復(fù)穗悅（纈沙坦氫氯噻嗪片） (80mg:12.5mg)*12片*1板

本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時(shí)，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時(shí)，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服藥2～4周內(nèi)可達(dá)到最大的降壓療效。
腎損傷
對(duì)于輕度到中度腎損傷患者（腎小球?yàn)V過率（GFR）≥30 mL/min）不需要調(diào)整劑量。沒有嚴(yán)重腎功能不全（GFR<30mL/min）及透析的患者應(yīng)用本品的資料。在重度腎損傷患者（GFR<30 mL/min）中使用利尿劑時(shí)，首選袢利尿劑，因此不推薦使用本品。由于氫氯噻嗪成份的存在，本品禁用于無尿癥患者（見禁忌）。
肝損傷
輕度到中度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。沒有重度肝臟功能不全的患者應(yīng)用纈沙坦的資料。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。膽道梗阻性疾病或重度肝損傷的患者慎用本品（見注意事項(xiàng)）。

下面按照系統(tǒng)器官分類列出了在臨床試驗(yàn)中和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)的在纈沙坦加氫氯噻嗪組中發(fā)生率比安慰劑組高的藥品不良反應(yīng)和上市后個(gè)體報(bào)告的藥品不良反應(yīng)。每種藥物單方給予時(shí)發(fā)生的但在臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，可能會(huì)在纈沙坦/氫氯噻嗪治療期間發(fā)生。
藥品不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率，按照由高到低的順序排列，使用下列術(shù)語：很常見（≥ 1/10）；常見（≥ 1/100，< 1/10）；不常見（≥ 1/1,000，< 1/100）；罕見（≥ 1/10,000，< 1/1,000）；極罕見（< 1/10,000）；未知（不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。每種發(fā)生率組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序排列。
纈沙坦/氫氯噻嗪藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率
高血壓患者臨床試驗(yàn)期間也觀察到下列事件，無論其是否與研究藥物有關(guān)。腹痛、上腹痛、焦慮、關(guān)節(jié)炎、虛弱、背痛、支氣管炎、急性支氣管炎、胸痛、體位性頭暈、消化不良、呼吸困難、口干、鼻衄、勃起障礙、胃腸炎、頭痛、多汗、感覺減退、低血鉀、低血壓、流感、失眠、肌肉痙攣、肌肉緊張、鼻咽炎、惡心、鼻充血、頸痛、水腫、外周水腫、中耳炎、四肢痛、心悸、感覺異常、咽痛、尿頻、發(fā)熱、皮疹、鼻竇充血、鼻竇炎、嗜睡、扭傷和拉傷、暈厥、心動(dòng)過速、耳鳴、上呼吸道感染、尿路感染、眩暈、病毒感染、視力模糊、視覺異常。
各個(gè)成份的其他信息：
各成份藥物曾報(bào)告的不良反應(yīng)在使用本品時(shí)有可能也出現(xiàn)，即使在臨床試驗(yàn)或者上市后監(jiān)測階段沒有觀察到。
纈沙坦
纈沙坦不良反應(yīng)發(fā)生頻率
高血壓患者臨床試驗(yàn)期間還觀察到下列事件，無論其與研究藥物是否存在因果關(guān)系：關(guān)節(jié)痛、虛弱、背痛、腹瀉、頭暈、頭痛、失眠、性欲降低、惡心、水腫、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、病毒感染。
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪不良反應(yīng)發(fā)生頻率

血清電解質(zhì)變化
與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加鉀水平(如肝素)的藥物合用需要小心。噻嗪類利尿劑能夠引發(fā)新的低鉀血癥或加重已存在的低鉀血癥。在有嚴(yán)重失鉀情況（例如失鹽性腎病和腎前性（心源性）腎功能損傷）的患者中使用噻嗪類利尿劑時(shí)需要小心。如果低鉀血癥伴有臨床體征（如肌無力、輕癱或心電圖改變），則應(yīng)停用本品。推薦在開始使用噻嗪類藥物之前糾正低鉀血癥或任何伴隨的低鎂血癥。應(yīng)定期檢測血鉀和血鎂濃度。應(yīng)監(jiān)測所有接受噻嗪類利尿劑患者的電解質(zhì)失衡情況，尤其是血鉀。
