啟維（富馬酸喹硫平片） 100mg*30片

口服。一日 2 次，飯前或飯后服用。 成人： 1.用于治療精神分裂癥 治療初期的日總劑量為：第一日 50mg，第二日 100mg，第三日 200mg，第四日 300mg。 從第四日以后，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為每日 300-450mg?？筛鶕?jù)患者 的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日 150-750mg。 2.用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作 當(dāng)用作單一治療或情緒穩(wěn)定劑的輔助治療時(shí)，治療初期的日總劑量為第一日 100mg，第 二日 200mg，第三日 300mg，第四日 400mg。到第六日可進(jìn)一步將劑量調(diào)至每日 800mg，但 每日劑量增加幅度不得超過 200mg。 可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日 200-800mg，常用有效劑量范圍為每日 400-800mg。 老年患者： 與其它抗精神病藥物一樣，本品慎用于老年患者，尤其在開始用藥時(shí)。老年患者的起始 劑量應(yīng)為每日 25mg。隨后每日以 25-50mg 的幅度增至有效劑量，但有效劑量可能較一般年 輕患者低。 腎臟和肝臟損害患者： 口服喹硫平后的清除率在腎臟和肝臟損害的患者中下降約 25％。喹硫平在肝臟中代謝 廣泛，因此應(yīng)慎用于肝臟損害的患者。 對(duì)腎臟或肝臟損害的患者，本品的起始劑量應(yīng)為每日 25mg。隨后每日以 25-50mg 的幅度增至有效劑量。 或遵醫(yī)囑。

喹硫平治療中最常見藥物不良反應(yīng)（ADR）（≥10％）包括嗜睡、頭暈、頭痛、口干、戒 斷（中止治療）癥狀、血清甘油三酯水平升高、總膽固醇水平升高（主要是 LDL 膽固醇）、 HDL 膽固醇水平下降、體重增加、血紅蛋白減少和錐體外系癥狀。 下表（表 1）列出喹硫平治療時(shí) ADR 的發(fā)生率，該表是根據(jù)國際醫(yī)藥科學(xué)組織理事會(huì) （CIOMS III 工作組，1995）推薦的格式制作。表 1 喹硫平治療相關(guān) ADR 按照以下規(guī)則對(duì)不良事件的發(fā)生率進(jìn)行分類：十分常見（≥ 1/10）、常見（≥ 1/100，< 1/10）、 偶見（≥ 1/1000，< 1/100）、罕見（≥ 1/10,000，< 1/1000）、十分罕見（< 1/10,000）、尚不確 定（根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)無法對(duì)事件的發(fā)生頻率進(jìn)行評(píng)估）。1. 見注意事項(xiàng)。 2. 在喹硫平治療的前 2 周通常會(huì)發(fā)生嗜睡，但繼續(xù)治療后會(huì)緩解。 3. 在接受喹硫平治療的部分患者中觀測(cè)到血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）或 γ-GT 水平呈無癥 狀性升高（在任何時(shí)間比正常值升高>3×ULN），上述升高在喹硫平持續(xù)治療中通常具 有可逆性。 4. 與其它抗精神病藥物的 α1 腎上腺素受體阻斷作用一樣，喹硫平通?？梢鹬绷⑿缘脱?壓、相關(guān)頭暈、心動(dòng)過速以及部分患者出現(xiàn)暈厥，尤其是起始滴定劑量期間。（見注 意事項(xiàng)）。 5. 僅采用上市后數(shù)據(jù)計(jì)算 ADR 的發(fā)生率。 6. 至少有一次空腹血糖水平≥126 mg/dL （≥7.0 mmol/L）或 非空腹血糖 ≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）。 7. 僅在喹硫平與安慰劑治療的雙相抑郁癥臨床試驗(yàn)觀測(cè)到吞咽困難發(fā)生率增加。 8. 與基線相比體重增加>7％，主要出現(xiàn)于成人治療的前幾周。 9. 在急性安慰劑對(duì)照、單藥治療臨床試驗(yàn)中，最常見的戒斷癥狀如下所述（評(píng)價(jià)為中斷癥 狀）：失眠、惡心、頭痛、腹瀉、嘔吐、頭暈和易激惹。中止治療后 1 周，上述反應(yīng)的 發(fā)生率顯著下降。 10. 至少發(fā)生一次甘油三酯≥200 mg/dL（≥2.258 mmol/L）（≥18 歲患者）或≥150 mg/dL（≥1.694 mmol/L）(<18 歲患者）。 11. 至少發(fā)生一次膽固醇≥240 mg/dL（≥6.2064 mmol/L)（患者≥18 歲）或≥200 mg/dL （≥5.172 mmol/L）（患者<18歲）。通常觀察到 LDL 膽固醇≥30 mg/dL（≥0.769 mmol/L）。出現(xiàn) 上述增加的患者之間平均變化值為 41.7 mg/dL（≥1.07 mmol/L）。 12. 請(qǐng)見以下內(nèi)容。13. 至少發(fā)生一次血小板計(jì)數(shù)≤100×109 /L。 14. 基于臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，血肌酸磷酸激酶升高與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征無關(guān)。 15. 催乳素水平（患者>18 歲）：在任何時(shí)間，>20μg/L(>869.56 pmol/L) 男性；>30 μg/L (>1304.34 pmol/L) 女性。 