思力華（噻托溴銨吸入粉霧劑） 18μg*10粒膠囊(含一個(gè)藥粉吸入器)

噻托溴銨的推薦劑量為每日一次，每次應(yīng)用HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置吸入一粒膠囊。
本品只能用HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置吸入。
不應(yīng)超過推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。
特殊人群
老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。
腎功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。然而，對(duì)于中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘)，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，應(yīng)對(duì)噻托溴銨的應(yīng)用予以密切監(jiān)控(參見注意事項(xiàng))。
肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨(參見藥代動(dòng)力學(xué))。
兒科患者：尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。
使用指導(dǎo)
以下方法用于指導(dǎo)患者使用HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。
記住需完全按醫(yī)生的指導(dǎo)使用噻托溴銨。HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設(shè)計(jì)的，不得用于其它任何藥物。您的HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置可以連續(xù)使用一年。
HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置包括：
1)防塵帽
2)吸嘴
3)基托
4)刺孔按鈕
5)中央室
1.為打開防塵帽，完全按下刺孔按鈕，再松開。
2.向上拉打開防塵帽。然后打開吸嘴。
3.從皰狀包裝中取出一粒膠囊(只在用前即刻取出)，將其放入中央室中，如圖所示，無(wú)論以何種方式放置膠囊均可。
4.用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
5.手持HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然后松開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當(dāng)您吸氣時(shí)藥物便可釋放出來(lái)。
6.完全呼氣(先做一次深呼吸)。
注意：無(wú)論何時(shí)都應(yīng)避免呼氣到吸嘴中。
7.舉起HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應(yīng)足以能聽到膠囊振動(dòng)。吸氣到肺部全充滿時(shí)，盡可能長(zhǎng)時(shí)間地屏住呼吸，同時(shí)從嘴中取出HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置。重新開始正常呼吸。重復(fù)步驟6和7一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
8.再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊并棄之。關(guān)閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置保存起來(lái)。
清潔您的HandiHaler?(藥粉吸入器)吸入裝置：
每月清潔一次HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置。打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler?(藥粉吸入器)裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾干，需24小時(shí)。因此，應(yīng)在剛用過之后進(jìn)行清潔。這樣可以保證下次使用。必要時(shí)吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。
取出膠囊的方法
A.沿著皰狀包裝上的穿孔將皰狀條板分為兩板。
B.揭開皰眼背面的鋁箔(只在使用前即刻)。使一粒膠囊完全露出。如果另一粒膠囊不慎暴露于空氣，該膠囊必須丟棄。
C.取出膠囊
噻托溴銨膠囊僅含少量粉末，因此僅部分填充。

a)總體概述
列出的不良反應(yīng)中，許多與噻托溴銨的抗膽堿能特性有關(guān)。
b)不良反應(yīng)列表
以下關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于將28項(xiàng)療程自4周至4年不等的安慰劑對(duì)照臨床研究匯總的噻托溴銨治療者（9,647人）中觀察到的藥物不良反應(yīng)（即與噻托溴銨有關(guān)的事件）的粗發(fā)生率。
