愛寧達（吡美莫司乳膏） 1％:15g/支

一項為期2年的大鼠經皮給藥致癌性試驗中，使用1％吡美莫司乳膏劑量達到實際應用最高劑量110mg/㎡/天時，沒有觀察到皮膚或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC0-24h為125ng.h/ml(相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮膚致癌性試驗中，達到最大劑量12mg/㎡/天時，沒有觀察到皮膚或其他器官腫瘤發(fā)生率增加。該劑量相應的平均AUC0-24h為1040ng.h/ml(相當于臨床試驗中所觀察言觀色到兒童患者最大暴露量的27倍)。 在使用1％吡美莫司乳膏的裸鼠皮膚致癌性試驗中，最大劑量達到30mg/㎡/天時，與賦形劑處理的動物相比，沒有觀察到光化致癌作用。該劑量相應的平均AUC0-24h為2100ng.h/ml（相當于臨床度驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的55倍）。 在小鼠口服致癌性試驗中，劑量達到135mg/㎡/天時，與對照組相比，淋巴瘤發(fā)生率增加了13％，被認為與免疫抑制作用有關。該劑量相應的平均AUC0-24h為982ng.h.ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的258倍）。劑量為45mg/㎡/天，相應的平均AUC0-24h為5059ng.h/ml時（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的133倍），沒有發(fā)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的影響或淋巴瘤發(fā)生。 在大鼠口服致癌性試驗中，劑量達到110mg/㎡/天時，沒有觀察到致癌作用。該劑量超過了最大耐受劑量，其相應的平均AUC0-24h為1550ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的41倍）。 在為期39周的猴口服毒性試驗中，以15mg/kg/天的劑量開始給藥時，觀察到了劑量相關的IRLD（免疫抑制相關的淋巴增生障礙）。IRLD與淋巴陷病毒（LCV）和其他機會性感染有關。該劑量水平相應的平均AUC0-24h為1193ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的劑量水平，相應的平均AUC0-24h為3945ng.h/ml（相當于臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的104倍），出現(xiàn)了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進食和體重減少、繼發(fā)于藥物相關免疫抑制作用病理改變。停止給藥后，可觀察到動物康復和/或至少部分病癥逆轉。