16. 可能導(dǎo)致摔倒。 17. HDL 膽固醇：在任何時(shí)間，132mmol/L 變化至≤132mmol/L。 20. 喹硫平治療期間或中止治療后不久，報(bào)告有部分病例出現(xiàn)自殺觀念和自殺行為（見注 意事項(xiàng)和藥理毒理）。 21. 見藥理毒理。 22. 所有試驗(yàn)中（包括開放性延長(zhǎng)試驗(yàn)），11％喹硫平治療患者發(fā)生一次血紅蛋白下降至≤13 g/dL（8.07 mmol/L）（男性）或 ≤12 g/dL （7.45 mmol/L）（女性）。對(duì)于上述患者， 在所有時(shí)間點(diǎn)時(shí)，血紅蛋白平均最大降低值為-1.50 g/dL。 23. 上述報(bào)告常出現(xiàn)在心動(dòng)過速、頭暈、直立性低血壓和/或潛在的心臟/呼吸系統(tǒng)疾病患者 中。 24. 基于所有試驗(yàn)的基線后任何時(shí)間點(diǎn)，與正?；€值相比具有潛在臨床意義的變化值。在 任何時(shí)間點(diǎn)，總 T4、游離 T4、總 T3 和游離 T3 的變化定義為 5 mIU/L。 25. 根據(jù)老年患者（≥65 歲）中嘔吐增加率。 26. 基于治療期間任何時(shí)間點(diǎn)中性粒細(xì)胞從基線>=1.5×109 /L 變化至<0.5×109 /L 和基于所有 喹硫平臨床試驗(yàn)中患有重度中性粒細(xì)胞減少（<0.5×109 /L）和感染的患者（見注意事 項(xiàng)）。 27. 基于所有試驗(yàn)的基線后任何時(shí)間點(diǎn)，與正?；€值相比具有潛在臨床意義的變化值。嗜 酸性粒細(xì)胞變化定義為在任何時(shí)間點(diǎn)>1×109 個(gè)細(xì)胞/L。 28. 基于所有試驗(yàn)的基線后任何時(shí)間點(diǎn)，與正?；€值相比具有潛在臨床意義的變化值。 WBC 變化定義為在任何時(shí)間點(diǎn)≤ 3×109 個(gè)細(xì)胞/L。 29. 基于所有喹硫平臨床試驗(yàn)中的代謝綜合征不良事件的報(bào)告。 30. 在臨床研究中觀察到，部分患者中出現(xiàn)體重、血糖和血脂等一項(xiàng)以上代謝因素惡化現(xiàn)象 （見注意事項(xiàng)）。 31. 見孕婦及哺乳期婦女用藥。32. 發(fā)生在開始治療時(shí)或接近治療時(shí)，與低血壓和/或暈厥有關(guān)。發(fā)生率基于所有喹硫平臨 床試驗(yàn)中的心動(dòng)過緩不良事件和相關(guān)事件報(bào)告。 抗精神病藥治療中，已報(bào)告 QT 間期延長(zhǎng)、室性心律失常、原因不明的猝死、心臟驟停 和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速病例，被認(rèn)為是類效應(yīng)。 兒童人群 上述成人患者的 ADR 應(yīng)與兒童和青少年相同。兒童和青少年患者（10-17 歲）中頻率 高于成人人群的 ADR 或成人患者尚未發(fā)現(xiàn)的 ADR 見下面的總結(jié)表格。 表 2 兒童和青少年中喹硫平治療相關(guān) ADR 的發(fā)生率高于成人或在成人群體中未發(fā)現(xiàn) 的 ADR 不良事件的頻率按如下次序排列：十分常見（>1/10）、常見 （>1/100 且<1/10） 偶見（>1/10,00 且<1/100）罕見（>1/10,000 且<1/1000）和十分罕見（<1/10000）。 1. 催乳素水平（<18 歲患者）（>20 μg/L（>869.56 pmol/L）；女性任何時(shí)間 >26 μg/L （>1130.428 pmol/L）。催乳素水平升高>100 ug/L 的患者不足 1％。 2. 根據(jù) 2 項(xiàng)兒童和青少年安慰劑對(duì)照急性（3～6 周）試驗(yàn)中超過閾值（國立衛(wèi)生研究所 標(biāo)準(zhǔn)）的具有臨床意義的變化或收縮壓升高>20 mmHg 或舒張壓升高>10 mmHg。 3. 注：發(fā)生頻率與成人一致，但是，與成人相比，兒童和青少年中的該事件具有不同的臨 床意義。 4. 請(qǐng)見第藥理毒理。 疑似不良反應(yīng)報(bào)告 藥品上市批準(zhǔn)后向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)告疑似不良反應(yīng)十分重要，這將有助于 繼續(xù)監(jiān)測(cè)藥品的風(fēng)險(xiǎn)/獲益性。

兒童人群 不推薦 18 歲以下兒童和青少年使用“喹硫平”，尚無支持在該年齡組使用的數(shù)據(jù)。喹硫 平臨床試驗(yàn)顯示，除成人安全性特征外（見不良反應(yīng)），兒童和青少年發(fā)生的某些不良事 件的頻率高于成人（食欲增加、血清催乳素升高、嘔吐、鼻炎和暈厥）或這些事件在兒童和 青少年中具有不同臨床意義（錐體外系癥狀和煩躁），并且其中一件未在既往成人研究中出 現(xiàn)過（血壓升高）。兒童和青少年甲狀腺功能試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)變化。 并且，尚無超過 26 周的喹硫平治療對(duì)成長(zhǎng)和成熟發(fā)育的長(zhǎng)期安全性影響的研究。治療 對(duì)認(rèn)知和行為發(fā)育的長(zhǎng)期安全性影響尚不清楚。 