關(guān)于發(fā)生頻率定義如下：
十分常見 （≥1/10)；
常見 （≥1/100，<1/10)；
偶見 (≥1/1,000,<1/100)；
罕見 (≥1/10,000且<1/1,000)；
十分罕見 (<1/10,000)；
不明確 (基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。
系統(tǒng)器官分類/MedDRA術(shù)語(yǔ) 頻率
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：
脫水 不明確
神經(jīng)系統(tǒng)異常：
頭暈 偶見
頭痛 偶見
味覺異常 偶見
失眠 罕見
眼睛異常 ：
視物模糊 偶見
青光眼 罕見
眼內(nèi)壓增高 罕見
心臟異常：
房顫 偶見
室上性心動(dòng)過速 罕見
心動(dòng)過速 罕見
心悸 罕見
呼吸系統(tǒng)、胸廓及縱膈異常：
咽炎 偶見
發(fā)聲困難 偶 見
咳嗽 偶見
支氣管痙攣 罕見
鼻衄 罕見
喉炎 罕見
鼻竇炎 罕見
胃腸道異常：
口干 常見
胃食管反流行疾病 偶見
便秘 偶見
口咽部念珠菌病 偶見
腸梗阻，包括麻痹性腸梗阻 罕見
牙齦炎 罕見
舌炎 罕見
吞咽困難 罕見
口腔炎 罕見
惡心 罕見
齲齒 不明確
皮膚和皮下組織異常，免疫系統(tǒng)異常：
皮疹 偶見
蕁麻疹 罕見
瘙癢 罕見
超敏反應(yīng)（包括速發(fā)型超敏反應(yīng)） 罕見
血管神經(jīng)性水腫 罕見
皮膚感染，皮膚潰瘍 不明確
皮膚干燥 不明確
肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織異常：
關(guān)節(jié)腫脹 不明確
腎臟和泌尿道異常：
排尿困難 偶見
尿潴留 偶見
尿路感染 罕見
c）特定不良反應(yīng)描述
在對(duì)照臨床研究中，常見的不良反應(yīng)與抗膽堿能效應(yīng)有關(guān)，例如口干的發(fā)生率約為4％。
在28項(xiàng)臨床研究中，9,647名噻托溴銨治療患者有18人（0.2％）因口干而停藥。
與抗膽堿能效應(yīng)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內(nèi)的腸梗阻、尿潴留等。
特殊人群補(bǔ)充信息
抗膽堿能效應(yīng)的作用可隨年齡增高而增強(qiáng)。
疑似不良反應(yīng)報(bào)告
報(bào)告產(chǎn)品上市后的疑似不良反應(yīng)很重要。藉此以對(duì)藥品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。醫(yī)療保障專業(yè)人員需通過國(guó)家規(guī)定的報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似藥物不良反應(yīng)。

1不可作為急救用藥
本品作為每日一次給藥的COPD維持治療藥物，不適用于支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療（即急救治療）。
2速發(fā)型超敏反應(yīng)
本品給藥后可發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫（包括唇、舌或咽喉腫脹）、皮疹、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)或瘙癢。一旦發(fā)生上述反應(yīng)，應(yīng)該立即停止使用本品，并考慮替代性治療。鑒于阿托品和噻托溴銨具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)曾對(duì)阿托品有超敏反應(yīng)病史的患者是否存在對(duì)本品的類似的超敏反應(yīng)。此外，曾經(jīng)對(duì)牛奶蛋白產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的患者應(yīng)該慎用本品。
3矛盾性支氣管痙攣
包括本品在內(nèi)的吸入型藥物可能導(dǎo)致矛盾性支氣管痙攣。一旦發(fā)生這種情況，應(yīng)該停止使用本品，并考慮其他治療。
4窄較型青光眼加重
本品應(yīng)慎用于伴有窄角型青光眼的患者。處方者和患者應(yīng)警惕急性窄角型青光眼的體征和癥狀（例如眼痛和眼部不適、視物模糊、與結(jié)膜充血所致的紅眼有關(guān)的視覺暈輪或彩色影像、和角膜水腫）。應(yīng)該告知患者，一旦發(fā)生上述體征或癥狀，應(yīng)立即咨詢醫(yī)師。
必須提醒患者避免讓藥物粉末進(jìn)入眼內(nèi)。應(yīng)告知患者藥物進(jìn)入眼內(nèi)可能引發(fā)或加重窄角型青光眼。
5尿潴留加重
伴有尿潴留的患者應(yīng)慎用本品。處方者和患者應(yīng)警惕前列腺增生或膀胱頸梗阻的體征和癥狀（例如排尿困難、排尿疼痛）。應(yīng)該告知患者，一旦發(fā)生上述體征或癥狀，應(yīng)立即咨詢醫(yī)師。
6腎功能受損
