老年人應(yīng)慎用。
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| 【泰欣贊藥物相互作用】 | 1.pH-依賴性藥物
本品的胃酸分泌抑制作用會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高,提示對(duì)于胃內(nèi)pH是口服生物利用度重要決定因素的藥物，本品可能影響其吸收。本品可減少酮康唑、伊曲康唑、氨芐西林酯、阿扎那韋、奈非那韋、利匹韋林、鐵鹽、厄洛替尼、吉非替尼及霉酚酸酯等藥物的吸收。相反，本品可增加地高辛等藥物的吸收。本品不應(yīng)與阿扎那韋、奈非那韋、利匹韋林同服，與上述其他藥物同服時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
2.本品主要經(jīng)CYP3A4代謝。本品與CYP3A4抑制劑克拉霉素同服時(shí)，本品和克拉霉素的血漿暴露量分別是單藥暴露量的25倍和1.25倍。CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑可能增加或減少本品的暴露量，同服時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
3.本品對(duì)阿托伐他汀的血漿暴露量無(wú)顯著影響。
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| 【泰欣贊藥物過(guò)量】 | 尚無(wú)本品嚴(yán)重過(guò)量的相關(guān)數(shù)據(jù)。中國(guó)健康成人受試者單次口服200mg后可耐受，國(guó)外研究中健康成人受試者單次口服400mg后可耐受。當(dāng)發(fā)生藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者有關(guān)毒性的癥狀，必要時(shí)給予對(duì)癥治療。
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| 【泰欣贊藥理毒理】 | 藥理作用：替戈拉生以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性方式可逆性抑制H 、K*-ATP酶活性,可停留于胃壁細(xì)胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。
毒理研究
遺傳毒性：替戈拉生Ames試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性;在無(wú)S9代謝活化條件下,替戈拉生在400μg/mL濃度下可能誘發(fā)CHL細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)畸變。.
生殖毒性：生殖力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)雌雄動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，500mg/kg劑量組胎仔重量偏低，第5和第6胸骨節(jié)骨化不完全/未骨化伴第7肋軟骨與胸骨未連接的發(fā)生率輕度增加，≥100mg/kg劑量組可見(jiàn)頸部有短額外肋(輕微骨骼異常)的胎仔和窩發(fā)生率升高，對(duì)親代大鼠的NOAEL為500mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的369倍) ,對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為20mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的15倍)。妊娠免經(jīng)口給予替戈拉生2.5、5、10mg/kg/天, 10mg/kg/天劑量可見(jiàn)明顯母體毒性,可致流產(chǎn)，但對(duì)胎仔發(fā)育未見(jiàn)影響，對(duì)親代兔的NOAEL為5mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的2倍) ,對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為10mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的5倍)。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予替戈拉生10、20和60mg/kg/天，60mg/kg/天可影響F1子代存活，NOAEL為20mg/kg/天(暴露量為人臨床劑量下暴露量的8倍)。替戈拉生可經(jīng)大鼠乳汁分泌。
致癌性：大鼠兩年致癌性試驗(yàn)中,替戈拉生6mg/kg/天雌性組和15mg/kg/天雄性組(基于AUC計(jì)算,約為人臨床推薦劑量下暴露量的7倍和5倍)可見(jiàn)胃腸內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。小鼠兩年致癌性試驗(yàn)中，替戈拉生30、100、300mg/kg/天雄性組和15、60、100mg/kg/天雌性組的組織病理學(xué)結(jié)果表現(xiàn)為上皮增生、腺體單核細(xì)胞浸潤(rùn)和肝小葉中心性肝細(xì)胞肥大，替戈拉生對(duì)雄性和雌性小鼠的腫瘤發(fā)生未見(jiàn)明顯影響。
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| 【泰欣贊藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸收
中國(guó)健康成人單次服用50mg、 100mg和200mg替戈拉生片后吸收迅速，替戈拉生達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.5小時(shí)，主要代謝產(chǎn)物M1達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)。單次給藥后，替戈拉生和M1的血漿峰濃度(Cmax)和暴露量(AUC)均與劑量呈比例增加。連續(xù)給藥10天，每天1次口服替戈拉生片100mg,與單次給藥相比，替戈拉生暴露量蓄積比為1.099,無(wú)明顯蓄積;主要代謝產(chǎn)物M1蓄積比為1.462,有略微蓄積。韓國(guó)健康成人餐后口服200mg替戈拉生片后，與空腹相比，AUC無(wú)明顯變化, Cmax降低47％，tmax延長(zhǎng)3小時(shí)，抑制胃酸分泌作用(24小時(shí)內(nèi)pH維持在≥4水平的時(shí)間百分比)未見(jiàn)明顯變化。
分布
體外血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)表明，在0.5~50μM濃度范圍內(nèi)，人血漿中游離藥物分?jǐn)?shù)為8.7~12.8％。
代謝及排泄
替戈拉生主要通過(guò)CYP3A4代謝，主要代謝產(chǎn)物為M1(脫烷基化)。中國(guó)健康受試者中替戈拉生消除半衰期為3.8~4.6小時(shí)，M1的消除半衰期約為10小時(shí)。
藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用
其他藥物對(duì)替戈拉生的影響:CYP3A4抑制劑:替戈拉生主要通過(guò)CYP3A4代謝。當(dāng)替戈拉生與CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)可能增加替戈拉生的暴露量。P-gp抑制劑:體外研究提示替戈拉生是P-gp底物。當(dāng)替戈拉生與P-gp抑制劑聯(lián)用時(shí)可能增加替戈拉生的暴露量。
韓國(guó)臨床研究結(jié)果顯示，替戈拉生與克拉霉素(CYP3A4及P-gp抑制劑)聯(lián)用，穩(wěn)態(tài)時(shí)替戈拉生的Cma和AUC分別為單藥的1.65倍和2.5倍;克拉霉素的Cmax無(wú)顯著變化，AUC是單藥的1.25倍。
替戈拉生對(duì)其他藥物的影響:
韓國(guó)臨床研究結(jié)果顯示，替戈拉生與阿托伐他汀(CYP3A和OATP1B1底物)聯(lián)用，穩(wěn)態(tài)時(shí)阿托伐他汀的Cma和AUC與單藥相比無(wú)顯著變化。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)
本品尚無(wú)兒科、老年、肝功能不全、腎功能不全人群的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
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| 【泰欣贊貯藏】 | 不超過(guò)30°C密閉保存。
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| 【泰欣贊包裝】 | 聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片,藥用鋁箔。7片/板, 1板/盒;
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| 【泰欣贊有效期】 | 24個(gè)月
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| 【泰欣贊執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH03052022
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| 【泰欣贊批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20220008
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| 【泰欣贊藥品上市許可持有人】 | 名稱:山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
注冊(cè)地址:山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路
郵政編碼:276017
電話號(hào)碼:0539-8257899 8481991
傳真號(hào)碼:0539-8481990
網(wǎng)址:www.luoxin.cn
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| 【泰欣贊生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
生產(chǎn)地址:山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路
郵政編碼:276017
電話號(hào)碼:0539-8257899 8481991
傳真號(hào)碼:0539-8481990
網(wǎng)址:www.luoxin.cn |
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