來(lái)優(yōu)時(shí)（甘精胰島素注射液） 1.5ml:450單位(預(yù)填充式注射筆)

通用名稱(chēng): 甘精胰島素注射液
英文名稱(chēng): Insulin Glargine Injection
漢語(yǔ)拼音： Gan Jing Yi Dao Su Zhu She Ye
主要成份：甘精胰島素 （由大腸埃希菌通過(guò)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)）
化學(xué)名稱(chēng)：21A－Gly-30B a-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰島素
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C267H404N72O78S6
分子量：6063
輔料：氯化鋅，間甲酚，85％甘油，鹽酸，氫氧化鈉，注射用水。

劑量
甘精胰島素注射液300單位/毫升（下文簡(jiǎn)稱(chēng)甘精胰島素U300）是一種基礎(chǔ)胰島素，每日給藥一次，可在全天任意時(shí)間給藥，最好在每天的同一時(shí)間給藥。
給藥方案（劑量和給藥時(shí)間）應(yīng)根據(jù)個(gè)體反應(yīng)來(lái)進(jìn)行調(diào)整。
對(duì)于2型糖尿病患者，甘精胰島素U300可以和其他降糖藥物一起聯(lián)合使用。
甘精胰島素U300的效價(jià)是以單位計(jì)，與國(guó)際單位或其他胰島素類(lèi)似物效價(jià)的單位不相同（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]和[藥理毒理]）。
給藥時(shí)間的靈活性
在需要時(shí)，患者可在常規(guī)給藥時(shí)間前后3小時(shí)內(nèi)皮下注射甘精胰島素U300（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。
對(duì)于漏掉一劑給藥的患者，應(yīng)檢測(cè)血糖并恢復(fù)常規(guī)的每天給藥一次方案。應(yīng)告知患者，如果忘記給藥，不能通過(guò)注射雙倍的劑量來(lái)補(bǔ)上漏掉的一劑。
起始劑量
2型糖尿病患者
推薦的起始劑量為0.2單位/公斤體重，根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整劑量。
甘精胰島素注射液100單位/毫升（下文簡(jiǎn)稱(chēng)甘精胰島素U100）與甘精胰島素U300之間的轉(zhuǎn)換
甘精胰島素U100與甘精胰島素U300不具備生物等效性，不能直接轉(zhuǎn)換。
- 在將甘精胰島素U100轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300時(shí)，可以以等量單位為基礎(chǔ)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，但為了使血糖水平達(dá)到目標(biāo)范圍，所需的甘精胰島素U300劑量可能更高（約10-18％）。
- 在將甘精胰島素U300轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U100時(shí)，應(yīng)減少劑量（約20％）以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)換之后開(kāi)始使用的最初幾周內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)代謝的改變。
從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300
其他中效或長(zhǎng)效胰島素的治療方案改為使用甘精胰島素U300的治療時(shí)，可能需要改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時(shí)使用的治療糖尿病的藥物（如常規(guī)胰島素或速效胰島素類(lèi)似物的注射劑量和時(shí)間或非胰島素類(lèi)降糖藥物的劑量）。
- 可根據(jù)之前的基礎(chǔ)胰島素劑量，以單位-單位為基礎(chǔ)，將每天給藥一次的基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為每天給藥一次的甘精胰島素U300。
- 在將每天給藥兩次的基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為每天給藥一次的甘精胰島素U300時(shí)，推薦的甘精胰島素U300的起始劑量為即將停用的每日基礎(chǔ)胰島素總劑量的80％。
因存在人胰島素抗體而接受較高胰島素劑量的患者，在轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300的治療后對(duì)胰島素的反應(yīng)可能會(huì)改善。
轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)換之后開(kāi)始使用的最初幾周內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)代謝改變。
隨著代謝控制的改善以及因而發(fā)生的胰島素敏感性的增加，可能需進(jìn)一步調(diào)整劑量。如果患者的體重或生活方式有改變，或胰島素的給藥時(shí)間有變化，或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的其他情況，也需調(diào)整劑量（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
從甘精胰島素U300轉(zhuǎn)換為其他基礎(chǔ)胰島素
在轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)換之后開(kāi)始使用的最初幾周內(nèi)，應(yīng)進(jìn)行醫(yī)療觀察并密切監(jiān)測(cè)代謝改變。請(qǐng)參見(jiàn)患者換用藥品的處方信息。
腎功能損傷
腎功能損傷患者由于胰島素的代謝降低，對(duì)胰島素的需要量可能減少（參見(jiàn)[老年用藥]）。
肝功能損傷
肝功能損傷患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素的代謝降低，對(duì)胰島素的需要量可能減少。
給藥方法
甘精胰島素U300僅供皮下注射使用。
甘精胰島素U300的用法為：在腹壁、三角肌或大腿皮下注射給藥。
在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換以減少脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和局部皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]）。
切勿靜脈注射甘精胰島素U300。甘精胰島素U300的長(zhǎng)效作用與其在皮下組織注射有關(guān)。如將皮下注射的常規(guī)劑量藥物注入靜脈內(nèi)，可導(dǎo)致重度的低血糖。
甘精胰島素U300不能用于胰島素泵輸注。
使用甘精胰島素U300 SoloStar預(yù)填充式注射筆之前，必須仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)中的使用說(shuō)明（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
使用甘精胰島素U300 SoloStar預(yù)填充式注射筆每次可注射1-80單位，最低注射量為1單位。劑量窗可顯示注射的甘精胰島素U300單位數(shù)量。甘精胰島素U300 SoloStar預(yù)填充式注射筆是專(zhuān)門(mén)為甘精胰島素U300設(shè)計(jì)的注射用筆，因此，不需要重新計(jì)算劑量。
不能用注射器將甘精胰島素U300從SoloStar預(yù)填充式注射筆的筆芯中抽出，這樣可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)量給藥（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 和[藥物過(guò)量]）。
每次注射前必須使用一個(gè)新的無(wú)菌針頭。針頭重復(fù)使用會(huì)增加堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而可能導(dǎo)致給藥劑量不足或者過(guò)量（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
為避免疾病的傳播，胰島素筆只供一人專(zhuān)用，即使更換針頭也是如此（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
配伍禁忌
甘精胰島素U300不能與其他任何胰島素或藥物混合或稀釋。
混合或稀釋甘精胰島素U300會(huì)改變其時(shí)間及作用特性，混合會(huì)產(chǎn)生沉淀。

安全性概述
在甘精胰島素U300的臨床研究期間和甘精胰島素U100的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)中觀察到以下不良反應(yīng)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]和[藥理毒理]）。
一般而言，低血糖是胰島素治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。如果注射胰島素的劑量高于患者對(duì)胰島素的需求量，就可能發(fā)生低血糖反應(yīng)。
不良反應(yīng)列表
來(lái)自臨床研究的下列相關(guān)不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官分類(lèi)，并以發(fā)生率遞減的形式排列（十分常見(jiàn)：≥1/10；常見(jiàn)：≥1/100，＜1/10；偶見(jiàn)：≥1/1000，＜1/100；罕見(jiàn)：≥1/10000，＜1/1000；十分罕見(jiàn)：＜1/10000；未知：現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估算）。