由于本品主要經(jīng)由腎臟排泄，伴有中度至重度腎功能受損（肌酐清除率≤50ml/min）的患者中，藥物血漿濃度隨腎功能的降低而增高，在這些患者中，僅應(yīng)在預(yù)期受益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用噻托溴銨。在接受本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)抗膽堿能不良反應(yīng)。在重度腎功能不全患者中，尚無(wú)長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。
已經(jīng)觀察到抗膽堿能治療伴有口干，長(zhǎng)期口干與齲齒可能有關(guān)。
以下這些患者應(yīng)慎用噻托溴銨：近期發(fā)生心肌梗死（＜6個(gè)月）、任何不穩(wěn)定性或威脅生命的心律失?；蜻^去一年需干預(yù)或更換藥物治療的心律失常、過去一年內(nèi)因心力衰竭住院患者（NYHA III或IV級(jí)）。臨床試驗(yàn)排除了這些患者，而這些情況可能會(huì)受抗膽堿作用的影響。
噻托溴銨每日使用次數(shù)不得超過一次（參見藥物過量）。
本品每粒含5.5mg-水乳糖
對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響
尚無(wú)針對(duì)噻托溴銨對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。發(fā)生頭暈或視力模糊可能影響駕駛或操作機(jī)器的能力。

孕婦
噻托溴銨用于孕婦的數(shù)據(jù)數(shù)量非常有限。動(dòng)物試驗(yàn)顯示與母體毒性有關(guān)的生殖毒性，尚未明確人類是否存在上述潛在風(fēng)險(xiǎn)。安全起見，懷孕期間最好避免使用本品。
哺乳
尚未明確噻托溴銨在人類是否會(huì)分泌到乳汁中。盡管針對(duì)嚙齒類動(dòng)物的試驗(yàn)顯示僅有少量噻托溴銨分泌進(jìn)入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長(zhǎng)效化合物。在決定繼續(xù)還是中斷哺乳，抑或繼續(xù)還是中斷本品治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的受益和本品治療對(duì)該女性的受益。
生育能力
尚無(wú)噻托溴銨對(duì)生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。一項(xiàng)噻托溴銨的非臨床研究未顯示生育力相關(guān)的不良影響。參見毒理研究。

1 擬交感神經(jīng)藥物，甲基黃嘌呤類藥物，糖皮質(zhì)激素
本品與短效和長(zhǎng)效擬交感神經(jīng)(β受體激動(dòng)劑）支氣管擴(kuò)張劑、甲基黃嘌呤類藥物和口服及吸入糖皮質(zhì)激素合并使用未觀察到藥物不良反應(yīng)增多。
2 抗膽堿能藥物
與其他抗膽堿能藥物合并使用可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)。因此，應(yīng)避免將本品與其他含有抗膽堿能藥物的制劑合并使用，因?yàn)檫@種合并用藥可能會(huì)導(dǎo)致抗膽堿能不良反應(yīng)增多。參見注意事項(xiàng)。
3 西米替丁，雷尼替丁
未觀察到噻托溴銨和西米替丁或雷尼替丁之間存在具有臨床意義的相互作用。

心臟電生理學(xué)
一項(xiàng)在53名健康志愿者中開展的針對(duì)QT間期的研究顯示，噻托溴銨18μg和54μg（治療劑量的3倍）治療12天后，ECG檢查未見QT間期的顯著延長(zhǎng)。
臨床有效性和安全性
臨床試驗(yàn)包括4項(xiàng)為期1年和2項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲研究，共納入2,663例COPD患者(其中1,308例接受噻托溴銨治療)。為期1年的研究計(jì)劃由2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究和2項(xiàng)異丙托溴銨對(duì)照研究組成。為期6個(gè)月的研究均用沙美特羅和安慰劑作為對(duì)照。這些研究針對(duì)肺功能、呼吸困難、COPD急性加重及健康相關(guān)生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估。
肺功能
噻托溴銨每日一次給藥，在首次給藥后30分鐘內(nèi)使肺功能(1秒鐘用力呼氣容積，F(xiàn)EV1和用力肺活最，F(xiàn)VC)得到顯著改善，并持續(xù)24小時(shí)。藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)在一周內(nèi)達(dá)到，大部分支氣管擴(kuò)張效應(yīng)在用藥第3天已經(jīng)顯現(xiàn)?；颊呙咳沼涗涳@示噻托溴銨顯著改善晨間和晚間的呼氣流速峰值（PEFR）。噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用在1年治療期間始終得以維持，無(wú)藥物耐受現(xiàn)象發(fā)生。納入105例COPD患者的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，噻托溴銨無(wú)論是晨間給藥還是晚間給藥，與安慰劑相比，其支氣管擴(kuò)張效應(yīng)在24小時(shí)的給藥間隔期間均得以維持。