兒童和青少年患者安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在接受精神分裂癥和雙相躁狂治療的患者 中，與安慰劑相比，喹硫平與錐體外系癥狀（EPS）發(fā)病率升高有關(guān)（見不良反應(yīng)）。 患有癡呆相關(guān)精神病的老年人喹硫平尚未批準(zhǔn)治療癡呆相關(guān)精神病的患者。 在隨機(jī)的安慰劑對(duì)照的非典型抗精神病藥物治療癡呆患者臨床試驗(yàn)中，腦血管不良事件 的風(fēng)險(xiǎn)大約升高 3 倍。該風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚未明確。對(duì)于其它抗精神病藥物或其它患者也不 能排除該風(fēng)險(xiǎn)升高。喹硫平用于有卒中風(fēng)險(xiǎn)因素的患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 據(jù)一項(xiàng)非典型抗精神病藥物薈萃分析報(bào)道，與安慰劑組相比，患癡呆相關(guān)精神病的老年 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。但是，2 項(xiàng) 10 周安慰劑對(duì)照喹硫平研究在相同患者人群（n=710）中 實(shí)施；平均年齡：83 歲（56～99 歲），喹硫平治療組與安慰劑組患者中死亡率分別為 5.5％ 和 3.2％。上述試驗(yàn)中的患者死于多種原因，與該人群預(yù)期的死因相一致。上述數(shù)據(jù)未顯示 老年癡呆患者的死亡與喹硫平治療之間存在因果關(guān)系。 自殺/自殺念頭或臨床惡化 雙相情感障礙中的抑郁與自殺念頭，自我傷害和自殺(自殺相關(guān)事件)的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)， 該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)至病情減輕為止。因?yàn)樵谥委熼_始的數(shù)周或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)病情可能不會(huì)出現(xiàn)改 善，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者直至病情改善。通常的臨床經(jīng)驗(yàn)表明在恢復(fù)早期，自殺風(fēng)險(xiǎn)可能升高。 另外，醫(yī)生應(yīng)該考慮到，突然停止喹硫平治療后，因治療疾病固有的風(fēng)險(xiǎn)因素，存在潛 在的自殺相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)。其他適用于喹硫平治療的精神病也與自殺相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另外，上述疾病可能 存在重性抑郁發(fā)作的并發(fā)癥。因此，在采用喹硫平治療其它精神疾病時(shí)應(yīng)該與治療重性抑郁 發(fā)作患者時(shí)采取相同的注意措施。 在開始治療前，存在自殺相關(guān)事件病史或目前具有顯著自殺觀念的患者中的自殺想法或 自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此在整個(gè)治療期間應(yīng)仔細(xì)觀察。在精神疾病成人患者中實(shí)施的抗抑 郁藥安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，25 歲以下患者中抗抑郁藥物治 療中自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增加。 藥物治療中（尤其是早期治療和變更劑量后）應(yīng)密切監(jiān)督患者，尤其是處于高風(fēng)險(xiǎn)的患 者。提醒患者（患者護(hù)理人員）對(duì)需要監(jiān)測(cè)任何臨床惡化、自殺行為或自殺想法、不同尋常 行為變化的情形保持警覺，如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。 在雙相情感障礙的重性抑郁發(fā)作患者的短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，喹硫平治療組與安 慰劑組相比(分別為 3.0％和 0％)，在 25 歲以下的青年成人患者中觀察到自殺相關(guān)的事件風(fēng) 險(xiǎn)升高。 代謝風(fēng)險(xiǎn) 如果觀察到代謝特征惡化風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床研究中觀察到的體重、血糖（見高血糖癥章節(jié)） 和血脂，應(yīng)在初始治療時(shí)評(píng)估患者代謝參數(shù)，并在整個(gè)治療過程中定期監(jiān)控上述參數(shù)變化。 應(yīng)采取適當(dāng)醫(yī)學(xué)措施控制上述參數(shù)的惡化（見不良反應(yīng)）。 錐體外系癥狀：成人患者參加的喹硫平安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在接受雙相抑郁治療的患者中，與安 慰劑相比，喹硫平與錐體外系癥狀（EPS）發(fā)病率升高有關(guān)（見不良反應(yīng)）。 使用喹硫平時(shí)出現(xiàn)靜坐不能，表現(xiàn)為主觀不愉快或令人不安的燥動(dòng)和需要頻繁移動(dòng)，同 時(shí)還伴隨無法坐立或站立。上述事件有可能發(fā)生在治療前幾周。