臨床數(shù)據(jù)在包括嬰兒（≥3個月）、兒童、青少年和成人在內的2000多名受試者進行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，對吡美莫司乳膏進行了有效性和安全性評價。其中，吡美莫司乳膏治療組1500多例患者，對照組500多例，用吡美莫司乳膏的賦形劑和/或外用皮質類固醇激素。短期（急性）治療兒童和青少年，進行了兩個為期6周的賦形劑對照臨床試驗，受試兒科病人403名，年齡2-17歲?；颊咄庥眠撩滥救楦嗝咳諆纱巍身椦芯康臄?shù)據(jù)匯總。嬰兒：進行了一項類似的為期6周的臨床試驗，參加病人數(shù)186名，年齡3-23個月。在這三項為期6周的試驗中終點的有效性結果： 兒童和青少年 嬰幼兒終點 標準 Elidel 1％乳膏 賦形劑P值（N=267）（N=136） Elidel 1％ 乳膏 賦形劑 P值（N=123） （N=63）IGA*IGA*搔癢EASI*EASI* 清除或近乎清除改善2無或輕微無或輕微全身（平均百分比變化）3頭/頸（平均百分比變化）3 34.8％ 18.4％ ＜0.00159.9％ 33％ 未做56.6％ 33.8％ ＜0.001-43.6 -0.7 ＜0.001-61.1 0.6 ＜0.001 54.5％ 23.8％ ＜0.00168％ 40％ 未做72.4％ 33.3 ＜0.001-61.8 7.35 ＜0.001-74.0 31.48 ＜0.001附表說明：*IGA研究者總體評估*EASI濕疹面積嚴重度指數(shù)：臨床體征（紅斑、浸潤、抓痕、苔蘚化）和受累皮膚面積的平均百分比變化。1、P值（CMH檢驗）2、改善=IGA值比基線值低3、P值的計算基于第43天（研究終點）時EASI的ANCOVA模型數(shù)據(jù)，并以EASI基線值（第一天）為共變量，以研究中心和治療差異為影響因素。在治療的第1周，44％的兒童和青少年及70％的嬰兒瘙癢癥狀有時顯改善。成人：對患有中度至重度異位性皮炎的成年病人，吡美莫司乳膏短期治療（3周）的療效不及0.1％倍他米松-17-戊酸酯。長期治療：進行了兩項雙盲對照試驗，對713名患有異位性皮炎的兒童和青少年（2-17歲251名嬰兒（3-23個月）進行了長期療效的研究。吡美莫司乳膏作為基礎治療藥物。為了預防病情加劇，患者一出現(xiàn)瘙癢和皮膚發(fā)紅的癥狀，就應開始使用吡美莫司乳膏。只有病情太嚴重，用吡美莫司乳膏不能控制時，才開始局部使用中效皮質類固醇治療，即停用吡美莫司乳膏。為保持雙盲，對照組采用吡美莫司乳膏賦形劑。兩項研究均顯示，吡美莫司乳膏明顯降低病情加重的發(fā)生率（P＜0. 001）；在所有的次要評估指標中（濕疹面積嚴重度指數(shù)（EASI）、研究者總體評估（IGA）、受試者評估），吡美莫司乳膏都顯示了優(yōu)越的臨床有效性。吡美莫司乳膏治療一周內即可控制瘙癢。較多的使用吡美莫司乳膏的病人完成了6個月和12個月的治療而沒有病情加劇，其中完成6個月的治療的病人中，兒童：吡美莫司乳膏組為61％，對照組為34％；嬰兒：吡美莫司乳膏組為70％，對照組為33％；完成12個月治療的病人中，兒童：吡美莫司乳膏組為51％，對照組為28％；嬰兒：吡美莫司乳膏組為57％，對照組為28％。吡美莫司乳膏對局部用皮質類固醇有“節(jié)約效應”；更多的使用吡美莫司乳膏治療的患者12個月沒有再使用皮質類固醇激素（兒童：吡美莫司乳膏組64％，對照組35％）。吡美莫司乳膏的療效持久。一個為期6個月的隨機、雙盲、平行、賦形劑對照試驗、以類似的試驗設計，對192名患有中度至重度異位性皮炎的成人患者進行了研究。24周的治療期中，局部用皮質類固醇的天數(shù)占吡美莫司乳膏治療組的總治療天婁的14.2±24.2％，而在對照組，此比例為37.2±34.6％（P＜0.001）。吡美莫司乳膏治療組中50.0％的病人沒有病情加劇，而對照組為24.0％。一項對患有中度至重度異位性皮炎的成人患者進行的為期一年的雙盲對照研究，對吡美莫司乳膏和0.1％曲安奈德乳膏加1％醋酸氫化可的松乳膏（用于面部、頸部和擦破的部位）的療效進行了比較。