長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)（為期6個(gè)月或1年）。
呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐力
噻托溴銨顯著改善呼吸困難(使用過渡期呼吸困難指數(shù)進(jìn)行評(píng)估)。此改善在整個(gè)治療期間均得以維持。
2項(xiàng)在433名中度至重度COPD患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究考察了呼吸困難改善對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的影響。在這些研究中，為期6周的噻托溴銨治療顯著改善了癥狀限制性運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，達(dá)最高運(yùn)動(dòng)負(fù)荷75％的單車測(cè)力檢查顯示，運(yùn)動(dòng)耐量改善了19.7％（A研究）和28.3％（B研究）。
健康相關(guān)的生活質(zhì)量
在一項(xiàng)492名患者中進(jìn)行的為期9個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，通過圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評(píng)分判定，噻托溴銨提高了健康相關(guān)的生活質(zhì)量。在接受噻托溴銨治療的患者中，其SGRQ總分（如＞4單位）得到明顯提高的患者比例比安慰劑組高10.9％（噻托溴銨組為59.1％vs安慰劑組48.2％，p=0.029）。兩組間的平均差異為4.19單位（p=0.001；置信區(qū)間：1.69-6.68）。SGRQ評(píng)分各項(xiàng)指標(biāo)的改善分別為“癥狀”為8.19個(gè)單位、“活動(dòng)”為3.91個(gè)單位、對(duì)“日常生活的影響”為3.61個(gè)單位。所有這些不同指標(biāo)分?jǐn)?shù)的改善均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
COPD急性加重
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究納入1,829名中度及極重度COPD患者，噻托溴銨顯著降低了發(fā)生COPD急性加重的患者比例（32.2％-27.8％），噻托溴銨顯著減少了急性加重的發(fā)生次數(shù)達(dá)19％（1.05-0.85次/藥物暴露患者年）。此外，因COPD急性加重住院的發(fā)生率在噻托溴銨組和安慰劑組分別為7.0％和9.5％（p=0.056）。因COPD而住院的次數(shù)降低了30％（0.25-0.18次/藥物暴露患者年）。
在7376名過去一年內(nèi)出現(xiàn)過急性加重病史的COPD患者中，進(jìn)行一項(xiàng)為期一年的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組的臨床試驗(yàn)，以對(duì)比每日一次使用18μg噻托溴銨和每日兩次使用50μg沙美特羅HPA pMDI，在中度和重度急性加重發(fā)病率反面的療效。
時(shí)間［天］指患者急性加重時(shí)間的第一四分位數(shù)。將（匯總的）研究中心和治療藥物作為協(xié)變量，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行距事件發(fā)生時(shí)間的分析；率指風(fēng)險(xiǎn)比。
將（匯總的）研究中心點(diǎn)和治療藥物作為協(xié)變量，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行距事件發(fā)生時(shí)間的分析；率指風(fēng)險(xiǎn)比。由于出現(xiàn)重度急性加重的患者比例太低，故無(wú)法計(jì)算出患者重度急性加重事件的第一四分位數(shù)。
對(duì)匯總的研究中心進(jìn)行分層后，用Cochran-Mantel-Haenszel方法分析出現(xiàn)事件的患者數(shù)量；率指風(fēng)險(xiǎn)比。
用Poisson回歸校正過度離散，并根據(jù)治療藥物暴露調(diào)整后，對(duì)事件數(shù)量進(jìn)行分析；率指率比。
與沙美特羅相比，噻托溴銨延遲了距首次急性加重的發(fā)生時(shí)間（187天比145天），發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了17％（風(fēng)險(xiǎn)比為0.83；95％置信區(qū)間，0.77-0.90；p＜0.001）。噻托溴銨也延遲了距首次重度（導(dǎo)致住院的）急性加重的時(shí)間（風(fēng)險(xiǎn)比為0.72；95％置信區(qū)間，0.61-0.85；P＜0.001）。