出現(xiàn)上述癥狀的患者中，增 加劑量可能會(huì)產(chǎn)生有害作用。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙： 如果出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮降低喹硫平劑量或中止治療。遲發(fā)性運(yùn) 動(dòng)障礙癥狀在中止治療后可能加重或者甚至發(fā)作（見不良反應(yīng)）。 嗜睡和頭暈： 喹硫平治療會(huì)出現(xiàn)嗜睡以及相關(guān)癥狀，如鎮(zhèn)靜。雙相抑郁患者臨床試驗(yàn)顯示，癥狀通常 在治療前 3 天發(fā)作，主要是輕度至中度。對(duì)于出現(xiàn)重度嗜睡的患者，從發(fā)生嗜睡開始的至少 2 周內(nèi)需要對(duì)其加強(qiáng)監(jiān)控，或直到癥狀改善，必要時(shí)，可以考慮中止治療。直立性低血壓： 喹硫平治療與直立性低血壓以及相關(guān)的頭暈有關(guān)（見不良反應(yīng)），其中，像嗜睡等通 常在劑量滴定初期發(fā)作。這可能會(huì)增加意外受傷（摔倒）的發(fā)生，尤其是老年患者。因此， 應(yīng)告知患者注意此類風(fēng)險(xiǎn)，直到患者適應(yīng)藥物的潛在作用。 已知患有心血管疾病、腦血管疾病或誘發(fā)低血壓的其他疾病的患者應(yīng)慎用喹硫平。如果 發(fā)生直立性低血壓，應(yīng)考慮降低劑量或更加緩慢的增加滴定劑量，尤其是在患有潛在心血管 疾病的患者中。 睡眠呼吸暫停綜合征 使用喹硫平的患者中已有睡眠呼吸暫停綜合征的報(bào)道。合并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的 患者，以及有睡眠呼吸暫停史或發(fā)生睡眠呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如超重/肥胖或男性，應(yīng) 慎用喹硫平。 癲癇發(fā)作： 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受喹硫平或安慰劑治療的患者之間癲癇發(fā)作的發(fā)生率無差異。尚 未獲得有關(guān)癲癇發(fā)作病史患者中癲癇發(fā)作的發(fā)生率信息。與其它抗精神病藥物一樣，當(dāng)用于 治療有癲癇病史的患者時(shí)應(yīng)予以注意（見不良反應(yīng)）。 惡性綜合征： 抗精神病藥物（包括喹硫平）治療會(huì)伴發(fā)惡性綜合征（見不良反應(yīng)）。臨床表現(xiàn)包括 發(fā)熱、精神狀態(tài)改變、肌僵硬、自主不穩(wěn)定性和肌酸磷酸激酶升高。在該類事件中，應(yīng)中止 喹硫平治療，并給予適當(dāng)醫(yī)學(xué)治療。 重度中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥：喹硫平臨床試驗(yàn)中，已報(bào)告有重度中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0 × 109 /L 的 患者應(yīng)中止喹硫平治療。應(yīng)觀測(cè)患者的感染體征和癥狀以及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（直至超過 1.5 × 109 /L）（見藥理毒理）。 出現(xiàn)感染或發(fā)熱的患者報(bào)告中性粒細(xì)胞減少，尤其是不存在明顯誘發(fā)因素時(shí)，應(yīng)采取適 當(dāng)臨床治療措施。 在喹硫平治療期間的任何時(shí)間點(diǎn)，建議患者應(yīng)立即報(bào)告與粒細(xì)胞缺乏癥或感染一致的體征/癥狀表現(xiàn)（如發(fā)熱、虛弱、嗜睡或咽喉痛）。在該類患者中可迅速檢測(cè)到 WBC 計(jì)數(shù)和絕 對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是在無誘發(fā)因素的情況下。 抗膽堿能（毒蕈堿）作用 Nor-quetiapine，是喹硫平的活性代謝物，對(duì)幾種毒蕈堿亞型有中度至重度的親和力。當(dāng) 喹硫平符合推薦使用劑量，并且與過量的有抗膽堿能作用的其他藥物合用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生抗膽堿 能的副作用。喹硫平與具有抗膽堿能作用的藥物合用時(shí)需謹(jǐn)慎。在既往或目前診斷為尿潴留、 臨床明顯的前列腺肥大、腸梗阻或相關(guān)情況、眼內(nèi)壓增高或狹角型青光眼時(shí)慎用。（參見藥 物相互作用，不良反應(yīng)，藥理毒理，和藥物過量）。 相互作用也請(qǐng)見藥物相互作用。 喹硫平與強(qiáng)效肝酶誘導(dǎo)劑，如卡馬西平或苯妥英合用會(huì)大幅降低喹硫平血漿濃度，影響 喹硫平的治療療效。對(duì)于接受肝酶誘導(dǎo)劑的患者，只有醫(yī)生認(rèn)為喹硫平治療獲益性高于停用 肝酶誘導(dǎo)劑時(shí)，才可以開始接受喹硫平治療。重要的是，應(yīng)逐步停用誘導(dǎo)劑，并且在需要的 情況下，可采用非誘導(dǎo)劑替代（如丙戊酸鈉）。 體重 接受喹硫平治療患者有體重增加報(bào)告，因此，應(yīng)采取監(jiān)測(cè)措施，并依照使用抗精神病藥 物指導(dǎo)原則進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)（見不良反應(yīng)和藥理毒理）。 