吡美莫司乳膏和外用皮質類固醇的使用均不受限制。對照組一半的病人接受局部用皮質類固醇激素治療的天數(shù)達研究天數(shù)的95％以上。對患有中度至重度異位性皮炎的成人，吡美莫司乳膏的長期治療（52周）的療效不及.1％曲安奈德乳膏（用于軀干和四肢）加1％醋酸氫化可的松乳膏（用于面部、頸部和擦破的部位）。長期臨床試驗為期一年。尚沒有一年以上的治療臨床資料。尚無每日用藥多于兩次的研究。特別研究：耐受性研究顯示吡美莫司乳膏沒有接觸致敏性，光毒性或光敏性，也沒有顯示任何累積刺激性。與中效和強效局部用類固醇（0.1％倍他米松-17-戊酸酯乳膏，0.1％曲安奈德乳膏）和賦形劑相比，吡美莫司乳膏的致皮膚萎縮性在16名接受治療的健康志愿者中進行了測試，兩個局部用皮質類固醇經超聲檢查顯示，均明顯降低皮膚厚度，而與之相比，吡美莫司乳膏和賦形劑均不導致皮膚厚度下降。上市后經驗：大規(guī)模的產品上市后臨床觀察顯示本品并不增加惡性腫瘤發(fā)生的危險性。在臨床試驗中使用本品進行治療的患者的惡性腫瘤的發(fā)生率低于用賦形劑和/或外用皮質激素。而自發(fā)性報告的數(shù)據(jù)顯示，沒有證據(jù)顯示使用本品的患者和普通人群相比，惡性腫瘤的發(fā)生率會增加。截止到2005年5月，在超過580萬應用吡美莫司乳膏治療的患者中共收到28例惡性腫瘤（14例為淋巴瘤，8例為皮膚惡性腫瘤，6例為其他不同種類的惡性腫瘤）病例報告。但是考慮外用本品極低的系統(tǒng)吸收和尚無本品干擾正常免疫系統(tǒng)的證據(jù)，惡性腫瘤的發(fā)生和本品的相關性尚不能確立。

1.成人的吸收情況 對12名患有異位性皮炎的病人（成人）進行了吡美莫司系統(tǒng)吸收情況的研究，患者每日使用吡美莫司乳膏兩次，為期3周。受累皮膚面積（BSA）范圍為15—59％。77.5％的吡美莫司血藥濃度低于0.5ng/ml，99.8％的吡美莫司血藥濃度低于1ng/ml。僅見于在一名患者吡美莫司的最高血濃度為1.4ng/ml。 40名成人患者使用吡美莫司乳膏治療1年，基線狀態(tài)時受累皮膚面積為14-62％，98％的患者吡美莫司血濃度低于0.5ng/ml。測得的最高血濃度為0.8ng/ml，僅見于治療第6同的兩名患者。此后，在12個月的治療中，任何一名患者的血濃度都沒有升高。在8名成人異位性皮炎患者中對AUC水平進行了定量，AUC（0-12小時）的值為2.5-11.4ng.h/ml。 2.兒童的吸收情況 在58名年齡為3個月至14歲的兒科病人中進行了吡美莫司的系統(tǒng)吸收情況的研究，患者受累皮膚面積為10-92％，使用吡美莫司乳膏，每日兩次，為期3周，其中5名患者因而治療達1年。 在此組患者中，吡美莫司血濃度持續(xù)較低，且與皮疹的面積或治療時間無關。血藥濃度變化范圍與成人患者相似。大約60％的血液樣本低于0.5ng/ml，97％的血液樣本低于2ng/ml。最高的血濃度為2.0ng/ml，出現(xiàn)在兩名兒童患者，年齡為8個月至14歲。 在嬰兒（年齡為3-23個月），所觀察到的最高的血濃度為2.6ng/ml，僅見于一名患者。在5名治療時間長達1年的兒童中，血藥濃度持續(xù)較低（最高的血濃度為1.94ng/ml，僅見于一名患者）。在12個月的治療期間，每個患者的血藥濃度都沒有升高。 8名年齡為2-14歲的患者，AUC（0-12）小時范圍為5.4-18.8ng.h/ml。AUC變化范圍在受累面積小于40％的患者和受累面積大于等于40％的患者相當。在臨床藥理學研究中，治療的最大表面積為92％。在三期臨床試驗中治療的最大體積至100％。

