| 【可申達(dá)藥品名稱】 | 通用名稱: 非奈利酮片
商品名稱: 可申達(dá)
英文名稱: Finerenone Tablets
漢語拼音: Feinailitong Pian
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| 【可申達(dá)成份】 | 主要成份：非奈利酮
化學(xué)名稱：（4S）-4-（4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二 氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺
輔料：微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、 硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，薄膜包衣包含：羥丙甲纖維素、滑石粉、二氧化鈦、 氧化鐵紅（10mg規(guī)格）或氧化鐵黃（20mg規(guī)格）
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| 【可申達(dá)性狀】 | 本品為薄膜衣片。
10mg規(guī)格：粉紅色長橢圓形片劑，一面刻有“10”字樣，另一面刻有“FI”字樣。
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| 【可申達(dá)適應(yīng)癥】 | 本品用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值 [eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m2 ，伴白蛋白尿），可降低eGFR持續(xù)下降、終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。
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| 【可申達(dá)規(guī)格】 | （1）10mg；（2）20mg
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| 【可申達(dá)用法用量】 | 開始非奈利酮治療前
開始前測(cè)量血清鉀水平和腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）。如果血清鉀>5.0mmol/L，請(qǐng)勿開始治療（參見[注意事項(xiàng)]）。
推薦起始劑量
根據(jù)eGFR以確定非奈利酮的推薦起始劑量，參見表1。
對(duì)于無法吞咽整片片劑的患者，可在用藥前將非奈利酮片壓碎并與水或軟食 （例如蘋果醬）混合后立即口服。
監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整
非奈利酮的目標(biāo)劑量為20mg，每日一次。
在開始治療后4周內(nèi)檢測(cè)血清鉀并調(diào)整劑量（參見表 2）；如果血清鉀水平 在4.8~5.0 mmol/L 之間，則可根據(jù)臨床判斷和血清鉀水平考慮開始非奈利酮治 療，并在前4周內(nèi)進(jìn)行額外的血清鉀監(jiān)測(cè)（參見[注意事項(xiàng)]）。在劑量調(diào)整后4周內(nèi)和整個(gè)治療期間監(jiān)測(cè)血清鉀，并按需調(diào)整劑量（參見表2）（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
指導(dǎo)患者在發(fā)現(xiàn)漏服藥物后盡快服用，但僅在漏服當(dāng)天服用。否則患者應(yīng)跳 過該劑量，并按照處方繼續(xù)服用下一劑量。
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| 【可申達(dá)不良反應(yīng)】 | 安全性特征總結(jié)
非奈利酮治療期間最常報(bào)告的不良反應(yīng)為高鉀血癥（18.3％）（參見[注意事項(xiàng)]）。
不良反應(yīng)列表
在關(guān)鍵性III期研究FIDELIO-DKD中，在慢性腎病伴2型糖尿病的患者中 評(píng)價(jià)了非奈利酮的安全性。在該研究中，2827例患者接受了非奈利酮治療（10或20mg，每日一次），平均治療持續(xù)時(shí)間為2.2 年。
觀察到的不良反應(yīng)見表3。根據(jù) MedDRA 的系統(tǒng)器官分類數(shù)據(jù)庫和發(fā)生率 慣例對(duì)這些不良反應(yīng)進(jìn)行了分類。
這些不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生率按嚴(yán)重程度降序進(jìn)行分組。 發(fā)生率定義如下：
非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；不常見（≥1/1000至<1/100）； 罕見（≥1/10,000至<1/1000）；非常罕見（<1/10000）；不詳（無法根據(jù)已有數(shù) 據(jù)估計(jì)）。
