希必可（阿布昔替尼片） 100mg*14片

阿布昔替尼片應(yīng)由具有本品適應(yīng)癥診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)生發(fā)起，并在其指導(dǎo)下使用。.
使用限制:不建議將本品與其他JAK抑制劑、生物免疫調(diào)節(jié)劑或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。
用量
本品的推薦劑量為100 mg每日一次。如果每日- .次口服100 mg本品未實現(xiàn)充分應(yīng)答，考慮將
劑量增加至200mg 每日一次(可短期使用，≤12周)。如果在劑量增加至每日一次200 mg后發(fā)現(xiàn)未達(dá)到充分應(yīng)答，則停用本品。應(yīng)使用所需的最低有效劑量以維持應(yīng)答。
年齡≥65歲的患者用藥參見[老年用藥]，年齡≥75歲患者的數(shù)據(jù)有限。
腎功能損傷或肝功能損傷患者的推茬劑量
腎功能損傷
表1提供了對腎損傷患者的本品的劑量建議，在輕度和中度腎損傷患者中，如果在12 周后未實現(xiàn)充分應(yīng)答，可將本品的劑量加倍。
肝功能損傷
不建議重度肝損傷患者使用本品。對于輕度(Child Pugh A級)或中度(Child Pugh B級)肝功
能損傷患者無需調(diào)整劑量。
用法
應(yīng)在每天大致相同的時間口服阿布昔替尼，每日-次，可與食物同服或不同服。如有漏服，應(yīng)建議患者盡快補服該劑量。如果與下一次服藥時間間隔不到12小時，則患者不應(yīng)服用漏服的劑量，此后按常規(guī)計劃時間繼續(xù)用藥。
如果服用阿布昔替尼時出現(xiàn)惡心，隨餐服用可能會改善惡心。
阿布昔替尼片應(yīng)整片用水吞服。阿布昔替尼片不可壓碎、切開或咀嚼服用。
聯(lián)合外用治療
本品可與或不與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。
起始給藥
如果患者的血小板計數(shù)<150 x 10/mm3、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)(ALC)<0.5 x 10-/mm3、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<1 x103/mm3或血紅蛋白值<8 g/dL，則不應(yīng)開始阿布昔替尼治療(參見[注意事項])。
藥物間相互作用
對于正在服用強效細(xì)胞色素P450 (CYP) 2C19抑制劑(例如氟伏沙明、氟康唑)的患者，如果常規(guī)劑量為100 mg或200 mg阿布昔替尼每日一次，劑量應(yīng)分別減少50％至50 mg或100 mg每日一次。不建議將阿布昔替尼與強效CYP酶誘導(dǎo)劑(例如利福平)聯(lián)合使用。
暫停給藥
嚴(yán)重感染或機會性感染
如果患者發(fā)生嚴(yán)重或機會性感染，請停止本品治療并控制感染。在重新開始本品治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮使用本品治療的風(fēng)險和獲益。(參見[注意事項])。
血液學(xué)異常
表2總結(jié)了因?qū)嶒炇覚z測異常而停用本品的建議。
建議在基線時、治療開始后4周和劑量增加后4周進(jìn)行CBC 評估。對于發(fā)生血液學(xué)異常的接受長期本品治療的患者，可延長實驗室評估(參見[注意事項])。

以下有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書的其他部分進(jìn)行描述:
●嚴(yán)重感染(參見[注意事項])
●死亡(參見[注意事項])
●惡性腫瘤(參見[注意事項])
●主要心血管不良事件(參見[注意事項]
●血栓形成(參見[注意事項])
●實驗室檢查異常(參見[注意事項])

嚴(yán)重感染
接受阿布昔替尼治療的受試者曾報告過嚴(yán)重感染。臨床研究中最常見的嚴(yán)重感染為單純皰疹、帶狀皰疹和肺炎(參見[不良反應(yīng)])。在接受JAK抑制劑治療炎癥性疾病的患者中，已發(fā)生導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染，包括結(jié)核病以及細(xì)菌、侵襲性真菌、病毒和其他機會性感染。
在有下列情況的患者中開始本品治療之前，應(yīng)考慮治療的風(fēng)險和獲益:
●患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
●曾有結(jié)核病接觸史
●具有嚴(yán)重或機會性感染史
●曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
