注射用丹參多酚酸 0.13g*1支

1、過(guò)敏反應(yīng)：個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)局部皮疹、紅斑、瘙癢或皮膚潮紅、面紅、出汗等，出現(xiàn)相關(guān)癥狀應(yīng)及時(shí)停藥觀察。
2、少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)眼脹、頭脹、頭痛、頭暈等癥狀。
3、544例患者中有1例用藥后出現(xiàn)自覺(jué)全身發(fā)熱，但體溫未見(jiàn)升高。
4、少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)肝功能（ALT）、心肌酶（CK、CK-MB）等指標(biāo)升高。
5、少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)血壓的波動(dòng)（降低或升高）。
1、過(guò)敏反應(yīng)：個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)局部皮疹、紅斑、瘙癢或皮膚潮紅、面紅、出汗等，出現(xiàn)相關(guān)癥狀
應(yīng)及時(shí)停藥觀察。
2、全身性損害：寒戰(zhàn)、高熱、出汗、發(fā)熱。
3、呼吸系統(tǒng)：呼吸困難。
4、心血管系統(tǒng)：心悸、胸悶、心慌、血壓下降、血壓升高。
5、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐。
6、神經(jīng)精神系統(tǒng)：頭暈、頭痛、頭脹、局部麻木。
7、皮膚及其附件：皮疹、瘙癢、潮紅。
8、用藥部位：靜脈炎。
9、其他：少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)肝功能（ALT）、心肌酶（CK、CK-MB）等指標(biāo)升高、眼脹。

1、用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者用藥史和過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)者，或有過(guò)敏病史、哮喘病史、肺功能不全者慎用。
2、用藥前應(yīng)認(rèn)真檢查配制后的滴注液，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等現(xiàn)象時(shí)不能使用。
3、藥品的稀釋應(yīng)嚴(yán)格按要求配制，不得改變稀釋溶液種類、用量和稀釋濃度，配藥后立即使用。
4、本品尚無(wú)與其它注射劑混合使用的安全性和有效性信息，本品應(yīng)單獨(dú)使用，禁止與其他注射劑混合
滴注；本品尚無(wú)與其它藥物聯(lián)合使用的安全性和有效性信息，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。
5、嚴(yán)格按說(shuō)明書規(guī)定的劑量、給藥速度、用量療程使用，不宜過(guò)快滴注以及超劑量、超療程用藥。
6、用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，采用積極救治措
施；用藥結(jié)束后應(yīng)該在醫(yī)療機(jī)構(gòu)至少觀察30分鐘。
7、用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)立即停藥并及時(shí)進(jìn)行抗過(guò)敏治療。
8、合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者慎用。
9、有出血傾向者慎用。
10、用藥期間應(yīng)定期復(fù)查肝功能（ALT等）、腎功能（BUN、SCr）、心電圖、心肌酶（CK、CK-
MB）等。
11、本品不宜與含藜蘆的藥品同用。
12、本品臨床試驗(yàn)患者的年齡為30歲到70歲，尚未在孕婦、哺乳婦女、兒童以及70歲以上的老年人中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，因此，在孕婦、哺乳婦女、兒童以及70歲以上的老年人中用藥的有效性和安全性無(wú)法確定。不建議在上述人群中使用本品。

本品于2003年3月由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床研究，于2003年9月至2005年2月進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)為觀察人體對(duì)注射用丹參多酚酸的耐受程度，確定臨床給藥的安全范圍。Ⅰ期單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)五個(gè)劑量組，分別給予0.5支、1支、2.25支、3支、4支藥物，總計(jì)28人；連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)分為1支和2支兩個(gè)劑量組，共計(jì)12人，一日1次，連續(xù)給藥14天。單次給藥和連續(xù)給藥的耐受性試驗(yàn)用藥方法均為：注射用丹參多酚酸加入0.9％氯化鈉注射液250ml靜脈滴注,滴速為30-40滴/分鐘。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果推薦本品的臨床擬用劑量為1-2支/次/日。
Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)為觀察注射用丹參多酚酸治療中風(fēng)?。ㄝp中度動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死）恢復(fù)期之瘀血阻絡(luò)證的有效性和對(duì)人體的安全性。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均采用多中心、隨機(jī)、盲法、雙劑量、陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)照藥物為注射用血塞通。給藥方法：試驗(yàn)組（低劑量組）：注射用丹參多酚酸1支，加入0.9％氯化鈉注射液稀釋后，靜脈點(diǎn)滴，一日1次。試驗(yàn)組（高劑量組）：注射用丹參多酚酸2支，加入0.9％氯化鈉注射液稀釋后，靜脈點(diǎn)滴，一日1次。對(duì)照組：注射用血塞通200mg，加入0.9％氯化鈉注射液稀釋后，靜脈點(diǎn)滴，一日1次。用藥期間嚴(yán)格控制滴速，要求不高于40滴/分。療程14天。Ⅱ期臨床觀察病例數(shù)234例，其中注射用血塞通78例，注射用丹參多酚酸低劑量（1支）組77例，注射用丹參多酚酸高劑量（2支）組79例；Ⅲ期臨床觀察病例數(shù)為521例，其中注射用血塞通173例，注射用丹參多酚酸低劑量（1支）組173例，注射用丹參多酚酸高劑量（2支）組175例。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入的病例主要為中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期者瘀血阻絡(luò)證者，西醫(yī)診斷符合輕中度動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死者。年齡30-70歲。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前在影響療效評(píng)價(jià)主要因素的組間分析提示具有可比性。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在中風(fēng)病綜合療效方面，丹參多酚酸低劑量組總有效率優(yōu)于血塞通組，丹參多酚酸低劑量組與丹參多酚酸高劑量組，丹參多酚酸高劑量組與血塞通組比較均差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中醫(yī)證候的療效，總有效率各組兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)功能缺損程度積分改善的療效，各組兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)癥狀和體征的療效分析，各個(gè)組間均無(wú)差異。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在中風(fēng)病綜合療效方面，丹參多酚酸高劑量組和丹參多酚酸低劑量組均優(yōu)于血塞通組。中醫(yī)證候的療效方面，丹參多酚酸高劑量組優(yōu)于血塞通組，其余組間差異，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床神經(jīng)功能缺損程度積分改善療效：丹參多酚酸高劑量組和丹參多酚酸低劑量組均優(yōu)于血塞通組。中醫(yī)證候各單項(xiàng)癥狀復(fù)常率方面，治療期間三組中醫(yī)證候各項(xiàng)癥狀評(píng)分結(jié)果顯示：丹參多酚酸高劑量組、丹參多酚酸低劑量組均可明顯改善中風(fēng)病引起的半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，頭痛，肢體疼痛，麻木不仁，心煩易怒等癥狀，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。
丹參多酚酸高劑量組和丹參多酚酸低劑量比較，臨床痊愈率、顯愈率和總有效率差異多數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅僅個(gè)別高劑量組優(yōu)于低劑量組。
安全性方面：臨床試驗(yàn)期間，Ⅰ期臨床試驗(yàn)40例患者治療前后均進(jìn)行了相關(guān)的安全性檢查，Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中治療組治療前后均進(jìn)行了安全性檢查的例數(shù)：血常規(guī)498例、尿常規(guī)496例，便常規(guī)459例，肝功能（ALT497例、AST496例）、腎功能（BUN498例、Cr498例）、心肌酶（CK482例、CK-MB477例）和心電圖496例。多數(shù)治療治療前后均正常，有部分患者出現(xiàn)治療前正常治療后異常以及治療前異常，治療后異常加重者，多數(shù)異?；蜃兓^輕，認(rèn)為多數(shù)無(wú)臨床意義，與試驗(yàn)藥物無(wú)
關(guān)。但少數(shù)變化較明顯，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。
