億來芬（阿德福韋酯片） 10mg*30片

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用本品治療。
成人（18～65歲）
對于腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可。
患者應當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。
下列情況可以考慮停藥
根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗，HBeAg 陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療6個月，檢測確認療效鞏固，可考慮中止治療。
HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或失去療效后停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經(jīng)驗的醫(yī)生對患者進行嚴密監(jiān)測。
在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊撸煌扑]停藥。
腎功能損害的患者
阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率< 50mL/min的患者，給藥間期的詳細調(diào)整方案見表1。給藥次數(shù)不能超過表中的推薦次數(shù)。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調(diào)整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當密切監(jiān)測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10mL/min的患者中進行研究。因此，尚無可參考的用藥方案。 
*推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果。
肝臟功能損害的患者
肝臟功能損害患者不需要調(diào)整用藥方案。

文獻報道，國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。
國內(nèi)臨床研究中，觀察到的不良反應包括：咽炎、胸悶、頭痛、眼干澀、惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛、腹瀉、自覺脫發(fā)、肝臟結節(jié)、白細胞減少、血小板減少、尿素氮（BUN）升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、血清膽紅素（SB）升高、堿性磷酸酶（ALP）升高、肌酸激酶（CPK）升高、凝血酶原時間（PT）延長、轉(zhuǎn)肽酶異常、血糖異常。
上市后數(shù)據(jù)
除臨床試驗所報告的不良反應外，在阿德福韋酯上市后，已有下述可能的不良反應報告。由于此類不良事件屬于自愿上報，且來源于未知數(shù)量的人群，因此并未對其發(fā)生頻率進行評估。
代謝及營養(yǎng)異常：低磷血癥。
肌肉與結締組織異常：肌病，骨軟化（均與近曲腎小管病變有關）。
消化系統(tǒng)異常：胰腺炎。
腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：腎功能衰竭，近曲腎小管病變，范可尼綜合征。

警示語
1.停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實驗室指標。需要時應恢復乙型肝炎的治療。
2.腎毒性。腎毒性是阿德福韋酯治療劑量限制性毒性，特別是HIV感染患者（每日60和120mg）和慢性乙型肝炎患者（每日30mg）較高用藥劑量時，腎毒性的特征為遲發(fā)性血清肌酐逐漸升高和血清磷降低。長期服用阿德福韋酯（每日10mg）可能導致遲發(fā)性腎毒性。在本身有腎損害危險因素、基線腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物（如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖苷類、萬古霉素和非甾體抗炎藥）的患者，尤易引起腎功能損害。
　　需要監(jiān)測阿德福韋酯治療中所有患者的腎臟功能，特別是那些已有腎功能不全或其他風險因素的患者。基礎或治療中，出現(xiàn)腎功能不全的患者可能需要劑量調(diào)整（參見[用法用量]）。對治療中出現(xiàn)腎毒性的患者，在停止阿德福韋酯前應該仔細地評估阿德福韋酯治療的風險和受益。
3.HIV耐藥。在開始阿德福韋酯治療前，應該監(jiān)測所有患者的HIV抗體。在合并HIV感染（HIV感染未被診斷或未予治療）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治療，例如阿德福韋酯，可能使HIV產(chǎn)生耐藥。尚無資料顯示阿德福韋酯具有抑制患者體內(nèi)的HIV RNA作用。但是，已有應用阿德福韋酯治療合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限資料。
4.乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴重肝腫大。在單用核苷類似物或聯(lián)合應用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時，曾報告乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性嚴重肝腫大，包括死亡病例。
這些病例中大多數(shù)為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。核苷類似物用于具有已知風險因素的肝病患者時應特別慎重，但在無已知風險因素的患者亦有病例報告。當患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性（這可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至無明顯的氨基轉(zhuǎn)移酶升高），應該暫停阿德福韋酯的治療。
注意事項
使用的劑量不允許超過推薦的劑量。
療程
最佳療程尚未確定。
腎功能
10mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發(fā)生腎功能損害的總體危險性較低；在本身有腎損害危險因素，基礎腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物（如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖苷類、萬古霉素和非甾體抗炎藥）的患者，可能引起腎功能損害。建議所有患者在服用阿德福韋酯之前應檢測其肌酐清除率。
所有患者在阿德福韋酯治療過程中都要監(jiān)測腎功能，這一點非常重要。對于有發(fā)生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規(guī)監(jiān)測血清肌酐和血清磷的變化。
肝功能
在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須定期監(jiān)測肝功能至少數(shù)月。需要時應恢復乙型肝炎的治療。
　　患者在使用核苷類似物治療時，曾有通常與肝臟脂肪變性和嚴重肝腫大相關的乳酸性酸中毒（不伴低氧血癥），包括個別致死病例的報道。當出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶水平的快速升高、進展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸中毒，應該停止核苷類似物的治療。任何伴有肝臟腫大或其他已知肝臟疾病危險因素的患者（特別是肥胖婦女）使用核苷類似物應給予注意。應該密切隨訪這些患者。
合并HIV感染
在合并HIV感染（HIV感染未被診斷或未予治療）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治療，例如阿德福韋酯（10mg為治療乙肝的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性），可能使HIV產(chǎn)生耐藥。合并感染HIV的患者在開始用阿德福韋酯10mg 治療HBV感染前，應該先用有效的抗病毒治療使其體內(nèi)的HIV RNA水平得到控制（＜400拷貝數(shù)/毫升）。尚無資料顯示阿德福韋酯10mg能抑制患者體內(nèi)的HIV RNA。但是，已經(jīng)有關于應用阿德福韋酯治療合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限資料。
其它
應當告知患者，阿德福韋酯治療不能降低乙型肝炎病毒向他人傳播的危險性，因此仍然需要采取適當?shù)姆雷o措施。
新戊酸是阿德福韋酯在體內(nèi)代謝為阿德福韋的一種產(chǎn)物，與游離的肉毒堿結合后從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應當慎用于已知先天性肉毒堿缺乏的患者。與肉毒堿結合的臨床意義尚不清楚。阿德福韋酯和降低肉毒堿水平的藥物如丙戊酸或其他釋放新戊酸的藥物合用產(chǎn)生的效應還沒有研究資料。本品10mg每日1次治療慢性HBV感染的臨床研究中，治療組和安慰劑組患者血清肉毒堿水平的改變相似。因此，阿德福韋酯10mg每日1次治療期間，患者不需要常規(guī)補充左旋肉毒堿或監(jiān)測血清肉毒堿水平。
阿德福韋酯不應與富馬酸替諾福韋酯或含有富馬酸替諾福韋酯的產(chǎn)品聯(lián)合使用，其中包括Truvada（恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯復方片）和Atripla（依法韋恩茨/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯復方片）。
對駕駛和操作機械能力的影響
阿德福韋酯對駕駛和機械操作能力的影響還沒有進行研究。根據(jù)藥理特性不能推測阿德福韋酯對這類活動有不良影響。