選定的不良反應(yīng)描述
高鉀血癥
在FIDELIO-DKD研究中，接受非奈利酮治療的患者中有18.3％報(bào)告了高鉀血癥事件，而接受安慰劑治療的患者中有9.0％報(bào)告了該事件。在接受非奈利酮治療的患者中，大多數(shù)高鉀血癥事件為輕至中度，且已恢復(fù)。非奈利酮組（1.6％） 高鉀血癥嚴(yán)重事件的報(bào)告頻率高于安慰劑組（0.4％）。分別有21.7％和4.5％的接受非奈利酮治療的患者以及9.8％和1.4％的接受安慰劑治療的患者報(bào)告血清鉀濃 度>5.5mmol/L 和>6.0mmol/L。
2.3％接受非奈利酮治療和0.9％接受安慰劑治療的患者因高鉀血癥永久終止治療。非奈利酮組因高鉀血癥住院的發(fā)生率為1.4％，安慰劑組為0.3％。
與安慰劑相比，在接受非奈利酮治療的第一個(gè)月觀察到平均血清鉀較基線升高，第4個(gè)月時(shí)觀察到的最大組間差異為0.23 mmol/L，此后非奈利酮與安慰劑 之間的血清鉀差異保持穩(wěn)定。
相關(guān)信息也可參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]。
低血壓
在FIDELIO-DKD研究中，4.8％接受非奈利酮治療和3.4％接受安慰劑治療 的患者報(bào)告了低血壓事件。接受非奈利酮治療的患者中，大多數(shù)低血壓事件為輕度或中度且已恢復(fù)。1例患者（<0.1％）因低血壓永久終止治療。非奈利酮組因低血壓住院的發(fā)生率為0.2％，安慰劑組為0.2％。
接受非奈利酮治療的患者中，第1個(gè)月時(shí)平均收縮壓下降2~4mmHg，平均 舒張壓下降1~2mmHg，此后保持穩(wěn)定。
腎小球?yàn)V過率（GFR）下降
在FIDELIO-DKD研究中，6.3％接受非奈利酮治療和4.7％接受安慰劑治療 的患者報(bào)告了GFR降低事件。接受非奈利酮治療的患者中，大多數(shù)GFR降低事 件為輕度或中度且已恢復(fù)。非奈利酮組因GFR降低永久終止治療的發(fā)生率為0.2％，安慰劑組為0.3％。非奈利酮組因 GFR 降低而住院的發(fā)生率為 0.1％，安慰劑組為0.1％。
與安慰劑相比，接受非奈利酮治療的患者eGFR最初降低（平均2mL/min/1.73m2 ），這種降低會(huì)隨時(shí)間推移而減弱。這種降低現(xiàn)象在連續(xù)治療期 間似乎是可逆的。
血紅蛋白降低
治療4個(gè)月后，經(jīng)安慰劑校正的平均血紅蛋白絕對(duì)值下降0.14g/dL，平均紅 細(xì)胞壓積絕對(duì)值下降0.46％。血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的變化為一過性，在約 24個(gè)月后達(dá)到與安慰劑組相似的水平。與接受安慰劑治療的患者（6.7％）相比，接受 非奈利酮治療的患者（7.4％）中貧血略有增加。嚴(yán)重貧血事件的發(fā)生率較低且分布均勻（非奈利酮組為0.5％，安慰劑組為0.7％）。
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| 【可申達(dá)禁忌】 | - 對(duì)活性成份或任何輔料過敏。
- 與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（參見[藥物相互作用]）聯(lián)合用藥，例如，
- 伊曲康唑
- 酮康唑
- 利托那韋
- 奈非那韋
- 考比司他
- 克拉霉素
- 泰利霉素
- 奈法唑酮
- 患有Addison氏病
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| 【可申達(dá)注意事項(xiàng)】 | 高鉀血癥
在接受本品治療的患者中觀察到高鉀血癥。
一些患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。
危險(xiǎn)因素包括低eGFR水平、高血清鉀水平以及既往發(fā)生過高鉀血癥。須考 慮對(duì)這些患者進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。
開始和繼續(xù)治療（參見[用法用量]）
如果血清鉀>5.0mmol/L，則不應(yīng)開始本品治療。
如果血清鉀在>4.8~5.0mmol/L 之間，則可根據(jù)患者情況和血清鉀水平考慮 開始本品治療，并在4周內(nèi)進(jìn)行額外的血清鉀監(jiān)測(cè)。
如果血清鉀>5.5mmol/L，則暫停對(duì)患者給予本品治療。須遵循當(dāng)?shù)刂改蠈?duì) 高鉀血癥進(jìn)行管理。
如果血清鉀≤5.0mmol/L，則可重新開始本品治療，劑量為10mg，每日一次。
監(jiān)測(cè)
在開始、重新開始本品治療或上調(diào)本品劑量后4周，重新監(jiān)測(cè)所有患者的血 清鉀和eGFR。之后，根據(jù)患者情況和血清鉀水平，定期和按需對(duì)血清鉀進(jìn)行重 新監(jiān)測(cè)（參見[用法用量]）。