●患有可能易于受感染的基礎(chǔ)性疾病
使用阿布昔替尼治療期間及治療后應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染體征和癥狀。本品給藥期間及給藥后，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)了感染體征或癥狀。如果患者發(fā)生嚴(yán)重或機會性感染，請停止本品治療，并進(jìn)行全面的診斷性檢查和適當(dāng)?shù)目垢腥局委?。在重新開始本品療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮治療的風(fēng)險和獲益。
結(jié)核病
在開始阿布昔替尼治療前，應(yīng)對患者進(jìn)行結(jié)核病(TB) 篩查，并考慮每年對TB高度流行區(qū)域的患者進(jìn)行篩查。阿布昔替尼不應(yīng)用于患有活動性TB的患者。對于新診斷為潛伏性TB或既往未經(jīng)充分治療的潛伏性TB的患者，或潛伏性TB檢測結(jié)果為陰性但感染TB風(fēng)險高的患者，應(yīng)在開始阿布昔替尼治療前開始潛伏性TB的預(yù)防性治療。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)TB體征和癥狀，包括在治療開始之前潛伏性TB感染檢測結(jié)果為陰性的患者。
病毒再活化
阿布昔替尼的臨床研究中報告了病毒再活化，包括皰疹病毒再活化的病例(例如帶狀皰疹、單純皰疹) (參見[不良反應(yīng)]。帶狀皰疹感染的發(fā)生率在65歲及以上患者中更高(參見[不良反應(yīng)]。
如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，應(yīng)考慮中斷本品治療，直至帶狀皰疹緩解。
在接受JAK抑制劑的患者中報告了乙型肝炎病毒(HBV) 再活化。在開始阿布昔替尼治療之前以及治療期間，應(yīng)按照臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查和再活化監(jiān)測。不建議將阿布昔替尼用于活動性乙型肝炎或丙型肝炎患者。使用本品治療期間應(yīng)監(jiān)測非活動性HBV患者的HBV DNA表達(dá)。如果在使用本品治療期間檢測到HBVDNA，請咨詢肝臟專科醫(yī)師。
疫苗接種
不建議在阿布昔替尼治療期間或即將開始治療前接種減毒活疫苗。在開始阿布昔替尼治療前，建議患者根據(jù)現(xiàn)行免疫接種指南完善所有的免疫接種，包括預(yù)防性帶狀皰疹疫苗接種。避免在本品治療之前、期間和之后立即接種活疫苗。
死亡
一項在50歲及以上且至少有一個心血管風(fēng)險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) 患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市 后安全性研究中，與TNF 抑制劑相比，觀察到JAK 抑制劑治療患者的全因死亡率較高，包括心源性猝死。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA 患者。在開始或繼續(xù)使用本品治療之前，應(yīng)考慮個體患者的獲益和風(fēng)險。
惡性腫瘤(包括非黑色素瘤皮膚癌)
在阿布昔替尼臨床研究中觀察到惡性腫瘤，包括非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)。臨床數(shù)據(jù)不足以評估阿布昔替尼暴露與發(fā)生惡性腫瘤之間的潛在關(guān)系。長期安全性評估正在進(jìn)行中。
對皮膚癌高?；颊叨ㄆ谶M(jìn)行皮膚檢查。應(yīng)通過穿防護服和使用廣譜防曬霜來限制日光和紫外線暴露。
接受用于治療炎癥性疾病的JAK抑制劑的患者發(fā)生了包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。一項在 RA 患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后 安全性研究中，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受JAK抑制劑治療的患者的惡性腫瘤(不包括NMSC)的發(fā)生率更高。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受JAK抑制劑治療的患者的淋巴瘤發(fā)生率更高。與接受TNF抑制劑治療的吸煙者相比，接受JAK抑制劑治療的當(dāng)前或既往吸煙者的肺癌發(fā)生率
更高。在這項研究中，當(dāng)前或既往吸煙者的總體惡性腫瘤風(fēng)險額外增加。
