新托妥（瑞舒伐他汀鈣片） 10mg*14片*2板

本品禁用于：
對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。
活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶持續(xù)升高和任何血清轉氬酶升高超過 3 倍的正常值上限（ULN）的患者。
嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30 ml/min）。
肌病患者。
同時使用環(huán)孢素的患者。
妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女。

1.對腎臟的作用：在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿(試紙法檢測)，蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認為是急性或進展性腎病的前兆(見“不良反應”)。
2.對骨骼肌的作用：在接受新托妥瑞舒伐他汀鈣片各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道.如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時有極罕見的橫紋肌溶解癥的報告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時應慎重。
3.肌酸激酶檢測，不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶(CK)，這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高(>5×ULN)，應在5-7天內再進行檢測確認。若重復檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。
4.治療前，和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病，橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括：腎功能損害，甲狀腺機能減退，本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病，既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的，酒精濫用，年齡>70歲，可能發(fā)生血藥濃度升高的情況，同時使用貝特類。對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系，建議給予臨床監(jiān)測。若患者CK基礎值明顯升高(>5×ULN)，則不應開始治療。
5.治療中，應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時。應檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高(>5xULN)或肌肉癥狀嚴重并引起整天的不適(即使CK≤5×ULN)，應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物(包括吉非貝齊)、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發(fā)生的危險。因此，不建議新托妥瑞舒伐他汀鈣片與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰(如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇)的患者，不可使用本品。
6.對肝臟的影響，同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和，或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
7.人種，藥代動力學研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。
8.蛋白酶抑制劑，不建議與蛋白酶抑制劑合用。
9.乳糖不耐癥，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應服用本品。
10.糖尿病和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在使用瑞舒伐他汀的患者中也可觀察到HbAlc和血糖濃度的升高。存在糖尿病高風險因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后，有報道糖尿病的發(fā)生頻率有所升高。
11.兒科患者群體對年齡在10-17歲、Tenner分期處于第二性征成熟期的兒科患者，根據(jù)性增長(身高)、體重、BMI(體重指數(shù))的評估服用瑞舒伐他汀的期限限定為一年。經過52周的研究治療后，對生長、體重、BMI或性成熟方面沒有影向。在兒童和兒科患者中的臨床試驗經驗有限，瑞舒伐他汀對青春期患者的長期(大于1年)治療效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于10×ULN，以及伴隨運動或增強身體活動后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進行的臨床試驗中觀察到的頻率要高。(見“不良反應”)。
12.對駕駛車輛和操縱機器的影響確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而，根據(jù)藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發(fā)生頭暈。

藥理作用
瑞舒伐他/汀是一種選擇性、競爭性的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。HMG-CoA 還原酶`是 3-羥-3-甲戊二酰輔酶 A 轉變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動物試驗與細胞培養(yǎng)試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內、體外試驗結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝 LDL 受體數(shù)量，由此增強對 LDL 的攝取和分解代謝，并抑制肝臟 VLDL 合成，從而減少 VLDL 和 LDL 顆粒的總數(shù)量。
對于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者，瑞^舒伐他汀能降低總膽同醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。
瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
毒理研究
中樞神經/系統(tǒng)毒性
幾個同類藥物的犬試驗中發(fā)現(xiàn) CNS 血管損`傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度 30 倍的劑量時，出現(xiàn)劑量依賴性視神經退變（視網膜-膝狀體纖維 Wallerian 變性）。
1 只雌性犬經口給予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于瀕死而安樂死，可見脈絡叢間質水腫、出血、部分壞死。犬經口給予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 20 倍），連續(xù) 52 周，可見角膜渾濁。犬^經口給予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg，天暴露量的 60 倍），連續(xù) 12 周，可見白內障發(fā)生。犬經口給予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），連續(xù) 4 周，可見視網膜發(fā)育不良和視網膜脫落。犬在劑量 ≤ 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）時，連續(xù)給藥 1 年，未見對視網膜的影響。
遺傳毒性
瑞舒伐他汀在 Ames 試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL 細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期間、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天經口給予 5、1 5、50 mg/kg，天，最高劑量下（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）未見對生育力的不良影響。犬經口給予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天連續(xù) 1 個月，睪丸中可見巨精細胞（Spermatidic giant cell）。猴經口給予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天連續(xù) 6 個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。
雌性大鼠交配前至交配后 7 天經口給予 5、15、50 mg/kg/天，高劑量組（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg，天暴露量的 10 倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天（離乳）經口給予 2、10、50 mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（離乳）經口給予 0.3、1、3 mg/kg，天（按體表面積推算，與人 40 mg/天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未見致畸性（分別按 AUC 和體表面積推算，與人 40 mg/天的暴露量相當）。
致癌性
在大鼠 104 周致癌性試驗中，經口給藥劑量為 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg，天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg，天暴露量的 20 倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。
在小鼠 107 周致癌性試驗中，經口給藥劑量為 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相當于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