聯(lián)合用藥
與可能會(huì)升高血清鉀的藥物聯(lián)合用藥會(huì)增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見[藥物相互作用]）。另見“與影響非奈利酮暴露量的藥物聯(lián)合用藥”部分。
非奈利酮不應(yīng)與以下藥物聯(lián)合使用：
- 保鉀利尿劑（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）。
- 其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），例如依普利酮、艾沙利酮、 螺內(nèi)酯、坎利酮。 當(dāng)與以下藥物聯(lián)合時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用非奈利酮并監(jiān)測(cè)血清鉀：
- 鉀補(bǔ)充劑。
- 甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑?？赡苄枰獣簳r(shí)停用本品。
腎功能損害
高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎功能的降低而增加。應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床操作，按需持續(xù) 監(jiān)測(cè)腎功能（參見[用法用量]）。
開始治療
由于臨床數(shù)據(jù)有限，不應(yīng)在eGFR<25mL/min/1.73m2的患者中開始本品治 療（參見[用法用量]和[臨床藥理]）。
繼續(xù)治療
由于臨床數(shù)據(jù)有限，進(jìn)展至終末期腎?。╡GFR<15mL/min/1.73m2 ）的患者 應(yīng)停止本品治療。
肝功能損害
重度肝功能損害患者不應(yīng)開始本品治療（參見[用法用量]）。盡管尚未對(duì) 這些患者進(jìn)行研究（參見[臨床藥理]），但預(yù)計(jì)非奈利酮暴露量將顯著增加。
由于非奈利酮暴露量增加，可能需要對(duì)使用本品的中度肝功能損害患者進(jìn)行 額外的監(jiān)測(cè)?？紤]進(jìn)行額外的血清鉀監(jiān)測(cè)，并根據(jù)患者情況調(diào)整監(jiān)測(cè)（參見[用法用量]和[臨床藥理]）。
心力衰竭
III期臨床研究排除了診斷為射血分?jǐn)?shù)降低的紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）II-IV級(jí)的心力衰竭確診患者（參見[臨床試驗(yàn)]）。
與影響非奈利酮暴露量的藥物聯(lián)合用藥
CYP3A4中效和弱效抑制劑
在本品與CYP3A4中效或弱效抑制劑聯(lián)合使用期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀（參見 [藥物相互作用]）。 CYP3A4強(qiáng)效和中效誘導(dǎo)劑 本品不應(yīng)與CYP3A4強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]）。
葡萄柚
在接受非奈利酮治療期間，不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁（參見[藥物相互作用]）。
輔料信息
本品處方中含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄 糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)使用本品。
本品含有鈉，每片含小于1mmol（23mg）的鈉，即基本為“無鈉”。
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| 【可申達(dá)孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 女性避孕
有生育能力的女性應(yīng)在接受非奈利酮治療期間采取有效的避孕措施。
妊娠期
尚無妊娠女性使用非奈利酮的數(shù)據(jù)。 動(dòng)物研究表明存在生殖毒性（參見[藥理毒理]）。
妊娠期間不應(yīng)使用非奈利酮，除非女性的臨床狀況需要非奈利酮治療。如果女性在服用非奈利酮期間懷孕，應(yīng)告知其胎兒所面臨的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期
尚不清楚非奈利酮或其代謝物是否經(jīng)人乳汁分泌。
已有的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，非奈利酮及其代謝物經(jīng)乳汁分泌。 經(jīng)該途徑暴露于藥物的大鼠幼仔出現(xiàn)了不良反應(yīng)（參見[藥理毒理]）。 不能排除本品對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。