在開始或繼續(xù)使用本品治療之前，應(yīng)考慮個體患者的獲益和風(fēng)險，特別是在己知惡性腫瘤(成功治療的NMSC除外)患者、治療期間發(fā)生惡性腫瘤的患者以及當(dāng)前或既往吸煙患者中。
主要心血管不良事件在使用阿布昔替尼治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究中報告了主要心血管不良事件(參見[不良反
應(yīng)]。一項在50歲及以上且至少有一個心血管風(fēng)險因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究中，與使用TNF抑制劑治療的患者相比，觀察到JAK抑制劑治療患者的主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生率較高，定義為心源性死亡、非致命性心肌梗塞(MI) 和非致命性卒中。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。當(dāng)前或既往吸煙患者的風(fēng)險額外增加。
在開始或繼續(xù)本品治療之前，應(yīng)考慮個體患者的獲益和風(fēng)險，特別是在當(dāng)前或既往吸煙患者以及有其他心血管風(fēng)險因素的患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。在發(fā)生過心肌梗塞或卒中的患者中停止本品治療。
血栓形成
在阿布昔替尼治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究中，觀察到受試者發(fā)生深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) (參見[不良反應(yīng)])。
接受JAK抑制劑用于治療炎癥性疾病的患者中已報告血栓形成，包括DVT、 PE和動脈血栓形成。這些不良反應(yīng)很多是嚴(yán)重的，有些甚至導(dǎo)致死亡。
一項在50歲及以上且至少有一個心血管風(fēng)險因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究中，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，觀察到血栓形成、DVT和PE的發(fā)生率更高。本品尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于RA患者。
應(yīng)避免將本品用于血栓形成風(fēng)險可能增加的患者。在確定患者的DVT/PE風(fēng)險時應(yīng)考慮的風(fēng)險因素包括年齡較大、肥胖、DVT/PE病史、凝血功能異常、使用復(fù)方激素避孕藥或激素替代療法、接受大手術(shù)或長期制動的患者。如果出現(xiàn)DVT/PE 的臨床特征，應(yīng)停止阿布昔替尼治療，立即對患者進(jìn)行評估，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br />實驗室檢查異常血液學(xué)異常
阿布昔替尼治療與血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥的發(fā)生率增加有關(guān)(參見[不良反應(yīng)])。如果患者的血小板計數(shù)<150 x
10/mm3、ALC<0.5x10/mm3、ANC<1 x10/mm3或血紅蛋白值<8g/dL，則不應(yīng)開始阿布昔替尼治療(參見[用法用量])。應(yīng)在開始阿布昔替尼治療4周后，對患者進(jìn)行血小板計數(shù)和ALC監(jiān)測，并在此后根據(jù)常規(guī)患.者管理進(jìn)行監(jiān)測(參見[不良反應(yīng)])。某些實驗室檢查異常需要終止本品治療(參見[用法用量])。
脂類升高
接受阿布昔替尼治療的患者曾報告了血脂參數(shù)出現(xiàn)劑量依賴性升高(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)在開始阿布昔替尼治療后大約4周時評估血脂參數(shù)，之后根據(jù)高血脂臨床指南進(jìn)行管理。尚未確定這些d血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。
腎功能損傷
與腎功能正常的患者(eGFR>90mL/min) 相比，接受阿布昔替尼治療的重度(eGFR<30 mL/min)或中度(eGFR 30至<60 mL/min)腎功能損傷患者的阿布昔替尼活性成分AUCnf 增加。因此在重度(eGFR<30 mL/min)或中度(eGFR 30至<60 mL/min)腎功能損傷患者中，阿布昔替尼的推薦劑量應(yīng)減少50％。 對于輕度腎功能損傷(肌酐清除率60 至<90 mL/min)的患者無需調(diào)整劑量(參見[用法用量])。.