在發(fā)生頻率組中，按嚴(yán)重程度遞減的形式排列。
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部分不良反應(yīng)的描述
代謝和營(yíng)養(yǎng)類(lèi)異常
重度的低血糖發(fā)作，特別是復(fù)發(fā)的，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損害。持續(xù)或重度低血糖發(fā)作有可能危及生命。
許多患者腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征早于神經(jīng)性低血糖癥狀和體征的出現(xiàn)。一般而言，血糖下降幅度越大且越快時(shí)，反向調(diào)節(jié)的現(xiàn)象及其癥狀就越明顯。
免疫系統(tǒng)異常
對(duì)胰島素的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是罕見(jiàn)的。例如，對(duì)胰島素（包括甘精胰島素）或輔料的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)包括全身性的皮膚反應(yīng)、血管性水腫、支氣管痙攣、低血壓和休克，并有可能危及生命。在成年患者中開(kāi)展的甘精胰島素U300臨床研究顯示，甘精胰島素U300治療的患者中，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率（5.3％）與甘精胰島素U100治療的患者（4.5％）相似。
眼部異常
血糖控制明顯改變時(shí)，由于晶體腫脹及折射系數(shù)的暫時(shí)性改變，可能發(fā)生一過(guò)性視覺(jué)損害。
長(zhǎng)期良好的血糖控制，可降低糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)。然而因強(qiáng)化胰島素治療而使血糖控制迅速改善，糖尿病視網(wǎng)膜病變有可能暫時(shí)性惡化。增生性視網(wǎng)膜病變的患者，特別是尚未經(jīng)光凝術(shù)治療的患者，重度低血糖發(fā)作可能導(dǎo)致一過(guò)性黑矇。
皮膚及皮下組織類(lèi)異常
在注射部位可能發(fā)生脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和皮膚淀粉樣變性，并延緩局部胰島素的吸收。在某一注射區(qū)域內(nèi)持續(xù)輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防上述反應(yīng)。
全身性及給藥部位異常
注射部位反應(yīng)包括發(fā)紅、疼痛、瘙癢、蕁麻疹、腫脹或炎癥。多數(shù)胰島素注射部位的輕微反應(yīng)通常在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)恢復(fù)。成年患者中開(kāi)展的甘精胰島素U300臨床研究顯示，在甘精胰島素U300治療的患者中，注射部位反應(yīng)的發(fā)生率（2.5％）與甘精胰島素U100治療的患者（2.8％）相似。
罕見(jiàn)胰島素導(dǎo)致水腫，尤其是既往代謝控制不佳而通過(guò)強(qiáng)化胰島素治療得到改善時(shí)。
兒童人群
一項(xiàng)針對(duì)6歲至18歲以下兒童的研究證明了甘精胰島素U300的安全性和療效。兒童人群不良反應(yīng)的發(fā)生頻率、類(lèi)型和嚴(yán)重程度與一般糖尿病人群并無(wú)差異。尚無(wú)6歲以下兒童的臨床研究安全性數(shù)據(jù)。
其他特殊人群
根據(jù)臨床研究的結(jié)果，甘精胰島素U300在老年患者中的安全性和在腎功能不全患者中的安全性與總體人群相似（參見(jiàn)[臨床研究]）。
體重增加
使用本品在內(nèi)的胰島素產(chǎn)品治療，可發(fā)生胰島素合成代謝作用和尿糖減少所致的體重增加。
心血管安全性相關(guān)研究
目前尚未進(jìn)行甘精胰島素U300的心血管安全性臨床研究。對(duì)甘精胰島素U100已開(kāi)展心血管結(jié)局試驗(yàn)（ORIGIN）。ORIGIN的結(jié)果是否能夠適用于甘精胰島素U300尚待確定。
甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究（即，ORIGIN）是一項(xiàng)在12537例患者中開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)化研究，比較甘精胰島素U100與標(biāo)準(zhǔn)治療兩組的主要心血管事件（MACE）首次發(fā)生時(shí)間。MACE定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。在ORIGIN中，甘精胰島素U100與標(biāo)準(zhǔn)治療之間MACE的發(fā)生率相似（MACE的風(fēng)險(xiǎn)比[95％ CI]；1.02 [0.94，1.11]）。