在權(quán)衡了哺乳對(duì)于嬰兒的獲益和治療對(duì)于母體的獲益后，必須做出停止哺乳 或是中止/放棄非奈利酮治療的決定。
生育能力
尚無非奈利酮對(duì)人類生育能力影響的數(shù)據(jù)。
動(dòng)物研究表明，在暴露量超出最大人體暴露量時(shí)觀察到雌性動(dòng)物生育能力受損，表明臨床相關(guān)性較低（參見[藥理毒理]）。
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| 【可申達(dá)兒童用藥】 | 尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。
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| 【可申達(dá)老年用藥】 | 在FIDELIO-DKD研究中，在接受非奈利酮治療的2827例患者中，58％的 患者年齡≥65歲，15％的患者年齡≥75歲。在這些患者和年輕患者之間未觀察到 安全性或有效性的總體差異。無需調(diào)整劑量。
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| 【可申達(dá)藥物相互作用】 | 僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。
非奈利酮幾乎完全通過細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的氧化代謝清除（主要通 過CYP3A4代謝[90％]，CYP2C8 對(duì)代謝的貢獻(xiàn)較小[10％]）。
禁止聯(lián)合使用的藥物
CYP3A4強(qiáng)效抑制劑
禁止非奈利酮與伊曲康唑、克拉霉素和其他CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（例如酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）聯(lián)合用藥（參見[禁忌]），聯(lián)合用藥可能會(huì)顯著增加非奈利酮的暴露。
不建議聯(lián)合使用的藥物
CYP3A4強(qiáng)效和中效誘導(dǎo)劑
本品不應(yīng)與利福平或其他CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（例如卡馬西平、苯妥英、苯 巴比妥、圣約翰草），以及依非韋倫或其他CYP3A4中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥。這些 CYP3A4 強(qiáng)效和中效誘導(dǎo)劑可能會(huì)顯著降低非奈利酮的暴露，進(jìn)而降低療效。（參見[注意事項(xiàng)]）
升高血清鉀的藥物（參見[注意事項(xiàng)]）
本品不應(yīng)與保鉀利尿劑（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）以及其他鹽皮質(zhì)激素受 體拮抗劑（MRA）（例如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)合用藥。這些藥物可能會(huì)增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見[注意事項(xiàng)]）。
非奈利酮與補(bǔ)鉀劑和甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑聯(lián)合用藥可能會(huì)增加 高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此需要對(duì)血清鉀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
在接受甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑治療期間，可能需要暫時(shí)停用非奈利酮。
葡萄柚
葡萄柚或葡萄柚汁可能會(huì)通過抑制CYP3A4而使非奈利酮的血漿濃度升高， 因此在非奈利酮治療期間不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁（參見[注意事項(xiàng)]）。
需要謹(jǐn)慎聯(lián)合使用的藥物
CYP3A4中效和弱效抑制劑
在一項(xiàng)臨床研究中，聯(lián)合使用紅霉素（500mg，每日3次）導(dǎo)致非奈利酮的AUC和Cmax 分別增加3.5倍和1.9倍。另一項(xiàng)臨床研究中，聯(lián)合使用維拉帕米 （240mg 控釋片，每日一次）導(dǎo)致非奈利酮的AUC和Cmax分別增加2.7倍和2.2倍。建議酌情調(diào)整非奈利酮的劑量。
基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模擬表明，聯(lián)合使用CYP3A4弱效抑制 劑氟伏沙明（100mg，每日兩次）導(dǎo)致非奈利酮的AUC和Cmax分別增加1.6倍 和1.4倍。建議酌情調(diào)整非奈利酮的劑量。