噻嗪類利尿劑能夠引發(fā)新的低鈉血癥和低氯性堿中毒或加重已存在的低鈉血癥。在個(gè)別病例中觀察到了伴有神經(jīng)癥狀的低鈉血癥（惡心、進(jìn)展性定向障礙、冷漠）。推薦定期監(jiān)測血鈉濃度。
鈉和/或血容量不足的患者
極少數(shù)情況下，在嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），開始給與本品治療時(shí)可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開始應(yīng)用本品治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足，否則應(yīng)對(duì)治療進(jìn)行嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)監(jiān)控。
如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時(shí)可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。
腎動(dòng)脈狹窄的患者
由于血尿素和血清肌酐可能會(huì)升高，所以在單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或孤立的腎動(dòng)脈狹窄的患者慎用本品治療高血壓。
腎損傷的患者
對(duì)于輕度到中度腎損傷患者（腎小球?yàn)V過率（GFR） ≥30 mL/min）不需要調(diào)整劑量。沒有嚴(yán)重腎功能不全（GFR小于30mL/min）及透析的患者應(yīng)用本品的資料。在重度腎損傷患者（GFR<30 mL/min）中使用利尿劑時(shí)，首選袢利尿劑，因此不推薦使用本品。由于氫氯噻嗪成分的存在，本品禁用于無尿癥患者（見禁忌）。
避免在嚴(yán)重腎功能受損（GFR<30mL/min）的患者聯(lián)合使用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）與阿利吉侖（見藥物相互作用）。
肝損傷的患者
輕度到中度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。沒有重度肝臟功能不全的患者應(yīng)用纈沙坦的資料。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。膽道梗阻性疾病或重度肝損傷的患者慎用本品（見用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。
血管性水腫
纈沙坦治療的患者報(bào)告有發(fā)生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌腫脹；其中一些患者曾有使用其他藥物（包括ACE抑制劑）時(shí)出現(xiàn)血管性水腫的歷史。發(fā)生血管性水腫的患者應(yīng)立即停用本品，且不得再次使用。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
有報(bào)道噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
其它代謝紊亂
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪可影響葡萄糖耐量，增加血清膽固醇和甘油三酯水平。
與其它噻嗪類利尿劑一樣，由于尿酸清除的減少，氫氯噻嗪可增加血清尿酸水平并可在易感患者中引起或加重高尿酸血癥以及引發(fā)痛風(fēng)。
噻嗪類藥物可減少尿鈣排泄并可在沒有已知鈣代謝異常的情況下輕度升高血鈣。由于氫氯噻嗪可能使血鈣濃度升高，因此在高鈣血癥患者中使用時(shí)應(yīng)小心。對(duì)停用噻嗪類藥物無反應(yīng)的或≥ 12 mg/dL的顯著高鈣血癥可能提示潛在的非噻嗪類藥物依賴的血鈣升高過程。
在長期接受噻嗪類藥物治療的少數(shù)有高鈣血癥和低磷血癥的患者中觀察到了甲狀旁腺的病理變化。如果發(fā)生了高鈣血癥，進(jìn)一步明確診斷是必要的。
全身狀況
過敏癥和哮喘患者容易發(fā)生對(duì)氫氯噻嗪的過敏反應(yīng)。
急性閉角型青光眼