生育能力
動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響。
妊娠
妊娠分類C（FDA分類）
阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。
阿德福韋靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性。阿德福韋口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應。
妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有確認在潛在的受益大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。
阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。
因為對發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。
哺乳期
目前還不清楚阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導CYP450酶。根據(jù)體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經(jīng)腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。
10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。當阿德福韋酯與腎臟排泄藥物或其他已知影響腎臟功能的藥物聯(lián)合應用，應該密切監(jiān)測患者的不良事件。
阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯10mg與拉米夫定100mg合用時，兩者的藥代動力學均未發(fā)生改變。
當10mg阿德福韋酯與布洛芬（800mg，1日3次）同時使用，阿德福韋酯Cmax(33％)、AUC（23％）和尿回收增加，該增加似乎由于口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。

藥理作用：
　　作用機制：阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下進一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列二種方式抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
　　抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50％病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。
　　耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發(fā)生率0～48周為0％（0/629），49～96周為2％（6/293），97～144周為1.8％（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9％。
　　交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
　　慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
　　遺傳毒性：阿德福韋酯在加和不加代謝活化系統(tǒng)（S9）的條件下，對鼠傷寒沙門菌均無致突變性。阿德福韋酯對中國倉鼠肺成纖細胞（CHL）體外染色體在加入代謝活化系統(tǒng)后，無明顯致染色體畸變的作用。阿德福韋酯對ICR小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
　　生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。
　　致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

據(jù)國外文獻報道：阿德福韋酯是活性成份阿德福韋的前體藥物。口服給藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似?？诜⒌赂ｍf酯10mg阿德福韋的生物利用度為59％。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度（Cmax）中位數(shù)時間為1.75小時（范圍：0.58～4.0小時）。Cmax中位數(shù)為16.70（9.66～30.56）ng/mL,AUCo-∞的中位數(shù)為204.40（109.75～356.05）ng h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48 1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25ug/mL時，體外與人血漿或血清蛋白結合≤4％。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天，穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392 75和352 9mL/kg。阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌，經(jīng)腎臟排泄?？诜⒌赂ｍf酯10mg，穩(wěn)態(tài)24h，從尿中回收阿德福韋45％。輕度腎損害（肌酐清除率50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人(肌酐清除率<50mL/min)或腎病末期病人需進行血液透析和調(diào)整服藥間隔（見用法用量）。
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調(diào)整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學。