在ORIGIN試驗(yàn)中，治療組之間癌癥（所有類(lèi)型合并）（風(fēng)險(xiǎn)比[95％ CI]；0.99[0.88，1.11 ]）或癌癥死亡（風(fēng)險(xiǎn)比[95％ CI]；0.94 [0.77，1.15]）的整體發(fā)生率也相似。

可追溯性
為改善生物藥物的可追溯性，清楚記錄了所有產(chǎn)品的名稱(chēng)和批號(hào)。
糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素U300，推薦靜脈輸注常規(guī)胰島素。
對(duì)血糖控制不佳，或有高血糖或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面評(píng)價(jià)患者是否按制定的方案堅(jiān)持治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。
必須指導(dǎo)患者持續(xù)輪換注射部位，以減少脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和局部皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)。在發(fā)生這些反應(yīng)的部位注射胰島素后，存在胰島素吸收延緩和血糖控制不佳的潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)告，注射部位突然變?yōu)槲词苡绊憛^(qū)域可導(dǎo)致低血糖。建議改變注射部位后監(jiān)測(cè)血糖，并可考慮調(diào)整降糖藥物的劑量。
低血糖
低血糖的發(fā)生時(shí)間取決于所使用胰島素的作用特性，因此可能隨著治療方案的改變而改變。
發(fā)生低血糖對(duì)于下列患者在臨床上可能發(fā)生危險(xiǎn)性：冠狀動(dòng)脈或供應(yīng)腦部的血管狹窄的患者（低血糖可能引發(fā)心腦并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)），以及增生性視網(wǎng)膜病變患者，尤其是未經(jīng)光凝術(shù)治療的患者（低血糖可能引發(fā)一過(guò)性黑矇的風(fēng)險(xiǎn)）應(yīng)特別注意上述患者的反應(yīng)，并加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。
患者應(yīng)被告知在什么情況下低血糖的警告癥狀會(huì)不明顯。低血糖的警告癥狀可能改變、不明顯或不出現(xiàn)。這些患者如下：
- 血糖控制明顯改善的患者
- 低血糖緩慢發(fā)生的患者
- 老年患者
- 從動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)用人胰島素
- 自主神經(jīng)病變的患者
- 糖尿病病程長(zhǎng)的患者
- 精神病患者
- 同時(shí)用某些其他藥物治療的患者(參見(jiàn)[相互作用])
上述患者可能在意識(shí)到低血糖之前發(fā)生重度低血糖甚至喪失意識(shí)。
皮下注射甘精胰島素的長(zhǎng)效作用可能延緩低血糖的恢復(fù)。
如果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白的水平正?；蚪档?，應(yīng)該考慮到低血糖反復(fù)發(fā)生以及未察覺(jué)低血糖發(fā)作（特別是夜間發(fā)作）的可能性。
患者堅(jiān)持用藥劑量和飲食療法、正確使用胰島素以及了解低血糖的癥狀是減少低血糖危險(xiǎn)性所必須的。如下的因素使低血糖更易于發(fā)生，必須特別密切監(jiān)測(cè)并在必要時(shí)調(diào)整胰島素注射劑量：
- 改變注射部位。告知患者應(yīng)持續(xù)輪換注射部位以減少脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和局部皮膚淀粉樣變性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在發(fā)生不良反應(yīng)的部位進(jìn)行注射，存在延緩胰島素吸收和影響血糖控制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有突然改變注射部位（在一個(gè)未受影響的區(qū)域注射）而導(dǎo)致低血糖發(fā)生的報(bào)告。
- 胰島素的敏感性改善（例如去除應(yīng)激因素）
- 異常的、增加或延長(zhǎng)體力活動(dòng)
- 伴隨癥狀（如嘔吐、腹瀉）
- 進(jìn)食不當(dāng)
- 錯(cuò)過(guò)進(jìn)餐
- 飲酒
- 某些失代償性的內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退）