尚未在接受腎臟替代治療的ESRD患者中對阿布昔替尼進(jìn)行評估(參見[用法用量])。在II期臨床試驗中，沒有在基線肌酐清除率小于40mL/min的特應(yīng)性皮炎患者中評估阿布昔替尼的使用。
肝功能損傷
與正常肝功能患者相比，接受阿布昔替尼治療的輕度(ChildPughA級)或中度(ChildPughB
級)肝功能損傷患者阿布昔替尼活性成分AUCintr 相似。因此在輕度(Child Pugh A級)或中度
(Child Pugh B級)肝功能損傷患者中，不需要調(diào)整劑量。在臨床研究中，未在重度(Child Pugh C
級)肝功能不全患者或活動性乙型肝炎或丙型肝炎篩查陽性的患者中對阿布昔替尼進(jìn)行評估(參見
[用法用量])。

妊娠期風(fēng)險總結(jié)
有關(guān)妊娠女性使用阿布昔替尼的人體數(shù)據(jù)有限，不足以評估與藥物相關(guān)的主要出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險。在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在器官形成期間對妊娠大鼠經(jīng)口給予阿布昔替尼，暴露量等于最大推薦人用劑量(MRHD) (200mg 每日一-次)下未結(jié)合AUC的17 倍時可導(dǎo)致胎仔毒性。在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，對妊娠家兔經(jīng)口給予阿布昔替尼，暴露量等于200 mg MRHD下未結(jié)合AUC 的4倍時未導(dǎo)致胎仔毒性。在妊娠大鼠的出生前和出生后發(fā)育研究中，妊娠期間和哺乳期以大于或等于200mg每天一次MRHD下未結(jié)合AUC的11倍的暴露量經(jīng)口給予阿布昔替尼導(dǎo)致出生后存活率降低和后代體重降低(參見“數(shù)據(jù)”)。
適用人群出現(xiàn)嚴(yán)重的出生缺陷和流產(chǎn)的可能的風(fēng)險尚不明確。所有的妊娠都有一定的出生缺陷，
流產(chǎn)或其他不良后果的風(fēng)險。在美國-般人群中，經(jīng)臨床確認(rèn)的妊娠出現(xiàn)主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景
風(fēng)險分別為2- 4％和15- -20％。
數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)參見[藥理毒理]。
哺乳期風(fēng)險總結(jié)
目前尚無阿布昔替尼是否存在于人類乳汁中、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。阿布昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中(參見“數(shù)據(jù)”)。不能排除其對新生兒/嬰兒的風(fēng)險，故母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用阿布昔替尼。應(yīng)當(dāng)充分考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康的獲益，母親對阿布昔替尼的臨床治療需求，以及阿布昔替尼或母體疾病情況對母乳喂養(yǎng)孩子的任何潛在不良影響。
數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)
雌性大鼠在哺乳期第12 天單次經(jīng)口給予阿布昔替尼10 mg/kg，乳汁中的阿布昔替尼AUC比血漿高出大約5倍。
具有生育能力的女性和男性
避孕女性
應(yīng)建議具有生育能力的女性在治療期間和阿布昔替尼末次給藥后1個月內(nèi)使用有效的避孕措施。對于具有生育能力的女性，應(yīng)考慮進(jìn)行妊娠計劃和預(yù)防。
不孕女性
根據(jù)在大鼠中的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)口給藥阿布昔替尼可能導(dǎo)致具有生育能力的雌性動物的生育能力暫時下降。停止經(jīng)口給藥阿布昔替尼1個月后其對雌性大鼠生育能力的這些影響可逆轉(zhuǎn)(參見[藥理毒理])。

藥理作用
阿布昔替尼是Janus 激酶(JAK) 1 抑制劑。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)酶，介導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子受體相互作用而產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞造血功能和免疫細(xì)胞功能。在信號傳導(dǎo)過程中，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)， 后者調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動。阿布昔替尼在JAK1位點調(diào)控信號通路，阻止STAT 的磷酸化和激活。