長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（大于1年，最長(zhǎng)達(dá)4年）
一項(xiàng)為期4年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，共有5,993名患者隨機(jī)入組（3,006人接受安慰劑，2,987人接受噻托溴銨治療）。噻托溴銨組患者的FEV1較安慰劑組的改善在4年治療期間始終得以保持。噻托溴銨組中至少完成45個(gè)月治療的患者比例高于安慰劑組（63.8％ vs. 55.4％, p＜0.001）。噻托溴銨組和安慰劑組的FEV1年下降率相似。在治療期間，噻托溴銨組的死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低了16％。安慰劑組和噻托溴銨組的死亡發(fā)生率分別為4.79/100患者年和4.10/100患者年（風(fēng)險(xiǎn)比（噻托溴銨/安慰劑）=0.84，95％CI=0.73，0.97）。噻托溴銨治療使呼吸衰竭（作為不良事件進(jìn)行報(bào)道）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了19％（2.09/100患者年vs.1.68/100患者年，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（噻托溴銨/安慰劑）=0.81，95％CI=0.65，0.999）。
噻托溴銨活性對(duì)照研究
已進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期、大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)?觀察期長(zhǎng)達(dá)3年，比較本品（噻托溴銨吸入粉霧劑）和噻托溴銨噴霧劑的有效性和安全性(5,694名患者接受本品治療；5,711名患者接受噻托溴銨噴霧劑治療）。主要終點(diǎn)為至COPD首次急性加重時(shí)間、至全因死亡時(shí)間及子研究（906例患者）中的FEV1谷值（給藥前）。
本品和噻托溴銨噴霧劑的研究中，至COPD首次急性加重的時(shí)間相似（風(fēng)險(xiǎn)）比（本品/噻托溴銨噴霧劑）為1.02，95％ 置信區(qū)間0.97-1.08)。至COPD首次急性加重時(shí)間的天戴的中位數(shù)：本品為719天，噻托溴銨噴霧劑為756天。
本品的支氣管擴(kuò)張效果可維持120周以上，這與噻托溴銨噴霧劑相似。本品與噻托溴銨噴霧劑的FEV1谷值相比的平均差異為0.010L(95％ 置信區(qū)間 O.018-0.038L)。
比較本品和噻托溴銨噴霧劑上市后的TIOSPIR研究，在本品和噻托溴銨噴霧劑的研究過程中，包括生命狀態(tài)跟進(jìn)的全因死亡數(shù)是相近的（風(fēng)險(xiǎn)比（本品／噻托溴銨噴霧劑）為 1.04,95％ 置信區(qū)間0.91 - 1.19)。
兒童患者
歐洲醫(yī)藥管理局豁免本品在所有兒科患者子集中進(jìn)行COPD和囊性纖維化研究結(jié)果的提交（兒科患者使用信息參見用法用量)

藥理作用
噻托溴銨為長(zhǎng)效的抗膽堿能藥物，它對(duì)五種膽堿受體（M1-M5）具有相似的親和性。通過和平滑肌上的M3受體結(jié)合產(chǎn)生對(duì)支氣管平滑肌的擴(kuò)張作用。這種作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用具有突出的定位選擇性。 毒理研究 生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá)1.689mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對(duì)生育力未見影響。大鼠吸入劑量達(dá)0.078mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的40倍），有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá)0.4mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的430倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088mg/kg/d的噻托溴銨（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的5和95倍），未見這種作用。 遺傳毒性：噻托溴銨細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)、V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 致癌性：大鼠吸入本品劑量達(dá)0.059mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入噻托溴銨劑量達(dá)0.145 mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達(dá)0.002 mg/kg/d（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床日推薦劑量的0.5倍）101周，未觀察到致癌作用。