- 同時(shí)使用某些其他藥品參見(jiàn)(參見(jiàn)[相互作用])
甘精胰島素U100與甘精胰島素U300之間的轉(zhuǎn)換
由于甘精胰島素U100與甘精胰島素U300不具有生物等效性，不能直接轉(zhuǎn)換，換藥可能會(huì)導(dǎo)致所需的劑量改變，因此，只能在嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)情況下才能換藥（參見(jiàn)[用法用量]）。
其他胰島素與甘精胰島素U300之間的轉(zhuǎn)換
如果患者在其他類(lèi)型或品牌的胰島素與甘精胰島素U300之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的醫(yī)療觀察。規(guī)格、品牌（生產(chǎn)商）、類(lèi)型（正規(guī)、NPH、中效、長(zhǎng)效等）、來(lái)源（動(dòng)物、人、人胰島素類(lèi)似物）和/或生產(chǎn)方法的改變都可能需要改變劑量(參見(jiàn)[用法用量])。
伴發(fā)其他疾病
當(dāng)伴發(fā)其他疾病時(shí)需加強(qiáng)代謝監(jiān)測(cè)。許多情況下，可能需要檢測(cè)尿酮，并經(jīng)常需要調(diào)整胰島素劑量。此時(shí)常常需要增加胰島素劑量。1型糖尿病患者，即使只能吃少量進(jìn)食或無(wú)法進(jìn)食、或在嘔吐時(shí)等，也必須堅(jiān)持規(guī)律地?cái)z取少量碳水化合物，切勿完全停用胰島素。
胰島素抗體
胰島素治療可能引起胰島素抗體的產(chǎn)生。在極少數(shù)病例中，由于這類(lèi)胰島素抗體的存在，可能需要調(diào)整胰島素的劑量以糾正高血糖或低血糖的傾向。
甘精胰島素U300與噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）的聯(lián)合用藥
TZDs與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，有心衰的病例報(bào)告，特別是對(duì)于有心衰風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。如果考慮TZDs與甘精胰島素U300的聯(lián)合治療，則應(yīng)牢記此點(diǎn)。如果聯(lián)合用藥，應(yīng)觀察患者心衰的體征和癥狀，如體重增加和水腫。若發(fā)生任何心臟癥狀的惡化，則應(yīng)停用TZDs。
避免給藥錯(cuò)誤
已有報(bào)告過(guò)其他胰島素的用藥錯(cuò)誤，特別是應(yīng)該給予速效胰島素，被意外地給予了長(zhǎng)效胰島素。每次注射前均必須檢查胰島素標(biāo)簽，以避免甘精胰島素U300和其他胰島素之間的用藥錯(cuò)誤。
告知患者甘精胰島素U300注射液1mL中含有的胰島素是標(biāo)準(zhǔn)胰島素（100U/mL）的3倍。為避免給藥錯(cuò)誤和用藥過(guò)量，必須告知患者切勿使用注射器抽取SoloStar預(yù)填充式注射筆中的甘精胰島素U300(參見(jiàn)[藥物過(guò)量])。
每次注射前必須安裝新的無(wú)菌針頭。必須指導(dǎo)患者不要重復(fù)使用注射針頭。注射針頭重復(fù)使用可增加針頭堵塞風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致用藥不足或用藥過(guò)量。如果發(fā)生注射針頭堵塞，患者必須遵循說(shuō)明書(shū)附隨的使用說(shuō)明書(shū)第3步中所描述的說(shuō)明。
患者必須目視確認(rèn)注射用筆劑量窗內(nèi)所選擇的單位數(shù)量。對(duì)于失明或視力較差的患者，應(yīng)指導(dǎo)患者向視力較好并接受過(guò)胰島素器械使用培訓(xùn)的人員獲取幫助。
參見(jiàn)[用法用量]
使用的特別注意事項(xiàng)及其它操作
首次使用之前，注射用筆必須在室溫下至少放置一個(gè)小時(shí)。
使用甘精胰島素U300 SoloStar預(yù)填充式注射筆之前，必須仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)中的使用說(shuō)明。甘精胰島素U300 SoloStar預(yù)填充式注射筆必須按照說(shuō)明的指導(dǎo)使用(參見(jiàn)[用法用量])。
在使用前應(yīng)對(duì)筆芯進(jìn)行檢查。必須只有在溶液澄清、無(wú)色、沒(méi)有可見(jiàn)的固體顆粒且如水一樣均一時(shí)使用。由于甘精胰島素U300為溶液，使用前不需要混合均勻。
使用過(guò)的針頭必須丟棄在一個(gè)耐穿刺的容器中或按照當(dāng)?shù)氐囊?guī)定進(jìn)行處理。
空的注射用筆不能再次使用，必須妥善地廢棄。
低鉀血癥