阿布昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點可逆性和選擇性地抑制JAK1。在酶試驗中，阿布昔替尼對JAK1的選擇性高于其它3種JAK同工酶JAK2 (28倍)、JAK3 (>340倍)和酪氨酸激酶(TYK)2 (43 倍)，甚至比更廣泛的激酶組具有更高選擇性。在JAK酶成對傳導(dǎo)信號(例如.JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2)的細(xì)胞系統(tǒng)中，相對于僅使用JAK2 或JAK2/TYK2的受體，阿布昔替尼優(yōu)先抑制使用JAK1 的受體介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)STAT 磷酸化。目前尚不清楚抑制特定JAK酶與治療效果之間的相關(guān)性。母體化合物和活性代謝物均可抑制細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)且選擇性相似。
阿布昔替尼給藥可引起血清炎癥標(biāo)志物的劑量依賴性降低，包括超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、白細(xì)胞介素-31 (IL-31) 和胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)。在停藥后4周內(nèi)，這些變化恢復(fù)至接近基線水平。
毒理研究
遺傳毒性
阿布昔替尼的Ames試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果為陰性，體外TK6細(xì)胞微核試驗中在無代謝活化條件下結(jié)果為陽性。
生殖毒性
在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予阿布昔替尼30、 45、70mg/kg/天。 雄性大鼠于交配前28 天和交配期間給藥，與未給藥雌性大鼠進(jìn)行交配，在劑量達(dá)70mg/kg/天 (以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量[MRHD] [200mg、每日-次]的26倍)時，未見對雄性大鼠生育力或精子形成有影響。雌性大鼠于交配前14 天至妊娠第7天給藥，與未給藥雄性大鼠交配，70mg/kg/天(以游離藥物AUC 計，約為MRHD的26 倍)劑量時對雌性大鼠生育力有不良影響(受孕率、生育力指數(shù)、黃體數(shù)和著床位點數(shù)降低)。30mg/kg/天(以游離藥物AUC計，約為MRHD的11 倍)劑量時著床后丟失率升高、每窩活胎數(shù)減少。另-項雌性大鼠生育力試驗中，70mg/kg/天劑量 下可見類似的對生育力的不良影響，停藥1個月后這些影響有所恢復(fù)。劑量達(dá)10mg/kg (以游離藥物AUC計，約為MRHD的2倍)時未見對雌性大鼠生育力的影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠于妊娠第6~17 天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30或60mg/kg/天，60mg/kg/天 (以游離藥物AUC計，約為MRHD的17 倍)劑量時可見胚胎-胎仔致死生(表現(xiàn)為晚期吸收胎增加、著床后丟失增加)，并可見腹突短小、肋骨增厚和跖骨未骨化發(fā)生率增加。30mg/kg/ 天( 以游離藥物AUC計，約為MRHD的11倍)及以上劑量時，可見第13肋短肋發(fā)生率增加;10mg/kg/天(以游離藥物AUC計，約為MRHD的2.4倍)劑量時未見骨骼異常。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，兔于妊娠第7-19 天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30、 75mg/kg/天,75mg/kg/天(以游離藥物AUC計，約為MRHD的4倍)劑量時，未見對胚胎-胎仔存活率或
胎仔形態(tài)發(fā)育有影響，但可見前肢趾骨未骨化發(fā)生率增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天經(jīng)口給予阿布昔替尼10、 30、60mg/kg/天，30mg/kg/天 (以游離藥物AUC計，約為MRHD的11 倍)及以上劑量時，可見難產(chǎn)伴有分娩時間延長以及子代體重降低; 60mg/kg天 (以游離藥物AUC計，約為MRHD的17 倍)劑量時可見出生后存活率降低。10mg/kg/天 (以游離藥物AUC 計，約為MRHD 的2.4 倍)劑量時未見母體毒性或子代發(fā)育毒性。