高血糖癥 高血糖癥和/或糖尿病進(jìn)展或惡化并伴有酮癥酸中毒或昏迷的病例罕有報(bào)告，包括一些 致死病例（見不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，一些病例的體重事先出現(xiàn)增加，這可能是誘發(fā)因素。 建議依照使用抗精神病藥物指導(dǎo)原則采取適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。接受抗精神病藥物（包括喹硫平） 治療的患者，應(yīng)觀測(cè)高血糖癥的體征和癥狀（如多飲，多食，多尿和虛弱），并且有糖尿病 或存在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖控制惡化情況。定期監(jiān)測(cè)體重。 血脂 喹硫平臨床試驗(yàn)曾觀測(cè)到甘油三酯、LDL 和總膽固醇升高以及 HDL 膽固醇下降（見不 良反應(yīng)）。血脂變化應(yīng)采取適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)。 QT 延長(zhǎng) 在臨床試驗(yàn)中，如果按照推薦劑量用藥，喹硫平與絕對(duì) QT 間期的持續(xù)增加無關(guān)。上市 后臨床使用顯示，喹硫平治療劑量（見不良反應(yīng)）和用藥過量（見藥物過量）情況下 均有 QT 間期延長(zhǎng)報(bào)告。與其他抗精神病藥物一樣，有心血管疾病或 QT 間期延長(zhǎng)家族史的患者應(yīng)慎用喹硫平治療。同樣，使用增加 QT 間期藥物治療的患者，或者合用抗精神病藥的 患者，尤其是老年患者，有先天性長(zhǎng) QT 綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、低鉀血癥或 低鎂血癥的患者，應(yīng)慎用喹硫平（見藥物相互作用）。 心肌病和心肌炎 臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中已報(bào)告有心肌病和心肌炎發(fā)生，但是，尚未確定與喹硫平的因 果關(guān)系。在患有疑似心肌病或心肌炎的患者中應(yīng)再次評(píng)估喹硫平治療。 戒斷癥狀 據(jù)報(bào)道，在突然停用喹硫平后有出現(xiàn)急性戒斷癥狀，如失眠、惡心、頭痛、腹瀉、嘔吐、 頭暈和易激惹。建議至少一周或兩周逐步停藥。（請(qǐng)見不良反應(yīng)） 吞咽困難 據(jù)報(bào)道，喹硫平治療中出現(xiàn)吞咽困難（見不良反應(yīng)）?；加形胄苑窝罪L(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng) 慎用喹硫平。 便秘和腸梗阻 便秘是一種腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，喹硫平治療中出現(xiàn)過便秘和腸梗阻（見不良反 應(yīng)不良反應(yīng)）。這包括患有腸梗阻高風(fēng)險(xiǎn)患者中的致死性報(bào)告，包括接受多種聯(lián)合用藥治 療導(dǎo)致腸蠕動(dòng)性下降和/或未報(bào)告便秘癥狀的患者。患有腸梗阻的患者需要接受緊急治療和 密切監(jiān)測(cè)。 靜脈血栓栓塞（VTE）抗精神病藥物治療有出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（VTE）病例報(bào)道。抗精神病藥物治療患者常存 在獲得性 VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，在接受喹硫平治療前以及治療期間應(yīng)確定所有可能的 VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素，并采取預(yù)防措施。 胰腺炎 臨床試驗(yàn)中和上市后接受治療期間已報(bào)告有胰腺炎發(fā)生。上市后報(bào)告中，已確定部分病 例的風(fēng)險(xiǎn)因素，大多數(shù)患者帶有已知與胰腺炎有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，如甘油三酯升高（見注意 事項(xiàng)）、膽結(jié)石和飲酒。 其他信息 在急性中度至重度躁狂發(fā)作中，喹硫平與雙丙戊酸鈉或鋰合用的數(shù)據(jù)有限；但是，聯(lián)合 治療顯示耐受良好（見不良反應(yīng)和藥理毒理）。數(shù)據(jù)顯示在治療第 3 周出現(xiàn)相加作用。 乳糖 本品含有乳糖?；加猩僖姷倪z傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)服用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響 鑒于喹硫平主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，喹硫平會(huì)干擾需要精神警覺性的活動(dòng)。因此，建 議患者不要駕駛或操作機(jī)械，直至了解患者對(duì)該作用的易感性。