所有胰島素產(chǎn)品，包括甘精胰島素U300均可導(dǎo)致鉀從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而可能導(dǎo)致低鉀血癥。如低鉀血癥未治療可能導(dǎo)致呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。對(duì)有低鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者（如，使用降低血鉀藥物的患者，使用對(duì)血清鉀濃度敏感藥物的患者）應(yīng)進(jìn)行血鉀水平監(jiān)測(cè)。
輔料
本藥品每劑含有少于1mmol（23mg）的鈉，基本認(rèn)為是無(wú)鈉的。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
由于低血糖或高血糖或因此造成的視力障礙可能導(dǎo)致注意力和反應(yīng)能力降低。在駕車(chē)或操作機(jī)械等特別需要有高度的注意力和反應(yīng)能力時(shí)，可能出現(xiàn)危險(xiǎn)。
應(yīng)該告知患者在駕駛時(shí)要特別注意避免發(fā)生低血糖。尤其對(duì)低血糖警告癥狀覺(jué)察力降低或不能覺(jué)察以及低血糖發(fā)作頻繁的患者，更要加倍小心。有上述問(wèn)題的患者，應(yīng)該慎重考慮駕駛或操作機(jī)械是否可取。

妊娠
尚無(wú)甘精胰島素U300在妊娠婦女中的臨床用藥研究。
對(duì)照臨床試驗(yàn)中尚無(wú)妊娠期間使用甘精胰島素的資料。上市后監(jiān)測(cè)已獲得的一定量的妊娠期間使用數(shù)據(jù)（超過(guò)1000例使用甘精胰島素U100的孕婦的妊娠結(jié)局）顯示甘精胰島素對(duì)妊娠或?qū)μ杭靶律鷥旱慕】禌](méi)有不良影響。
如有臨床需要，可以考慮妊娠期間使用甘精胰島素U300。
妊娠前原有糖尿病或患有妊娠期糖尿病的患者在整個(gè)妊娠期間維持良好的代謝控制是至關(guān)重要的。對(duì)胰島素的需要量，孕前期可能減少，孕中期和孕晚期通常是增加的。分娩后對(duì)胰島素的需要量快速減少（有增加低血糖發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)）。必需仔細(xì)監(jiān)測(cè)血糖控制情況。
哺乳
尚不知甘精胰島素是否在母乳中排泄。因甘精胰島素作為多肽會(huì)在人胃腸道中被消化為氨基酸，預(yù)計(jì)甘精胰島素不會(huì)影響哺乳期的新生兒/嬰兒的新陳代謝。
哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和飲食。

許多物質(zhì)影響葡萄糖代謝，可能需酌情調(diào)整甘精胰島素的用量。
可能促使血糖降低、增加低血糖發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)有降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、丙吡胺、貝特類(lèi)、氟西汀、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、已酮可可堿、丙氧芬、普蘭林肽、水楊酸，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（如，奧曲肽）以及磺胺類(lèi)抗生素、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑。
可能減弱降糖作用的物質(zhì)有皮質(zhì)類(lèi)固醇、達(dá)那唑、二氮嗪、利尿劑、胰高血糖素、異煙肼、煙酸、口服避孕藥、雌激素和孕激素、酚噻嗪衍生物、生長(zhǎng)激素、擬交感神經(jīng)藥（如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥（如氯氮平和奧氮平） 和蛋白酶抑制劑。
β-受體阻滯劑、可樂(lè)定、鋰鹽或酒精可能加強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖，有時(shí)可能伴繼發(fā)高血糖。
此外，在β-受體阻滯劑、可樂(lè)定、胍乙啶和利血平等抗交感神經(jīng)藥物的影響下，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的征兆可能減弱或消失。

臨床藥理
在1型糖尿病患者中開(kāi)展的正葡萄糖鉗夾研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射后，與甘精胰島素U100相比，甘精胰島素U300的降糖作用更加平穩(wěn)和持久。圖1顯示了一項(xiàng)在18名1型糖尿病患者中開(kāi)展的交叉研究的結(jié)果，最長(zhǎng)觀察時(shí)間到注射后36個(gè)小時(shí)。在臨床相關(guān)劑量下，甘精胰島素U300的作用可以持續(xù)24小時(shí)以上（長(zhǎng)達(dá)36個(gè)小時(shí)）。
與甘精胰島素U100相比，在相同注射劑量下，甘精胰島素U300注射體積減少了三分之二，因此甘精胰島素皮下儲(chǔ)庫(kù)的表面積更小，從中釋放甘精胰島素更加平穩(wěn)和持久。
圖1：在1型糖尿病患者中開(kāi)展的36小時(shí)正葡萄糖鉗夾研究中達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的作用曲線(xiàn)