吡美莫司乳膏應由對異位性皮炎局部用藥治療有臨床經驗的醫(yī)師開具處方。 臨床試驗觀察結果支持吡美莫司乳膏用于長期間歇治療可長達12個月。 如果用藥6周后病情仍然沒有緩解，或疾病有加重，應停用吡美莫司乳膏，并考慮采用其它治療方法。 成人患者 在受累皮膚局部涂一薄層吡美莫司乳膏，每日兩次，輕柔地充分涂擦患處。每處受累皮膚都應上藥，直至皮疹消退，方可停藥。 吡美莫司乳膏右用于全身皮膚的任何皮膚部位，包括頭面部、頸部和擦破的部位，但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包療法（見注意事項）。 在長期應用吡美莫司乳膏治療異位性皮炎（濕疹）時，應在癥狀和體征一出現(xiàn)時即用吡美莫司乳膏，以預防病情加劇。吡美莫司乳膏應每日外用兩次直到癥狀和體征消失。停藥后若癥狀和體征再次出現(xiàn)，應立即重新使用吡美莫司乳膏，以預防病情加重。 應用吡美莫司乳膏后，可立即使用潤膚劑。由于吡美莫司乳膏吸收量很少，對每日用藥量、用藥面積或治療持續(xù)時間沒有限制。 兒童患者 兒童（2-11）歲和青春期患者（12-17）歲的用藥劑量和方法與成人相同。 在有進一步的相關資料支持前，2歲以下兒童不建議用吡美莫司乳膏治療。 老人患者 異位性皮炎（濕疹）很少發(fā)生于65歲及65歲以上的患者。在吡美莫司乳膏臨床中，這個年齡組的患者數(shù)量不夠多，尚不能確定他們的治療反應是否與年輕患者相同。

最常見的不良事件是局部用藥反應，研究報告顯示，吡美莫司乳膏治療組的發(fā)生率為19％的患者，對照組為16％。不良反應通常發(fā)生于治療早期，一般為輕度或中度。持續(xù)時間短。 發(fā)生率估計：很常見（≥1/100，＜1/10）；不常見（≥1/1，000，＜1/100；少見（≥1/10，000，＜1/1.000）；非常少見（＜1/10.000，包括個案報告） ----很常見：用藥部位燒灼感。 -----常見：用藥局部反應（刺激、搔癢和紅斑），皮膚感染（毛囊炎）。 -----不常見：癤、膿皰瘡、單純皰疹、帶狀皰疹、單純皰疹皮炎（皰疹樣濕疹）、傳染性軟疣、皮膚乳頭狀瘤、用藥局部不適，如皮疹、疼痛、麻木、脫屑、干燥、水腫和病情加重。 使用本品的患者，罕見出現(xiàn)酒精不耐受的報道。大多數(shù)情況，飲酒后短暫出現(xiàn)臉紅，皮疹、灼熱、瘙癢或者腫脹。 使用本品的患者，罕見出現(xiàn)變態(tài)反應（例如：皮疹、蕁麻疹、血管性水腫）和皮膚色素異常（例如：色素沉著不足，色素沉著過度）的報道。極罕見過敏反應的報道。

吡美莫司乳膏長期應用的安全性尚未確立。 使用局部神經鈣蛋白抑制劑包括吡美莫司乳膏治療的患者，罕見出現(xiàn)惡性腫瘤（例如皮膚和淋巴瘤）的報道。但其與使用本品的因果關系尚未確立。 吡美莫司乳膏不能用于急性皮膚病毒感染部位（單純皰疹、水痘）。 吡美莫司乳膏對于臨床治療中的異位性皮炎治療的療效和安全性尚未得到評價，因此在用吡美莫司乳膏進行治療前，應清除治療部位的感染灶。 異位性皮炎的患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹），吡美莫司乳膏治療可能導致皮膚單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹（表現(xiàn)為水皰和糜爛快速播散）發(fā)生的危險性增加。