妊娠 妊娠期的前三個(gè)月 已發(fā)表的一定數(shù)量暴露妊娠數(shù)據(jù)（即 300～1000 個(gè)妊娠結(jié)果）（包括各個(gè)病例報(bào)告）和 部分觀察性研究結(jié)果顯示，治療并未增加畸形風(fēng)險(xiǎn)。但是，基于所有現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，無法得出 確定性結(jié)論。動(dòng)物研究顯示喹硫平治療導(dǎo)致生殖毒性（參見藥理毒理），因此，僅在論證 獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可在妊娠期間使用喹硫平。 妊娠期的后三個(gè)月 新生兒在妊娠期的后三個(gè)月暴露抗精神病藥物（包括喹硫平）存在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，包括 錐體外系癥狀和/或戒斷癥狀，但是嚴(yán)重度和出生后發(fā)作時(shí)間可能不同。據(jù)報(bào)道，上述癥狀 包括激動(dòng)、張力亢進(jìn)、肌無力、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫或進(jìn)食障礙。因此，新生兒需小心 監(jiān)護(hù)。 哺乳 基于有關(guān)喹硫平排泄至乳汁的已發(fā)表報(bào)告中非常有限的數(shù)據(jù)，在治療劑量下喹硫平排泄 存在不一致性。由于缺乏可靠數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒帶來的益處和喹硫平治療對(duì)母親 帶來的益處后，再?zèng)Q定是停止母乳喂養(yǎng)還是中止治療。 生育力 尚未評(píng)估喹硫平對(duì)生育力的作用。在大鼠中觀察到與催乳素水平升高有關(guān)的作用，但這 些作用與人體無直接關(guān)系（見藥理毒理臨床前數(shù)據(jù)）。

由于喹硫平會(huì)對(duì)主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，喹硫平與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥品 和酒精合用時(shí)應(yīng)小心。 喹硫平慎用于接受其他抗膽堿能（毒蕈堿）作用藥物的患者（參見注意事項(xiàng)）。 喹硫平代謝主要由細(xì)胞色素 P450（CYP）3A4 酶介導(dǎo)。一項(xiàng)健康志愿者相互作用研究 顯示，喹硫平(劑量為 25mg)與酮康唑（CYP3A4 抑制劑）聯(lián)合用藥治療時(shí)，喹硫平的 AUC 值增加 5 至 8 倍。因此，喹硫平禁忌與 CYP3A4 抑制劑合用。另外，也不推薦在服用喹硫 平治療時(shí)飲用西柚汁。 在患者中實(shí)施多劑量給藥試驗(yàn)，評(píng)估在卡馬西平（一種已知的肝酶誘導(dǎo)劑）給藥前和治 療期間給予喹硫平、以及喹硫平與卡馬西平聯(lián)合用藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)喹硫平的清 除率顯著增加。喹硫平單藥治療期間，清除率增加導(dǎo)致喹硫平全身暴露量減少（通過 AUC 評(píng)估），暴露量平均減少 13％；在部分患者中觀察到較大作用。因此，在出現(xiàn)該相互作用時(shí)， 可能出現(xiàn)血漿濃度較低，導(dǎo)致影響喹硫平治療療效。喹硫平與苯妥英（另一種微粒體酶誘導(dǎo) 劑）合用時(shí)，導(dǎo)致喹硫平清除率大幅提高，約達(dá) 450％。對(duì)于接受肝酶誘導(dǎo)劑的患者，只有 醫(yī)生認(rèn)為喹硫平治療獲益性高于停用肝酶誘導(dǎo)劑時(shí)，才可以開始接受喹硫平治療。重要的是， 應(yīng)逐步停用誘導(dǎo)劑，并且在需要的情況下，可采用非誘導(dǎo)劑替代（如丙戊酸鈉）（見注意 事項(xiàng)）。與抗抑郁藥丙米嗪（一種已知的 CYP2D6 抑制劑）或氟西?。ㄒ环N已知的 CYP3A4 和 CYP2D6 抑制劑）聯(lián)合用藥時(shí)，喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生顯著變化。 與抗精神病藥利培酮或氟哌啶醇聯(lián)合用藥時(shí)，喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生顯著變化。喹 硫平與硫利達(dá)嗪合用引起喹硫平清除率增加約 70％。 與西咪替丁合用不會(huì)影響喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。 與喹硫平聯(lián)合用藥時(shí)，鋰的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生變化。 在急性躁狂癥患者中實(shí)施的一項(xiàng) 6 周、隨機(jī)、比較鋰和富馬酸喹硫平緩釋片與安慰劑和 富馬酸喹硫平緩釋片的研究顯示，與安慰劑添加組相比，在鋰添加組觀測(cè)到錐體外系相關(guān)事 件（尤其是震顫）、嗜睡和體重增加的發(fā)生率較高（見藥理毒理）。 喹硫平與丙戊酸鈉合用不導(dǎo)致二者藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生具有臨床意義的改變。在接受丙戊酸 鹽、喹硫平或兩種藥物聯(lián)合治療的兒童和青少年中實(shí)施的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與單藥治療 組相比，聯(lián)合治療組白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高。 尚未實(shí)施與常用心血管藥物合用的正式相互作用研究。 喹硫平與容易引起電解質(zhì)紊亂或 QTc 間期增加的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。據(jù)報(bào)道，接受喹硫平治療的患者中，美沙酮與三環(huán)類抗抑郁藥酶免疫檢測(cè)結(jié)果曾出現(xiàn)假 陽性。建議采取適當(dāng)?shù)纳V技術(shù)確認(rèn)可疑的免疫篩查結(jié)果。