氫氯噻嗪（磺胺類藥物）可引起急性暫時(shí)性近視和急性閉角型青光眼的特應(yīng)性反應(yīng)。癥狀包括急性發(fā)作的視敏度下降或眼痛并且通常在開始用藥后幾小時(shí)至幾周內(nèi)發(fā)生。未經(jīng)治療的急性閉角型青光眼可導(dǎo)致永久失明。
最主要治療是盡快停用氫氯噻嗪。如果眼內(nèi)壓仍未得到控制，則需要考慮立即采取藥物或手術(shù)治療。發(fā)生急性閉角型青光眼的危險(xiǎn)因素可能包括對(duì)磺胺類藥物或青霉素的過敏史。
心衰/心肌梗死后患者
在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者（例如重度充血性心衰患者）中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑治療與少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥有關(guān)，罕見的情況下會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用本品后的評(píng)價(jià)始終應(yīng)包括腎功能評(píng)價(jià)。
雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）
在聯(lián)合使用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）與阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的其他藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）或阿利吉侖時(shí)應(yīng)非常慎重（見藥物相互作用）。
非黑色素瘤皮膚癌
在基于丹麥國家癌癥信息登記的兩項(xiàng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，隨著氫氯噻嗪累積暴露劑量的增加，發(fā)生非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）[基底細(xì)胞癌（BCC）和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）]的風(fēng)險(xiǎn)增加。長期使用氫氯噻嗪可能會(huì)致使發(fā)生NMSC的風(fēng)險(xiǎn)增加。
根據(jù)已有流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)，已觀察到NMSC與HCTZ累積劑量依賴性的關(guān)系。一項(xiàng)研究納入了由71533例BCC和8629例SCC以及各自對(duì)應(yīng)的1430833和172462例對(duì)照組成的人群。高劑量HCTZ用藥（≥50000mg累積）治療BCC的調(diào)整后OR為1.29（95％CI：1.23-1.35），治療SCC的調(diào)整后OR為3.98（95％CI：3.68-4.31）。治療BCC和SCC時(shí)，觀察到了明確的累積劑量緩解關(guān)系。還有一項(xiàng)研究證實(shí)唇癌（SCC）與HCTZ暴露之間可能存在關(guān)聯(lián)：使用風(fēng)險(xiǎn)集抽樣策略將633例唇癌與63067例對(duì)照人群相配對(duì)。顯著的累積劑量 – 緩解關(guān)系表明，高劑量（約25000 mg）水平下后調(diào)整后的OR 2.1（95％CI：1.7-2.6）增加至OR 3.9（3.0-4.9），在最高累積劑量（約100000 mg）水平下增加至OR 7.7（5.7-10.5）。示例：100000 mg累積劑量相當(dāng)于每日定量劑量為25 mg，每日用藥，用藥超過10年。
氫氯噻嗪的光敏反應(yīng)是NMSC一種可能的發(fā)病機(jī)制。
應(yīng)將會(huì)發(fā)生NMSC的風(fēng)險(xiǎn)告知服用氫氯噻嗪的患者，并建議患者定期檢查皮膚是否有新的病變，若有任何可疑的皮膚病變應(yīng)及時(shí)報(bào)告。應(yīng)建議患者采取可能的預(yù)防措施，例如限制在在陽光照射和暴露，在陽光下時(shí)做好充分防護(hù)，將患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。對(duì)可疑的皮膚病變應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查，可能包括對(duì)活檢組織進(jìn)行組織學(xué)檢查。因此，可能需要重新考慮是否可將氫氯噻嗪用于既往發(fā)生過NMSC的患者（參見不良反應(yīng)）。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。