血清鉀可能會(huì)升高，因此建議對(duì)血清鉀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其是在開始使用或改變非奈利酮或CYP3A4抑制劑的劑量時(shí)（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。
抗高血壓藥物
聯(lián)合使用多種其他抗高血壓藥物會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這些患者，建議進(jìn) 行血壓監(jiān)測(cè)。
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| 【可申達(dá)藥物過量】 | 預(yù)計(jì)藥物過量最可能的表現(xiàn)為高鉀血癥。如果出現(xiàn)，應(yīng)開始針對(duì)高鉀血癥的 標(biāo)準(zhǔn)治療。
鑒于非奈利酮與血漿蛋白的結(jié)合率約為90％，因此不太可能通過血液透析 的方法有效清除體內(nèi)的非奈利酮。
臨床試驗(yàn)：
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| 【可申達(dá)臨床藥理】 | 作用機(jī)制
非奈利酮是一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑，MR 可被醛 固酮和皮質(zhì)醇激活并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，MR過度激活會(huì)導(dǎo)致纖維化和炎癥。非奈利酮是MR的強(qiáng)效和選擇性拮抗劑，可阻斷上皮（如腎臟）和非上皮（如心臟和血 管）組織中MR介導(dǎo)的鈉重吸收和MR過度激活，對(duì)雄激素、孕激素、雌激素和 糖皮質(zhì)激素受體無親和力。
藥效學(xué)
在一項(xiàng)在患有慢性腎病伴2型糖尿病的成人患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰 劑對(duì)照、多中心研究（FIDELIO-DKD）中，隨機(jī)分配至非奈利酮組的患者經(jīng)安慰 劑校正的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的相對(duì)降低在第4個(gè)月為31％（95％置信 區(qū)間[CI]為29％~34％），并在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。
在接受非奈利酮治療的患者中，第1個(gè)月平均收縮壓降低了3mmHg，平均 舒張壓降低了1~2mmHg，此后保持穩(wěn)定。
心臟電生理學(xué)
在最大批準(zhǔn)推薦劑量的4倍劑量下，非奈利酮未引起有臨床意義的QT間期 延長。
藥代動(dòng)力學(xué)
非奈利酮片在中國健康男性受試者中的單次和多次藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，單次和多次口服非奈利酮片10mg、20mg后曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax） 隨著劑量的增加而增加，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征基本呈劑量線性關(guān)系。
境外藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，在1.25~80mg（最大批準(zhǔn)推薦劑量的0.06~4倍） 劑量范圍內(nèi)，非奈利酮暴露量的增加與劑量成比例。非奈利酮在給藥2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)?；颊呓邮?0mg非奈利酮片給藥后，穩(wěn)態(tài)Cmax,md的幾何均值為160μg/L， 穩(wěn)態(tài) AUCτ,md的幾何均值為 686μg?h/L。
吸收
口服給藥后，非奈利酮被完全吸收，但發(fā)生代謝，導(dǎo)致絕對(duì)生物利用度為44％。 非奈利酮在給藥后0.5~1.25小時(shí)達(dá)到Cmax。
食物效應(yīng)
與高脂、高熱量餐同服給藥后，對(duì)非奈利酮AUC無臨床顯著影響。
分布
非奈利酮的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為52.6 L。非奈利酮的體外血漿蛋白結(jié)合率為92％，血清白蛋白為主要結(jié)合蛋白。
消除
非奈利酮的終末相半衰期約為2~3小時(shí)，全身血液清除率約為25L/h。
代謝
非奈利酮主要由CYP3A4（90％）代謝，其次由 CYP2C8（10％）代謝為無活性代謝物。
排泄
約80％的給藥劑量經(jīng)尿液排泄（<1％為原形藥），約20％經(jīng)糞便排泄（<0.2％為原型藥）。
特殊人群