Ⅰ期臨床的單次耐受性給藥，大劑量組（4支/日/人）用藥后3例用藥后出現(xiàn)頭暈癥狀，無(wú)其他不適主訴，持續(xù)約20分鐘左右，頭暈癥狀自行緩解。研究者判定與試驗(yàn)藥物關(guān)系可疑；小劑量組（0.5支/日/人）1例用藥后24小時(shí)檢查心肌酶CK升高為648U/L，CK-MB升高為26U/L，1天后復(fù)查，CK為1549U/L，CK-MB為40U/L，7天后復(fù)查CK為261U/L，CK-MB為25 U/L，研究者認(rèn)為可能是運(yùn)動(dòng)后感冒有關(guān)，與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)；用藥后少數(shù)患者出現(xiàn)了舒張壓的輕度降低，不排除與藥物有關(guān)。連續(xù)給藥小劑量組（1支/日/人），4例受試者用藥后輕度頭、眼脹滿感，研究者認(rèn)為與藥物可能有關(guān)。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)：丹參多酚酸低劑量組（1支/日）有1例用藥1天后，血壓150/100mmHg,伴雙唇麻木，用降壓藥后仍未下降，第7天血壓170/110mmHg，停藥，血壓恢復(fù)正常，不排除與試驗(yàn)藥物有關(guān)。注射用丹參多酚酸高劑量（2支/日）組1例用藥7天后，出現(xiàn)面部、耳后散在大量紅斑、丘疹，瘙癢，未處理，持續(xù)數(shù)小時(shí)自行消失?；颊咔耙蝗胀磉M(jìn)食蝦蟹，研究者認(rèn)為不排除與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。低劑量組2例，ALT、AST分別由治療前的30U/L、30U/L升高為治療后的127U/L、86U/L，1例由治療前的48U/L、38U/L升高為治療后的78U/L、45U/L，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)，注射用丹參多酚酸高劑量組（2支/日），1例用藥第3天，輸液40分鐘后，出現(xiàn)皮膚潮紅，出汗，癥狀較輕，調(diào)慢滴速，未停藥，30分鐘后癥狀消失，繼續(xù)給藥后未再出現(xiàn)類似癥狀，研究者判定與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)；高劑量（2支/日），1例用藥1天后，自覺(jué)全身發(fā)熱，但體溫正常（36.8℃），無(wú)面部潮紅、全身皮膚無(wú)皮疹、無(wú)咳嗽等癥狀，1小時(shí)后自行消失，退出試驗(yàn)，研究者認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。低劑量（1支/日）1例，用藥第3天，自覺(jué)頭痛、眼脹，持續(xù)2小時(shí)，自行緩解，繼續(xù)給藥后未再出現(xiàn)類似癥狀，研究者認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。高劑量組有2例CK、CK-MB治療后均輕度升高，1例CK、CK-MB分別由治療前的144.95U/L、28.8U/L升高為284.9U/L、34.35U/L，1例CK、CK-MB分別由治療前的153U/L、5U/L升高為560U/L、31U/L，復(fù)查后恢復(fù)至53U/L、13U/L，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)；高劑量組有1例治療后CK-MB由原來(lái)的17U/L升高為43U/L，1周后復(fù)查降至20U/L，認(rèn)為與藥物可能有關(guān)；低劑量組1例ALT、AST分別由治療前的36.8U/L、37.2U/L升高為治療后的79.1U/L、81U/L，療后復(fù)查分別為37.6U/L、39.2U/L，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)；高劑量組1例ALT、AST分別由治療前的38.9U/L、37.3U/L升高為治療后的103U/L、85U/L，療后復(fù)查分別為32.7U/L、30.6U/L，認(rèn)為與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)。

非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品可縮小局灶性腦缺血模型大鼠腦梗塞面積，改善腦缺血引起的行為障礙和神經(jīng)癥狀，減輕缺血性腦水腫；抑制大腦中動(dòng)脈血栓模型大鼠腦血栓形成，減輕血栓形成所致的局部缺血性腦組織損傷；可改善大腦中動(dòng)脈合并同側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎引起的大鼠腦皮層血流量降低；可抑制血栓形成，調(diào)節(jié)PGI2/TXA2的比值，抑制血小板聚集；離體試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品有一定的抗腦微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基的作用，可增加超氧化物歧化酶活性及調(diào)節(jié)缺血后一氧化氮合酶活性。
毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示：Beagle犬連續(xù)給藥8周長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，本品300mg/kg靜脈滴注給藥，可出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐及體重增長(zhǎng)緩慢，其中有一只（1/6）犬死亡，組織病理學(xué)檢查結(jié)果出現(xiàn)明顯的心肌損傷，表現(xiàn)為心肌纖維變性及導(dǎo)致心肌斷裂，停藥時(shí)心電圖出現(xiàn)T波倒置；100mg/kg給藥期間也出現(xiàn)T波倒置。Wistar大鼠連續(xù)給藥8周長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，本品600、200mg/kg腹腔注射給藥，血液生化檢查出現(xiàn)肌酐（Cr）明顯升高。毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示，本品較大劑量給藥可能有一定的心、腎毒性。
本品沒(méi)有完成全部生殖毒性試驗(yàn)，未觀察對(duì)子代的安全性。