a)總體情況
噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，少量溶于水。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的劑量獲得的。
b)給予藥品活性成分后的總體特征
吸收：年輕的健康志愿者吸入干粉后。測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺部的藥物的生物利用度很高。噻托溴銨口服溶液的絕對(duì)生物利用度只有2～3％。
噻托溴銨在吸入后5-7分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18μg的干粉后5分鐘測(cè)得的峰值血藥峰濃度為12.9pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為1.71pg/ml。通過HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置吸入噻托溴銨后的全身暴露與通過Respimat（能倍樂）吸入裝置吸入噻托溴銨相似。
分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72％，分布容積為32L/kg。肺的局部濃度未知，但給藥方式提示肺部實(shí)際藥物濃度較高。大鼠試驗(yàn)顯示，噻托溴銨不會(huì)通過血腦屏障達(dá)到任何有意義的血藥濃度。
生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常低，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的試驗(yàn)提示，一些藥物(小于靜脈給藥劑量的20％)經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450（CYP）的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。
體外肝微粒體試驗(yàn)顯示，上述酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制人肝微粒體中的CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除：在COPD患者中，噻托溴銨的有效半衰期介于27-45小時(shí)。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。吸入干粉后有7％（1.3μg）的原型藥物超過24小時(shí)經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道內(nèi)未被吸收，經(jīng)糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進(jìn)入尿液。COPD患者連續(xù)每日吸入1次噻托溴銨，7天后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。
線性/非線性：與制劑無(wú)關(guān)，在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。
c)特殊人群
老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，高齡與噻托溴銨腎臟清除率下降相關(guān)(365ml/min的COPD患者＜65歲至271ml/min的COPD患者≥65歲），這可能與腎功能下降有關(guān)。這并不會(huì)導(dǎo)致AUC0-6，ss或Cmax，ss相應(yīng)上升。
腎功能不全患者：在正常腎功能（CLcr＞80ml/min）患者相比，具有輕度腎功能損傷（CLcr50-80ml/min）的COPD患者每日一次吸入噻托溴銨達(dá)穩(wěn)態(tài)后，AUC0-6，ss輕微升高（高出1.8-30％之間），而Cmax，ss相似。與腎功能正常的COPD患者相比，患者中度至重度腎功能損傷的COPD患者（CLcr＜50ml/min）靜脈注射噻托溴銨后，總暴露量加倍（AUC0-4h高出82％，Cmax高出52％），這已通過吸入干粉后的血藥濃度確定。
肝功能不全患者：肝功能不全應(yīng)對(duì)噻托溴銨藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)相關(guān)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。
日本COPD患者：交叉試驗(yàn)比較中，穩(wěn)態(tài)下給藥10分鐘后，日本COPD患者噻托溴銨血漿濃度平均峰值比白種人高20％到70％，但是與白種人患者相比，無(wú)跡象表明日本患者的死亡率或心臟風(fēng)險(xiǎn)更高。其它民族或種族的有效藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)不充分。
兒科患者：參見用法用量。
d)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)之間無(wú)直接聯(lián)系。