對(duì)運(yùn)動(dòng)員的影響
本品含氫氯噻嗪，噻嗪類利尿劑可影響興奮劑的代謝與排泄，因此有可能降低興奮劑尿檢的靈敏度，故運(yùn)動(dòng)員慎用。

妊娠期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
作為直接作用于RAAS的藥物，孕婦（見禁忌）應(yīng)禁用本品。根據(jù)血管緊張素II受體拮抗劑的作用機(jī)理，不能排除其對(duì)胚胎的損害。在妊娠的第4～6月和第7～9月，在宮中接觸血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（作用于腎素-血管緊張素醛固酮RAAS系統(tǒng)的藥物類別）可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。另外，回顧性數(shù)據(jù)顯示，最初的三個(gè)月使用血管緊張素（ACE）抑制劑的患者有出現(xiàn)潛在的出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道孕婦在誤服纈沙坦后出現(xiàn)自發(fā)流產(chǎn)、羊水過少、新生兒腎功能不全的情況。
在宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪），可引起胎兒或新生兒黃疸或血小板減少，并且可能與其它發(fā)生在成人中的不良反應(yīng)相關(guān)。
如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。
疾病引起的母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期高血壓會(huì)增加懷孕女性先兆子癇、妊娠糖尿病、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥（例如需要行剖宮產(chǎn)和產(chǎn)后出血）的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓會(huì)增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限和宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
胎兒/新生兒風(fēng)險(xiǎn)
羊水過少孕婦在孕中期和孕晚期使用影響腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的藥物會(huì)導(dǎo)致以下情況：胎兒腎功能降低導(dǎo)致無尿和腎衰竭、胎兒肺發(fā)育不良、骨骼變形（包括頭骨發(fā)育不良）、低血壓和死亡。
如果意外暴露于ARB治療，應(yīng)考慮進(jìn)行對(duì)應(yīng)的胎兒監(jiān)護(hù)。
對(duì)于接受過ARB治療的孕婦，應(yīng)密切觀察其嬰兒的低血壓情況。
動(dòng)物胚胎發(fā)育研究和致畸研究見藥理毒理。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚不清楚纈沙坦是否經(jīng)人乳排泄。纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對(duì)哺乳期女性的研究，因此本品不宜用于哺乳期。
有生育能力的女性和男性
因?yàn)槟苤苯幼饔糜赗AAS，準(zhǔn)備妊娠的婦女應(yīng)禁用本品。專業(yè)醫(yī)護(hù)人員處方中涉及作用于RAAS的藥物時(shí)，應(yīng)告訴育齡婦女妊娠期間服用這些藥物可能出現(xiàn)的危害。
不育
尚無信息表明纈沙坦或氫氯噻嗪影響人類生育力。大鼠研究未顯示纈沙坦或氫氯噻嗪對(duì)生育力有影響（見藥理毒理）。

纈沙坦-氫氯噻嗪
本品的兩個(gè)成份（纈沙坦和/或氫氯噻嗪），可能發(fā)生下列藥物相互作用：
鋰劑：有報(bào)告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或噻嗪類利尿劑，可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。由于噻嗪類利尿劑可降低鋰的腎清除率，鋰中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著本品的使用進(jìn)一步增加。因此，合并用藥期間建議小心監(jiān)測血清鋰濃度水平。?