年齡（18~79歲）、性別、人種/種族（高加索人、亞洲人、黑人和西班牙裔） 或體重（58~121kg）對(duì)非奈利酮的藥代動(dòng)力學(xué)無臨床顯著影響。
腎功能損害
與eGFR≥90mL/min/1.73m2 的患者相比，eGFR為15至<90 mL/min/1.73m2的患者的非奈利酮AUC或Cmax值無臨床相關(guān)差異。基于eGFR和血清鉀水平 的給藥建議參見[用法用量]。
肝功能損害
在輕度肝功能損害（Child Pugh A級(jí)）合并肝硬化的患者中，非奈利酮暴露量未受到臨床顯著影響。
與健康對(duì)照受試者相比，在中度肝功能損害（Child Pugh B級(jí)）合并肝硬化 的患者中，非奈利酮的平均AUC增加了38％，Cmax無變化。
未研究重度肝功能損害（Child Pugh C級(jí)）對(duì)非奈利酮暴露量的影響。
遺傳藥理學(xué)
尚無相關(guān)研究數(shù)據(jù)。
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| 【可申達(dá)臨床試驗(yàn)】 | FIDELIO-DKD研究是一項(xiàng)在慢性腎病伴2型糖尿病的患者中進(jìn)行的隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，該患者人群定義為尿白蛋白/肌酐比值（UACR） 為30~300mg/g、eGFR為25~60mL/min/1.73m2且患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，或UACR為≥300mg/g且eGFR為25~75mL/min/1.73m2 。該試驗(yàn)排除患有已知的 明顯非糖尿病引起的腎病患者。所有患者在篩選時(shí)血清鉀≤4.8mmol/L，需要接 受標(biāo)準(zhǔn)治療（背景治療），包括符合說明書規(guī)定且患者可耐受的最大劑量的血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。排除臨床確診 為射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭且持續(xù)存在癥狀（紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)為II-IV級(jí)）的患者。非奈利酮的起始劑量基于篩選期 eGFR（eGFR為25至<60 mL/min/1.73m2的患者為10mg，每日一次，eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者為20mg，每日一次）。研究期間可調(diào)整非奈利酮的劑量，目標(biāo)劑量為20mg，每日 一次。
本研究旨在確定非奈利酮是否可降低eGFR較基線值持續(xù)下降≥40％、腎衰竭（定義為慢性透析、腎移植或eGFR持續(xù)降低至<15mL/min/1.73m2 ）或腎性 死亡的發(fā)生率。
共有5674例患者隨機(jī)接受非奈利酮（N=2833）或安慰劑（N=2841）治療， 中位隨訪時(shí)間為2.6年。研究人群的平均年齡為 66 歲，70％的患者為男性。受試 人群中，63％為高加索人、25％為亞洲人，5％為黑人?；€時(shí)，平均eGFR為44 mL/min/1.73m2 ，55％的患者 eGFR<45mL/min/1.73m2 。UACR中位值為852mg/g， 平均糖化血紅蛋白 A1c（HbA1c）水平為7.7％。約46％的患者有動(dòng)脈粥樣硬化性 心血管疾病史。
基線時(shí)，99.8％的患者接受了ACEI或ARB治療。約97％的患者使用降糖藥 （胰島素[64.1％]、雙胍類藥物[44％]、胰高血糖素樣肽-1[GLP-1]受體激動(dòng)劑[7％]、 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2[SGLT2]抑制劑[5％]），74％的患者使用他汀類藥物， 57％的患者使用抗血小板藥物。
如表4和圖1所示，非奈利酮降低了主要復(fù)合終點(diǎn)（eGFR 較基線值持續(xù)下 降≥40％、腎衰竭或腎性死亡）的發(fā)生率（HR 0.82，95％ CI 0.73-0.93，p=0.001）。 治療效果表現(xiàn)為eGFR較基線值持續(xù)下降≥40％和進(jìn)展為腎衰竭的發(fā)生率降低。 試驗(yàn)期間腎性死亡事件很少。
如表 4 和圖 2 所示，非奈利酮還降低了復(fù)合終點(diǎn)（心血管（CV）死亡、非 致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或因心力衰竭住院）的發(fā)生率（HR 0.86， 95％ CI 0.75~0.99，p=0.034）。治療效果表現(xiàn)為CV死亡、非致死性MI和因心 力衰竭住院的發(fā)生率降低。
各亞組間主要和次要復(fù)合終點(diǎn)的治療效果大體一致。
在FIDELIO-DKD研究中，中國有372例患者接受了隨機(jī)分組[非奈利酮組（10mg或20mg，每日一次）n=188，安慰劑組 n=184]。非奈利酮組患者的平均治療持續(xù)時(shí)間 為2年。中國亞組的結(jié)果與整體研究結(jié)果基本一致。