致癌性
在Wistar Han大鼠2年經(jīng)口給藥致癌性試驗中，經(jīng)口給予阿布昔替尼3、 10、 30mg/kg/天， ≥10 mg/kg/天( 暴露量約大于或等于人在MRHD時游離藥物AUC的2.8 倍時)劑量時雌性大鼠良性胸腺瘤發(fā)生率升高，并可見胸腺上皮增生的發(fā)生率升高。3mg/kg/天 ( 暴露量約相當(dāng)于人在MRHD時游離藥物AUC的0.6 倍)劑量的雌性大鼠以及各劑量(30mg/kg/天劑量 下的暴露量約相當(dāng)于人在MRHD時游離藥物AUC的14倍)的雄性大鼠中未觀察到致癌性。
在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠分別經(jīng)口給予阿布昔替尼達(dá)60mg/kg/天(以游離藥物AUC計，約為MRHD的0.4 倍)和75 mg/kg/天(以游離藥物AUC計，約為MRHD的0.9 倍)，未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，僅在25、 75mg/kg/天 劑量組雌性動物中觀察到與給藥相關(guān)的胸腺上皮細(xì)胞增生發(fā)生率升高。
幼齡動物毒性
在幼齡動物毒性試驗中，幼齡大鼠從出生后第10 天開始(約相當(dāng)于人類嬰兒)持續(xù)到出生后第63天(約相當(dāng)于青少年)，經(jīng)口給予阿布昔替尼5、25 和75 mg/kg/天，可引起脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端的干骺端原發(fā)性骨松質(zhì)發(fā)生可逆的、劑量相關(guān)的減少。在所有劑量下，阿布昔替尼對骨骼發(fā)育均可產(chǎn)生不良影響:≥5 mg/kg/天(以游離藥物AUC計，為MRHD的0.8倍)時，可引起不可逆的劑量相關(guān)的股骨頭偏小或畸形;≥25 mg/kg/天(以游離藥物AUC計，為MRHD的7.2倍)時，會不可逆地減小股骨大小并導(dǎo)致足爪旋轉(zhuǎn)不良和肢體損傷;在75mg/kg/天(以游離藥物AUC計，為MRHD的27倍)劑量下，爪骨折通常對應(yīng)肢體損傷，在一只雌性動物中觀察到脛骨骨折，在較低劑量下所觀察到的不良影響的嚴(yán)重程度和頻率也有所增加。在年齡較大動物中未見不可逆的骨骼異常。

阿布昔替尼的藥代動力學(xué)特征表現(xiàn)為快速吸收(在1小時內(nèi)達(dá)到峰值血漿濃度)，消除半衰期約為5小時。在每日一次給藥后48小時內(nèi)達(dá)到了阿布昔替尼的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
吸收食物的影響
阿布昔替尼吸收良好，口服吸收超過91％，絕對口服生物利用度約為60％。在最高達(dá)400 mg的劑量下，阿布昔替尼的Cmax和AUC隨劑量成比例增加。阿布昔替尼與高脂食物同服對阿布昔替尼暴露量沒有臨床相關(guān)影響(AUC和Cmax分別增加約26％和29％，Tmax延長2小時)。在臨床試驗中，阿布昔替尼隨餐同服或不同服均可(參見[用法用量])。
分布
在靜脈給藥后，阿布昔替尼的分布容積約為100L。循環(huán)阿布昔替尼及其活性代謝物M1和M2
分別約有64％、 37％和29％ 與血漿蛋白結(jié)合。阿布昔替尼其活性代謝物主要與白蛋白結(jié)合。阿布昔替尼其活性代謝物在紅細(xì)胞和血漿之間的分布均勻。
代謝
阿布昔替尼的代謝由多種CYP 酶介導(dǎo): CYP2C19 (~53％)、CYP2C9 (~30％)、CYP3A4 (~11％)和CYP2B6 (~6％)。在-項人體放射性標(biāo)記研究中，最常見的循環(huán)物質(zhì)為阿布昔替尼，另外發(fā)現(xiàn)3種極性單羥基化代謝物: M1 (3-羥丙基)、M2 (2-羥丙基)和M4 (吡咯烷酮嘧啶)。在這3種循環(huán)代謝物中，M1和M2的JAK抑制特征與阿布昔替尼相似，而M4無藥理學(xué)活性。阿布昔替尼的藥理活性可歸因于母體分子(~60％)以及體循環(huán)中M1 (~10％)和M2 (~30％)的未結(jié)合暴露量。阿布昔替尼、M1和M2的未結(jié)合暴露量(分別以摩爾單位表示并根據(jù)相對效價進(jìn)行校正)相加之和稱為阿布昔替尼活性成分。
消除
阿布昔替尼主要通過代謝清除機制消除，僅有不到1％的劑量以原型藥形式隨尿液排出。阿布昔替尼的代謝物M1、M2和M4主要通過尿液排泄，是OAT3轉(zhuǎn)運蛋白的底物。在一項納入12 名中國健康志愿者(18至55 歲，含)的PK研究中，阿布昔替尼200 mg單次和多次給藥后，在0.5至3小時內(nèi)達(dá)血漿峰濃。單次給藥和多次給藥后的平均終末半衰期分別約為
3和4小時。
特殊人群體重、性別、基因型、人種和年齡體重、性別、CYP2C19/2C9 基因型、人種和年齡對阿布昔替尼暴露量并無有臨床意義的影響。
青少年(12歲至18歲以下)