纈沙坦：
本品含有纈沙坦，可能發(fā)生下列藥物相互作用：
血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）或阿利吉侖雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）：與單藥治療比較，聯(lián)合使用ARBs（包括纈沙坦）與作用于RAS的其他藥物，會(huì)使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他影響RAS的藥物，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血壓、腎功能和電解質(zhì)（見注意事項(xiàng)）。
避免在嚴(yán)重腎功能受損（GRF<30mL/min）的患者聯(lián)合使用ARBs（包括纈沙坦）或ACEIs與阿利吉侖（見注意事項(xiàng)）。
不能在2型糖尿病患者合用ARBs（包括纈沙坦）或ACEIs與阿利吉侖（見禁忌）。
鉀劑：與保鉀利尿劑、補(bǔ)鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以改變血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測血鉀水平。
非甾體類抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2抑制劑）：血管緊張素II受體拮抗劑與NSAIDs聯(lián)合使用時(shí)，可能削弱其抗高血壓作用。此外，在老年患者、血容量不足患者（包括接受利尿劑治療的患者）或腎功能損傷患者中聯(lián)合使用血管緊張素II受體拮抗劑和NSAIDs可能會(huì)增加發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。因此，纈沙坦治療患者開始合用NSAIDs藥物治療或調(diào)整治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測患者腎功能情況。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：人肝臟組織進(jìn)行的一項(xiàng)體外研究結(jié)果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和肝臟外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2的底物。合并使用性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（例如，利福平，環(huán)孢霉素）或者外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（例如，利托那韋）可能會(huì)增加纈沙坦的全身暴露量。
氫氯噻嗪：本品含有噻嗪類利尿劑的成份，可能發(fā)生下列藥物相互作用：
其他抗高血壓藥物：噻嗪類利尿劑可增加其他抗高血壓藥物（如胍乙啶、甲基多巴、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑（ARB）和直接腎素抑制劑（DRI））的降壓作用。
骨骼肌松弛藥：噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）能夠增加骨骼肌松弛藥（如箭毒衍生物）的作用。
影響血鉀水平的藥物：噻嗪類利尿劑與排鉀利尿劑、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、兩性霉素、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物或抗心律失常藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可加強(qiáng)其降低血鉀的作用（見注意事項(xiàng)）。
影響血鈉水平的藥物：噻嗪類利尿劑與抗抑郁藥、抗精神病藥、抗癲癇藥物等聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)其降低血鈉的作用。因此建議在長期使用這些藥物時(shí)要小心（見注意事項(xiàng)）。
抗糖尿病藥物：噻嗪類藥物改變葡萄糖耐量。因此調(diào)整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。
洋地黃糖甙類藥物：噻嗪類藥物導(dǎo)致的低鉀或低鎂可增加服用洋地黃糖甙類藥物病人發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)（見注意事項(xiàng)）。
NSAID和選擇性Cox-2抑制劑：與NSAID（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)減弱本品噻嗪類成份的利尿和抗高血壓的活性。如同時(shí)存在血容量不足，則可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
別嘌呤醇：與噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）聯(lián)合使用可能增加對(duì)別嘌呤醇的發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率。
金剛烷胺：與噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）同時(shí)使用可能增加金剛烷胺發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
抗腫瘤藥（如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤）：與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用可減少細(xì)胞毒藥物的腎臟排泄并增加它們的骨髓抑制作用。
抗膽堿能藥物：同時(shí)給予抗膽堿能藥物（如阿托品，比哌立登）可增加噻嗪類利尿劑的生物利用度，這可能是胃腸運(yùn)動(dòng)減弱和胃排空速率減慢的結(jié)果。相反地，促胃腸運(yùn)動(dòng)藥物（如西沙必利）可降低噻嗪類利尿劑的生物利用度。