癥狀 一般情況下，活性物質(zhì)過量所報(bào)告的癥狀和體征是該活性藥物的已知藥理學(xué)作用的增強(qiáng)， 即困倦和鎮(zhèn)靜，心動(dòng)過速，低血壓和抗膽堿能作用。 藥物過量導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)、癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、橫紋肌溶解、呼吸抑制、尿潴 留、意識(shí)模糊、譫妄和/或振搖、昏迷和死亡。既往患有重度心血管疾病患者可能增加用藥過 量作用的風(fēng)險(xiǎn)。（見注意事項(xiàng)直立性低血壓）。 藥物過量治療目前，尚無專門用于喹硫平的解毒藥。遇到嚴(yán)重體征的患者，應(yīng)考慮是由于使用多種藥 物治療的可能性，建議采取重癥監(jiān)護(hù)治療措施，包括建立維持良好的氣道通暢，保證足夠的 供氧和呼吸，同時(shí)監(jiān)測(cè)和維持心血管系統(tǒng)功能。 基于發(fā)表的參考文獻(xiàn)，對(duì)譫妄和易激惹及明確的抗膽堿能癥狀患者，可采用毒扁豆堿 1- 2 mg 治療抗膽堿能綜合征（持續(xù)監(jiān)測(cè) ECG）。不建議將上述療法作為標(biāo)準(zhǔn)治療，因?yàn)槎颈舛?堿對(duì)心臟傳導(dǎo)產(chǎn)生潛在負(fù)面作用。如果未發(fā)生 ECG 變化，可以使用毒扁豆堿。出現(xiàn)心律不 齊和任何程度的心臟傳導(dǎo)阻滯或 QRS 波增寬時(shí)，不得使用毒扁豆堿。 尚未研究如何預(yù)防用藥過量的吸收，但是，對(duì)于嚴(yán)重中毒患者，可采取洗胃治療，且應(yīng) 盡可能在服藥后 1 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行?？煽紤]給予活性炭治療。 發(fā)生喹硫平藥物過量時(shí)，對(duì)難治性低血壓應(yīng)給予適當(dāng)治療，如靜脈輸液和/或使用擬交 感神經(jīng)藥物。應(yīng)避免使用腎上腺素和多巴胺，因在喹硫平可誘導(dǎo) α 阻斷作用，β 激活會(huì)導(dǎo)致 低血壓進(jìn)一步惡化。 應(yīng)持續(xù)進(jìn)行密切醫(yī)學(xué)監(jiān)督和監(jiān)測(cè)，直到患者得到恢復(fù)。

藥理作用 喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥。喹硫平作用機(jī)理尚不明確，可能是通過拮抗中樞 D2 受體和 5-HT2A受體來發(fā)揮其抗精神分裂癥作用和雙相情感障礙的情緒穩(wěn)定作用。其活性 代謝物去甲喹硫平，具有相似的對(duì) D2 受體的作用，但對(duì) 5-HT2A受體的作用更強(qiáng)。 對(duì)其他受體具有相似或更高的受體親和力可解釋喹硫平和去甲喹硫平的其他作用，如對(duì)組胺 H1受體的拮抗作用可導(dǎo)致嗜睡，對(duì)腎上腺素 α1b受體的拮抗作用可導(dǎo)致直立性低血壓， 對(duì)膽堿能 M1 受體的拮抗作用可導(dǎo)致抗膽堿能作用。 毒理研究 遺傳毒性 進(jìn)行了 Ames 試驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)（CHO 細(xì)胞）、人淋巴 細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（最高劑量為 500mg/kg，按 mg/m2 計(jì)算，相 當(dāng)于人最大推薦劑量的 6 倍），證據(jù)權(quán)重分析認(rèn)為試驗(yàn)中喹硫平未顯示致基因突變或致染色 體斷裂作用。 生殖毒性 一般生殖毒性：雄性大鼠經(jīng)口給予喹硫平 50、150mg/kg（按 mg/m2 計(jì)算， 分別相當(dāng)于人最大推薦劑量[MRHD]800mg/kg 的大約 1 和 3 倍），可使雄鼠交配能力和生育 力降低（交配間隔延長(zhǎng)，交配次數(shù)減少），高劑量組停藥后 2 周仍然可觀察到上述影響，雄 鼠未見影響的劑量為 25mg/kg；雌性大鼠給口給予喹硫平 50mg/kg（按 mg/m2 計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD 的大約 1 倍）可使雌鼠交配能力和生育力降低（使交配和懷孕率降低，并使交配間 隔延長(zhǎng)），雌鼠在劑量為 10 和 50mg/kg 時(shí)出現(xiàn)動(dòng)情周期紊亂，雌鼠未見影響的劑量為 1mg/kg。 致畸敏感期毒性：大鼠和家兔分別經(jīng)口給予喹硫平，未見致畸作用，但出現(xiàn)胚胎-胎仔毒性， 包括劑量分別相當(dāng)于 MRHD 的大約 1 倍和 2 倍時(shí)胎仔骨化延遲，劑量相當(dāng)于 MRHD 大約 2 倍時(shí)家兔胎仔軟組織異常發(fā)生率增加，大鼠和家兔胎仔體重減輕，大鼠在劑量相當(dāng)于 MRHD 的 2 倍和家兔在劑量約相當(dāng)于 MRHD 的大約 1~2 倍時(shí)出現(xiàn)母體毒性（體重降低和/或死亡）。 