image.png臨床療效和安全性
多項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)26周的開(kāi)放性、隨機(jī)、活性對(duì)照、平行研究比較了甘精胰島素U300每天給藥一次與甘精胰島素U100每天給藥一次對(duì)血糖控制的總體療效和安全性，其中共納入2474名2型糖尿病患者（表1）。
甘精胰島素U300的所有臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)HbA1c自基線(xiàn)的降幅非劣效于甘精胰島素U100。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)甘精胰島素U300的降糖作用與甘精胰島素U100相似，劑量調(diào)整階段，甘精胰島素U300治療的患者血糖下降更為平穩(wěn)。甘精胰島素U300早晨或晚上時(shí)，每日給藥一次對(duì)血糖的控制作用相似。
性別、種族、年齡、糖尿病病程（＜10年和≥10年）、基線(xiàn)HbA1c值（<8％或≥8％）或基線(xiàn)體重指數(shù)（BMI）對(duì)HbA1c的改善沒(méi)有影響。
治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，根據(jù)患者人群和伴隨治療，甘精胰島素U300組的劑量比對(duì)照組高10-18％（表1）。
臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明，在同時(shí)接受非胰島素類(lèi)降糖藥物或餐時(shí)胰島素治療的2型糖尿病患者中，接受甘精胰島素U300治療的患者經(jīng)證實(shí)的低血糖（全天和夜間）的發(fā)生率低于接受甘精胰島素U100治療的患者。
從第9周到研究結(jié)束期間，甘精胰島素U300的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)較甘精胰島素U100進(jìn)一步下降，在接受基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合非胰島素類(lèi)降糖藥物或餐時(shí)胰島素治療的患者中，夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低了18％和21％?？傮w而言，在不同年齡、性別、BMI和糖尿病病程（＜10年和≥10年）的患者中，均觀察到了一致的結(jié)果： 與甘精胰島素U100治療的患者相比，甘精胰島素U300治療的患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低（表2）。
表1： 在2型糖尿病患者中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的結(jié)果
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表2： 臨床研究中2型糖尿病患者的低血糖發(fā)生率
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給藥時(shí)間的靈活性
在兩項(xiàng)3個(gè)月的隨機(jī)、開(kāi)放性臨床研究中評(píng)價(jià)了甘精胰島素U300以固定或靈活時(shí)間給藥的安全性和療效。2型糖尿病患者（n=194）在每天晚上的同一時(shí)間（固定給藥時(shí)間）或在常規(guī)給藥時(shí)間前后3小時(shí)內(nèi)（靈活給藥時(shí)間）接受一次甘精胰島素U300給藥。靈活給藥時(shí)間對(duì)血糖的控制和低血糖的發(fā)生沒(méi)有影響。
抗體
對(duì)比甘精胰島素U300與甘精胰島素U100的研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩者在因抗胰島素抗體的形成而導(dǎo)致療效、安全性或者基礎(chǔ)胰島素的劑量的差異。
體重
甘精胰島素U300治療的患者在6個(gè)月治療期結(jié)束時(shí)體重的平均變化小于1kg（參見(jiàn)表1）。

藥理作用
胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素及其類(lèi)似物通過(guò)促進(jìn)骨骼肌和脂肪等外周組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖產(chǎn)生而降低血糖。胰島素抑制脂肪分解和蛋白水解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。
毒理研究
遺傳毒性