離子交換樹脂類藥物：考來烯胺和考來替泊能夠減少噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）的吸收。然而，錯(cuò)開氫氯噻嗪和樹脂類藥物的給藥時(shí)間，例如在給予樹脂類藥物之前至少4小時(shí)或之后4～6小時(shí)給予氫氯噻嗪，可使這種相互作用最小化。
維生素D：聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）與維生素D或鈣鹽可引起血鈣升高。
環(huán)孢素：聯(lián)合使用環(huán)孢素可能增加發(fā)生高尿酸血癥和痛風(fēng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
鈣鹽：聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑可通過增加腎小管的鈣吸收而引起高鈣血癥。
二氮嗪：噻嗪類利尿劑可能會(huì)增強(qiáng)二氮嗪升高血糖的作用。
甲基多巴：文獻(xiàn)中報(bào)告聯(lián)合使用氫氯噻嗪和甲基多巴可引起溶血性貧血。
酒精、巴比妥酸鹽類藥物或麻醉劑：聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑與酒精、巴比妥酸鹽類藥物或麻醉劑可能會(huì)引起體位性低血壓。
升壓胺類藥物：氫氯噻嗪可減弱升壓胺類藥物（如去甲腎上腺素）的作用。該作用的臨床意義不確定，因此不足以禁用該類藥物。

藥理作用
纈沙坦：
血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要活性成分，與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。AngⅡ是一種強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種特異性AngⅡ受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親和力比與AT2受體的親和力強(qiáng)20000倍。AT1受體亞型介導(dǎo)Ang?Ⅱ的生理反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對(duì)AT1受體沒有部分激動(dòng)劑的活性。
纈沙坦不抑制ACE，此酶使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ且降解緩激肽。纈沙坦對(duì)ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，故不易引起咳嗽。
氫氯噻嗪：
噻嗪類利尿劑的主要作用部位是在遠(yuǎn)曲小管近端。研究表明，在腎皮質(zhì)存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結(jié)合部位和作用部位，抑制遠(yuǎn)曲小管近端的氯化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)。噻嗪類的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運(yùn)。競爭氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。
因?yàn)槟I素-醛固酮系統(tǒng)是AngⅡ依賴性的，聯(lián)合使用Ang?Ⅱ受體拮抗劑可減少與噻嗪類相關(guān)的鉀丟失。
毒理研究
大鼠經(jīng)口給予纈沙坦（劑量200～600mg/kg /天），可見紅細(xì)胞參數(shù)降低（紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積）以及腎血流動(dòng)力學(xué)變化（雄性大鼠血漿尿素氮水平輕微升高、腎小管增生和嗜堿性粒細(xì)胞增多），200和600mg/kg/天劑量分別為最大人用推薦劑量（MRHD，320mg/天）（60kg體重，按體表面積計(jì)算）的約6倍和18倍。狨猴經(jīng)口給予相當(dāng)劑量，可見程度更嚴(yán)重的類似改變，特別是腎臟變化發(fā)展成腎病，包括血尿素氮和肌酐升高，在以上兩種動(dòng)物還可見腎小球旁細(xì)胞增生。以上變化可能與纈沙坦導(dǎo)致低血壓時(shí)間延長有關(guān)。
遺傳毒性：
纈沙坦：
纈沙坦Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
氫氯噻嗪：
氫氯噻嗪Ames試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠生殖細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)、果蠅伴性隱性致死基因試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。氫氯噻嗪在濃度為43～1300 μg/ml時(shí)， CHO姊妹染色體交換試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果均為陽性。
生殖毒性：
纈沙坦：
大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)200mg/kg/d，未見對(duì)雌性和雄性大鼠生育力的明顯影響，為MRHD的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)600mg/kg/d，妊娠兔經(jīng)口給藥劑量達(dá)10mg/kg/d，未見對(duì)子代生長發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期間經(jīng)口給予母體毒性（體重增加值和攝食量降低）劑量的纈沙坦600mg/kg，可見胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低，胎仔發(fā)育遲緩。兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窩丟失、流產(chǎn)和胎仔低體重）與纈沙坦劑量為5mg/kg/d和10mg/kg/d時(shí)的母體毒性（發(fā)生死亡）有關(guān)。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分別為600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d，分別相當(dāng)于MRHD的9倍、6倍和0.1倍。