當出現(xiàn)皮膚單純皰疹病毒感染時，應暫時中止在感染部位使用吡美莫司乳膏，待病毒感染清除后方可重新使用。 與賦形劑組相比，盡管用吡美莫司乳膏治療的患者皮膚細菌感染率較低，但是在吡美莫司乳膏治療期間嚴重異位性皮炎的患者的皮膚細菌感染（膿皰瘡）的發(fā)生率有所增加。 用吡美莫司乳膏治療時在用藥局部會發(fā)生輕度和一過性反應，如發(fā)熱和/或燒灼感。如果用藥局部反應嚴重，則應重新評價治療的危險/受益比。 應避免藥物接觸眼睛和粘膜。如果不慎用于這些部位，應徹底擦去乳膏，并/或用水沖洗。 尚無吡美莫司乳膏用于封包療法的研究。不推薦采用封包療法。 由于尚沒有有關吡美莫司乳膏治療紅皮病患者的安全性報告，對這些患者不推薦采用本藥物進行治療。 尚沒有吡美莫司乳膏治療內塞頓綜合征（Netherton‘s syndrome）的研究。鑒于有可能增加吡美莫司的系統(tǒng)吸收，因此不推薦將吡美莫司乳膏用于治療內塞頓綜合征（Netherton‘s syndrome）。 尚沒有在免疫受損患者和皮膚惡性腫瘤患者應用吡美莫司乳膏的臨床研究，沒有資料支持該藥可用于這些患者。 吡美莫司乳膏對皮膚局部免疫受損患者和皮膚惡性腫瘤患者的長期作用尚不明確，因此本品不能用于可能存在惡性腫瘤或癌前病變的皮膚部位。 本品國外上市前后超過500萬應用吡美莫司乳膏治療的患者中共收到28例惡性腫瘤（14例為淋巴瘤，8例為皮膚惡性腫瘤，6例為其他不同種類的惡性腫瘤）病例報告。但其與使用本品的因果關系尚不明確。 臨床試驗中，使用吡美莫司乳膏治療的1544例患者，共報告了14例淋巴腺病例（0.9％）。通常這些病例與感染有關，并且在采用正確的抗生素治療后能夠痊愈。這14例病例，絕大多數(shù)有明確病因，或者確認能夠痊愈。對使用吡美莫司乳膏出現(xiàn)淋巴腺病的患者，應該研究其出現(xiàn)淋巴腺病的病因。如果沒有明確的病因，或者出現(xiàn)急性單核細胞增多癥，應該停止使用本品。應留意出現(xiàn)淋巴腺病的患者，以保證其能夠痊愈。 在治療過程中，即使沒有在皮膚上涂抹本品，患者也應盡可能減少或避免自然或人工日曬。吡美莫司乳膏對皮膚紫外線損傷反應的潛在效果尚不明確。 吡美莫司乳膏含有十六烷基乙醇和硬脂?；掖迹摮煞菘梢鹁植科つw反應。吡美莫司乳膏也含有丙二醇，可引起皮膚刺激。 對駕駛和操作機器的影響 吡美莫司對駕駛和操作機器能力的影響尚不明確。 使用指導 吡美莫司乳膏可與潤膚劑合用（見用法用量）。

對吡美莫司乳膏和其他藥物可能存在的相互作用還沒有進行系統(tǒng)地評價。吡美莫司全部通過細胞色素酶P450 3A4代謝。由于外用時吸收很少。（見[藥物代動力學]）。目前資料顯示吡美莫司乳膏可與抗生素、抗組胺藥和皮質類固醇激素（口服/鼻腔給藥/吸入）合用。由于吸收很少，不可能發(fā)生吡美莫司乳膏與系統(tǒng)性接種疫苗之間的相互作用。不過還未對這種相互作用進行研究。因此，受累皮膚面積大的患者，建議在非治療期進行疫苗接種。對于與其他外用抗炎制劑（包括皮質類固醇激素）聯(lián)合用藥尚未進行研究，因此吡美莫司乳膏不應與外用的皮質類固醇和其它抗炎制劑合用。還沒有吡美莫司乳膏與異位性濕疹的免疫抑制療法（如UVB、UVA、PUVA、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素（A）聯(lián)合應用方面的經驗。吡美莫司乳膏在動物沒有光致癌性（見“臨床前安全性資料”）。然而由于尚不知道在人體的情況，因此在用吡美莫司乳膏治療期間，應避免皮膚過度光暴露，包括日光、PUVA、UVA或UVB治療。