根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，青少年患者的平均阿布昔替尼穩(wěn)態(tài)暴露量估計比相同體重的成人低約30％，成人和青少年患者的暴露量范圍相似。平均暴露量的這些差異被認(rèn)為不具有臨床意義。
兒童(年齡< 12歲)
阿布昔替尼在12 歲以下患者中的藥代動力學(xué)尚不明確。
腎損傷
在一項腎功能損傷研究中，重度(eGFR < 30 mL/min)和中度(eGFR 30至< 60 mL/min)腎功能損傷患者中阿布昔替尼的活性成分AUCinr分別比腎功能正常(eGFR≥90mL/min)患者高出大約191％和110％ (參見[用法用量])。根據(jù)這些結(jié)果，預(yù)期輕度腎功能損傷(肌酐清除率為60至<90mL/min)患者中的阿布昔替尼活性成分不會出現(xiàn)有臨床意義的增加。個體患者的eGFR根據(jù)MDRD公式估計而得。
尚未在接受腎臟替代治療的ESRD患者中對阿布昔替尼進(jìn)行評估(參見[用法用量])。在II期臨床試驗中，沒有在基線肌酐清除率值小于40mL/min的特應(yīng)性皮炎患者中評估阿布昔替尼。
肝損傷
與肝功能正常的患者相比，輕度(Child Pugh A級)和中度(Child Pugh B級)肝損傷患者阿布昔替尼的活性成分AUCinf 分別下降約4％和升高15％。 這些變化不具有臨床意義，輕度或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量(參見[用法用量])。在臨床試驗中，未在重度(Child PughC級)肝損傷患者或活動性乙型肝炎或丙型肝炎篩查陽性的患者中對阿布昔替尼進(jìn)行評估。
其他藥物影響阿布昔替尼藥代動力學(xué)的可能性
阿布昔替尼主要通過CYP2C19 和CYP2C9 酶代謝，其活性代謝物經(jīng)腎臟排泄，是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3(OAT3)的底物。因此，阿布昔替尼和/或其活性代謝物的暴露量可能受到可強效抑制或誘導(dǎo)CYP2C19或CYP2C9或抑制OAT3轉(zhuǎn)運蛋白的藥品所影響。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果酌情調(diào)整劑量的說明參見[用法用量]。
與CYP2C19/CYP2C9抑制劑聯(lián)合給藥
當(dāng)阿布昔替尼100 mg與氟伏沙明(強效CYP2C19和中度CYP3A抑制劑)或氟康唑( 強效CYP2C19、中度CYP2C9 和CYP3A 抑制劑)聯(lián)合給藥時，與單獨給藥相比，阿布昔替尼活性成分的暴露量分別增加91％和155％。與CYP2CI9/CYP2C9 誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥在利福平(CYP酶的一種強效誘導(dǎo)劑) 多次給藥后進(jìn)行阿布昔替尼200 mg給藥導(dǎo)致阿布昔替尼活性,成分的暴露量降低的56％。
與0AT3 抑制劑聯(lián)合給藥
當(dāng)阿布昔替尼200 mg與丙磺舒(一種0AT3抑制劑)同時給藥時，阿布昔替尼活性成分的暴露量增加約66％。這沒有臨床意義，不需要調(diào)整劑量。阿布昔替尼影響其他藥物藥代動力學(xué)的可能性在體外，阿布昔替尼或其代謝物不是CYP (CYP1A2、 CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT) (UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7)的顯著抑制劑或誘導(dǎo)劑。在體外，有臨床意義濃度下的阿布昔替尼是P-糖蛋白(P-gp)、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)3、 有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)1、 多藥和毒素化合物外排蛋白(MATE)1/2K 和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP) 的抑制劑，但不是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1/1B3、膽鹽輸出泵(BSEP)、 OAT1或0CT2的抑制劑。與阿布昔替尼相比，代謝物不會改變轉(zhuǎn)運蛋白抑制風(fēng)險。
在與口服避孕藥(例如炔雌醇/左炔諾孕酮)或與BCRP和0AT3 (例如瑞舒伐他汀)、MATE1/2K (例如二甲雙胍)和CYP3A4 (例如咪達(dá)唑侖)底物的藥物相互作用研究中，未觀察到具有臨床意義的阿布昔替尼影響。與單獨給藥相比，達(dá)比加群酯(P-gp 底物)與單劑量阿布昔替尼200mg聯(lián)合給藥使達(dá)比加群酯AUCine和 Cmax 分別增加約53％和40％。