氫氯噻嗪：
小鼠與大鼠摻食法給予氫氯噻嗪劑量達(dá)4、100mg/kg，分別相當(dāng)于MRHD的0.7倍與9倍，未見對(duì)生育力的明顯影響。哺乳期大鼠經(jīng)口給予氫氯噻嗪劑量為人體劑量的15倍時(shí)，可見受乳幼鼠體重增加減慢。
致癌性：
纈沙坦：
小鼠和大鼠摻食法給予纈沙坦劑量分別達(dá)160和200mg/kg/日，連續(xù)給藥2年，未見致癌性，分別為MRHD的2.6和6倍。
氫氯噻嗪：
在2年的摻食法給藥致癌性試驗(yàn)中，雌性小鼠給藥劑量達(dá)600 mg/kg/天（相當(dāng)于MRHD的53倍）、雄性與雌性大鼠劑量達(dá)100 mg/kg/天（相當(dāng)于人MRHD的18倍）時(shí)未見致癌性。雄性小鼠可見肝癌，但意義不明確。

纈沙坦
單獨(dú)口服纈沙坦后，2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰。平均絕對(duì)生物利用度為23％。纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝（a相半衰期<1小時(shí)，β相半衰期約9小時(shí)）。
在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)無改變，每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
分布
絕大部分纈沙坦（94～97％）與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。靜脈給藥后纈沙坦穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
多數(shù)纈沙坦不會(huì)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，只有約20％的纈沙坦會(huì)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。血漿中存在羥基代謝產(chǎn)物，但濃度很低（低于纈沙坦AUC的10％）。該代謝物沒有藥理學(xué)活性。
清除
纈沙坦呈多指數(shù)衰減動(dòng)力學(xué)（t1/2α<1h，t1/2?約為9 h）。纈沙坦主要經(jīng)糞便（約占劑量83％）和尿（約占劑量13％）以原型藥物形式排泄。靜脈給藥后，纈沙坦的血漿清除率約為2 L/h，腎清除率為0.62 L/h（約占總清除率的30％）。纈沙坦的半衰期為6小時(shí)。
進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48％。但無論是否與食物同服，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC的減少對(duì)臨床療效無明顯影響。
氫氯噻嗪
吸收：
氫氯噻嗪口服后吸收迅速（Tmax大約為2小時(shí)）。平均AUC的增加呈線性模式并且在治療范圍內(nèi)與劑量呈正比。報(bào)告顯示和禁食狀態(tài)相比，與食物同服可增加和減少氫氯噻嗪的全身生物利用度。這些作用的幅度很小并且?guī)缀鯖]有臨床意義?？诜o藥后氫氯噻嗪的絕對(duì)生物利用度為70 ％。
分布：
氫氯噻嗪的分布和消除動(dòng)力學(xué)是雙指數(shù)衰減的。表觀分布容積為4～8 L/kg。在循環(huán)中的氫氯噻嗪與血清蛋白結(jié)合（40～70％），主要是血清白蛋白。氫氯噻嗪還會(huì)蓄積在紅細(xì)胞中，大約為血漿水平的3倍。
生物轉(zhuǎn)化：
氫氯噻嗪主要以原型被排泄。
清除：
氫氯噻嗪在終末清除相被血漿清除的半衰期平均為6～15小時(shí)。多次給藥不會(huì)改變氫氯噻嗪的動(dòng)力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。95％以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。
纈沙坦/氫氯噻嗪
與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度降低約30％；與氫氯噻嗪合用不會(huì)顯著影響纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)。相互作用對(duì)纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒有影響，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨(dú)使用其中任何一種藥物的作用更強(qiáng)。
特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
腎損傷的患者
纈沙坦/氫氯噻嗪
對(duì)于腎小球?yàn)V過率（GFR）為30～70 mL/min的患者中，不需要調(diào)整本品的劑量。
對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全（GFR小于30 mL/min）及透析的患者沒有應(yīng)用本品的資料。纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。
存在腎損傷的情況下，可增加氫氯噻嗪的平均血漿峰濃度和AUC值并降低尿排泄率。在輕度到中度腎損傷患者中，平均清除半衰期幾乎變?yōu)榱藘杀?。與腎功能正常腎清除率大約為300 mL/min的患者相比，氫氯噻嗪的腎清除率也出現(xiàn)了極大程度的降低。
肝功能不全的患者
在輕度（n=6）和中度（n=5）肝功能不全的患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對(duì)于重度肝臟功能不全的患者沒有應(yīng)用纈沙坦的資料。
肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動(dòng)力學(xué)。在嚴(yán)重肝功能損害的患者，噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、肝性腦病和肝腎綜合癥，此類患者應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑。
膽道梗阻性疾病和重度肝損傷的患者應(yīng)慎用本品（見注意事項(xiàng)）。