甘精胰島素細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變檢測(cè)試驗(yàn)(Ames試驗(yàn)、HGPRT試驗(yàn))、染色體畸變?cè)囼?yàn)(V79細(xì)胞體外試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞體內(nèi)試驗(yàn))結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠于交配前至妊娠期間皮下注射甘精胰島素，劑量達(dá)0.36mg/kg/d，妊娠兔于器官形成期皮下注射0.072mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算，分別約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d(0.008mg/kg/d)的7倍、2倍，甘精胰島素對(duì)大鼠及兔的作用與人胰島素?zé)o明顯差異。兔在高劑量組2窩幼仔中有5只出現(xiàn)腦室擴(kuò)張。生育力和早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)異常。
在大鼠生育力和產(chǎn)前產(chǎn)后聯(lián)合試驗(yàn)中，大鼠皮下注射甘精胰島素0.36mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算，約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d(0.008mg/kg/d)的7倍，可見(jiàn)由低血糖引起的劑量相關(guān)性的母體毒性，包括死亡，因此僅在高劑量組發(fā)生哺乳存活率降低。中效胰島素可見(jiàn)類(lèi)似作用。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，皮下注射甘精胰島素劑量達(dá)0.455mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算，小鼠、大鼠中的劑量分別約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d(0.008mg/kg/d)的5倍、10倍。由于試驗(yàn)過(guò)程中所有劑量組動(dòng)物死亡率過(guò)高，在雌性動(dòng)物的發(fā)現(xiàn)不具有確定性。在含酸性賦形劑組的雄性大鼠(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)和雄性小鼠(不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)的注射部位可見(jiàn)組織細(xì)胞瘤，在雌性動(dòng)物、生理鹽水對(duì)照、或用不同賦形劑的胰島素組動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性尚不明確。

吸收和分布
在健康受試者和糖尿病患者中，和甘精胰島素U100相比，皮下注射甘精胰島素U300的血清胰島素濃度表明甘精胰島素U300被吸收的速度更慢,所需時(shí)間更長(zhǎng)，從而導(dǎo)致時(shí)間濃度曲線(xiàn)更平坦。
甘精胰島素U300的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)與藥效動(dòng)力學(xué)和一致。
在治療劑量范圍內(nèi)，甘精胰島素 U300 每天給藥一次，3-4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)受試者內(nèi)的變異性是指24小時(shí)內(nèi)胰島素暴露量的變異系數(shù)，而皮下注射后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的變異性較低 (17.4％)。
生物轉(zhuǎn)化
甘精胰島素皮下注射后，其β鏈的羧基端被迅速代謝并形成兩種活性代謝物質(zhì)，M1 (21A-甘氨酸-胰島素)和M2 (21A-甘氨酸-脫-30B-蘇氨酸-胰島素)。血漿中的主要循環(huán)化合物為代謝產(chǎn)物M1。MI的暴露量隨著甘精胰島素給藥劑量的增加而增加。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果表明，甘精胰島素皮下注射后的作用主要取決于M1的暴露。大多數(shù)受試者中沒(méi)有檢出甘精胰島素和代謝物M2,在濃度可測(cè)時(shí),它們的濃度也不受給藥劑量和甘精胰島素配方的影響。
消除
當(dāng)靜脈注射給藥時(shí)，甘精胰島素的消除半衰期和人胰島素相等同。
通過(guò)檢測(cè)皮下組織的吸收率來(lái)確定皮下給藥后甘精胰島素U300的半衰期。皮下注
射后甘精胰島素U300的半衰期為18-19個(gè)小時(shí)，其半衰期與劑量無(wú)關(guān)。

首次使用前:
2-8\"C冰箱保存。
避免冷凍或放置在靠近冷凍室及冰盒的地方。將預(yù)填充式注射筆放置于外盒中以
避免光照。
首次使用后或隨身攜帶的備用品:
本品在低于30\"C條件下最多可保存6周。應(yīng)遠(yuǎn)離直接加熱和光照直射。本品一旦開(kāi)始使用，不可再存放于冰箱內(nèi)保存。每次注射后，必須將筆帽蓋上，以避免光照。