白種人瑞/舒伐他汀的藥代動力學研究結果顯示：
吸收：本品`口服 5 小時后血藥濃度達到峰值。絕對生物利用度為 20％。
分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為 134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要是白蛋白）約為 90％。
代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約 10％）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細胞色素 P450 代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是 CYP 2C9， 2C19、3A4 和 2D6 參與代謝的程度較低。已知的代謝產物為 N 位去甲基和內酯代謝物。N 位去甲基代謝物的活^性比瑞舒伐他汀低 50％，而內酯代謝物被認為在臨床上無活性。
對循環(huán)中的 HMG-CoA 還原酶的抑制活性，90％ 以上來自瑞舒伐他汀。
排泄：約 90％ 劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質），其余部分通過尿液排出。尿中約 5％ 為原形。血漿清除半衰期約為 19 小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為 50L/小時（變異系數(shù)為 21.7％）。和其它 HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉運 OATP-C。該轉運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。
線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動力學參數(shù)不變。
口服劑量中僅約 10％ 的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是 N 位去甲基。
特殊人群：
年齡和性別：年齡或性別對于瑞舒伐他汀的藥代動力學不產生有臨床意義影響。
腎功能不全：在一項對不同程度腎功能損害患者進行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或 N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率 ＜ 30 ml/min）患者的血藥濃度增加 3 倍，N-去甲基代謝物的血藥濃度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約 50％。
肝功能不全：在國外一項對不同程度肝功能損害患者進行的研究中，沒有證據(jù)表明 Child-Pugh 評分不超過 7 的受試者的暴露量有升高。但 2 例 Child-Pugh 評分為 8 和 9 的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 評分值低的患者增高至少 2 倍。尚無 Child-Pugh 評分超過 9 的受試者的使用經驗。
人種：國外的藥代動力學研究顯示，亞洲人（包括中國人）受試者的血藥濃度，時間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的 2 倍。人群藥代動力學分析顯示，在高加索人和黑人組中，藥代動力學無臨床相關的差異。

本品所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4％。
不良事件的頻率按如下次序排列：常見（發(fā)生率>1/100，<1/10）；偶見（>1/1000，<1/100） ；罕見 （>1/10000，<1/1000）；十分罕見（<1/10000）。
免疫系統(tǒng)異常
罕見：過敏反應，包括血管性神經性水腫
神經系統(tǒng)異常
常見：頭痛、頭暈
胃腸道異常
常見：便秘、惡心、腹痛
皮膚和皮下組織異常
少見：瘙癢、皮疹和蕁麻疹
骨骼肌、關節(jié)和骨骼異常
常見：肌痛
罕見：肌病和橫紋肌溶解
全身異常
常見：無力
同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。
對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿 （試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管。不到1％的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至 或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3％。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至 的輕度升高。在大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動減少或消失。
對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病 （包括肌炎），以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶 （CK） 水平的升高呈劑量相關性：大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高 （>5×ULN） ，應中止治療。
對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品一的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。
上市后經驗：除上述反應外，在本品的上市后使用過程中報告了下列不良事件：
肝膽系統(tǒng)疾?。?br />極罕見：黃疸，肝炎；
罕見：肝轉氨酶升高。
肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。?br />罕見：關節(jié)痛
神經系統(tǒng)疾?。?br />極罕見：多發(fā)性神經病

1.環(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時，瑞舒伐他汀的AUC 比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。 2. 維生素K拮抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。 3.吉非貝齊和其它降脂產品：本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。 根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用，但可能發(fā)生藥效學相互作用。 吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險增加，這可能是由于它們單獨給藥時能引起肌病。 4.抗酸藥：同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50％，如果在服用本品2小時后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。 5.紅霉素：本品與紅霉素合用導致瑞舒伐他汀的AUC（0-t）下降20％、Cmax下降30％。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運動增加所致。 6.口服避孕藥/激素替代治療（HRT）：同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26％和34％。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。 7.其它藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計本品與地高辛不存在臨床相關性的相互作用。 8.細胞色素P450 酶抑制劑：體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。 9.瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康唑（CYP 3A4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28％，這種增加不被認為有臨床意義。因此，估計不存在由細胞色素P4.0介導的代謝所致的藥物相互作用。