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| 【可申達(dá)藥理毒理】 | [藥理作用]
Finerenone是一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體( MR )拮抗劑,可被醛固酮和皮質(zhì)醇激活并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。MR過度激活會(huì)導(dǎo)致纖維化和炎癥, Finerenone在上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟和血管)組織中阻斷MR介導(dǎo)的鈉重吸收和MR過度激活。Finerenone 對(duì)MR具有高效價(jià)和選擇性,對(duì)雄激素、孕激素、 雌激素和糖皮質(zhì)激素受體無親和力。
[毒理研究]
遺傳毒性
Finerenone Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
[生殖毒性]
Finerenone規(guī)對(duì)雄性大鼠生育力的影響,在AUC相當(dāng)于人體最大暴露量的20倍時(shí)可見對(duì)雌性大鼠生育力的毒
性。
在大鼠胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中,劑量為10 mg/kg/天(相當(dāng)于人體游離藥物AUC的19倍)時(shí),可見胎盤重量減輕和胎仔毒性,包括胎仔體重降低和骨化延遲;劑量為30 mg/kg/天(相當(dāng)于人體游離藥物AUC的25倍)時(shí),可見內(nèi)臟和骨骼畸形的發(fā)生率增加(輕度水腫、臍帶縮短、囟門輕度增大) , 一例胎仔可見包括罕見畸形(雙主動(dòng)脈弓)在內(nèi)的復(fù)雜畸形。最大無毒性反應(yīng)劑量(大鼠3 mg/kg ,兔2.5 mg/kg )相當(dāng)于人體游離藥物AUC的10-13倍。
在大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中,大鼠妊娠和哺乳期間給藥,暴露量相當(dāng)于人體游離藥物AUC的4倍時(shí),可見幼仔死亡率增加和其他毒性反應(yīng)(幼仔體重降低、耳廓張開延遲) , 并可見子代活動(dòng)略有增加,但未見其他神經(jīng)行為改變。最大無毒性反應(yīng)劑量( 1 mg/kg )相當(dāng)于人體游離藥物AUC的2倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性研究中,未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。在雄性小鼠中,在相當(dāng)于人體游離藥物AUC的26倍劑量下可見睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生率增加,但不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。
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| 【可申達(dá)貯藏】 | 密閉，不超過30℃保存。請(qǐng)將藥品置于兒童觸及不到的地方。
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| 【可申達(dá)包裝】 | 藥用鋁箔，聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片包裝。14片/盒，7片 /盒。
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| 【可申達(dá)有效期】 | 36個(gè)月
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| 【可申達(dá)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20220072
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| 【可申達(dá)批準(zhǔn)文號(hào)】 | 10mg：國藥準(zhǔn)字 HJ20220057
20mg：國藥準(zhǔn)字 HJ20220058
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| 【可申達(dá)藥品上市許可持有人】 | Bayer AG
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| 【可申達(dá)生產(chǎn)企業(yè)】 | Bayer AG |
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