圍產(chǎn)期毒性：大鼠經(jīng)口給予喹硫平（按 mg/m2 計(jì)算，劑量分別相當(dāng)于 MRHD 的 0.01、0.12、 0.24 倍），未見藥物相關(guān)影響；但在圍產(chǎn)期毒性預(yù)試驗(yàn)中，在劑量為 MRHD 的 3 倍時(shí)，胎仔 和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均體重降低。致癌性 小鼠和大鼠分別連續(xù) 2 年經(jīng)口給予喹硫平 20、75、250、750 mg/kg 和 25、75、 250 mg/kg（按 mg/m2 計(jì)算，分別相當(dāng)于 MRHD 的 0.1、0.5、1.5、4.5 倍和 0.3、1、3 倍）。 雄性小鼠在 250 和 750mg/kg 時(shí)以及雄性大鼠在 250mg/kg 時(shí)，甲狀腺濾泡性腺瘤發(fā)生率明 顯升高。雌性大鼠在各劑量組均發(fā)現(xiàn)乳腺腺癌發(fā)生率明顯升高。 甲狀腺濾泡性腺瘤可能是由于嚙齒類動(dòng)物肝臟對(duì)甲狀腺素的代謝和清除加強(qiáng)，而引起促 甲狀腺素（TSH）對(duì)甲狀腺的長(zhǎng)期刺激所致。在大鼠和小鼠的亞慢性毒性試驗(yàn)和大鼠 1 年毒 性試驗(yàn)觀察到與該機(jī)制相一致的 TSH、甲狀腺素和甲狀腺素清除的改變，但是這些試驗(yàn)的 結(jié)果不是很明確。無論通過何種機(jī)制，該甲狀腺濾泡性腺瘤的發(fā)生率升高與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān) 性尚不清楚。 抗精神病藥可長(zhǎng)期升高嚙齒類動(dòng)物的催乳素水平。1 年毒性試驗(yàn)的血清檢測(cè)顯示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平均值分別最高可達(dá) 32 倍和 13 倍。嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期 給予其它抗精神病藥后出現(xiàn)乳腺腺癌發(fā)生率升高，并認(rèn)為是由催乳素介導(dǎo)。這種大鼠上由催 乳素介導(dǎo)的乳腺腫瘤發(fā)生率升高與人用風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性尚不清楚。

吸收 喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進(jìn)食對(duì)喹硫平的生物利用度無明顯影響。喹硫平的 血漿蛋白結(jié)合率為 83％?；钚源x物 N-脫烴基喹硫平的穩(wěn)態(tài)峰濃度為喹硫平的 35％，喹硫 平和 N-脫烴基喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)在批準(zhǔn)的給藥劑量范圍內(nèi)呈線性。 分布 喹硫平的血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 83％。 生物轉(zhuǎn)化 給予放射性標(biāo)記的喹硫平后，喹硫平經(jīng)肝臟廣泛代謝，母體化合物占尿液或糞便中原型 藥物相關(guān)-物質(zhì)的小于 5％。體外研究顯示，CYP3A4 是負(fù)責(zé)喹硫平代謝中的細(xì)胞色素 P450 的主要酶，N-脫烴基喹硫平主要經(jīng) CYP3A4 代謝形成和消除。 從尿液中回收到約 73％放射物，糞便中回收到 21％。 體外研究顯示，喹硫平及其多個(gè)代謝物（包括 N-脫烴基喹硫平）是人細(xì)胞色素 P450 1A2、 2C9、2C19、2D6 和 3A4 活性的弱抑制劑。體外 CYP 抑制作用僅在濃度比人體劑量范圍 300 至 800 mg/天高 5 至 50 倍時(shí)才能觀測(cè)到。基于上述體外結(jié)果，喹硫平與其它藥物聯(lián)合用藥 不太可能會(huì)對(duì)其它藥物經(jīng)細(xì)胞色素 P450 介導(dǎo)的代謝產(chǎn)生臨床顯著藥物抑制作用。動(dòng)物研究 顯示，喹硫平對(duì)細(xì)胞色素 P450 酶具有明顯誘導(dǎo)作用。但是，一項(xiàng)精神病患者特定的相互作 用研究顯示，喹硫平給藥后未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素 P450 活性增加。 排泄 喹硫平和 N-脫烴基喹硫平的消除半衰期分別約為 7 小時(shí)和 12 小時(shí)，尿排泄的游離喹硫 平及其人血漿活性代謝物去烷基喹硫平的平均摩爾劑量分?jǐn)?shù)<5％。 特殊人群 性別 喹硫平的動(dòng)力學(xué)無性別差別。 老年人 喹硫平在老年人中的平均清除率比 18～65 歲成人約低 30～50％。腎損害 嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率低于 30 ml/min/1.73 m2）的患者，喹硫平的平均血漿清除率可 下降約 25％，但個(gè)體清除率值都在正常人群范圍之內(nèi)。 肝損害 肝損害患者中喹硫平平均血漿清除率下降約 25％（穩(wěn)定型酒精性肝硬化）。喹硫平在肝 臟廣泛代謝，因此，肝損害患者人群預(yù)期出現(xiàn)血漿濃度升高。上述患者有必要進(jìn)行劑量調(diào)整 （見用法用量）。 兒童人群 在接受 400 mg 喹硫平每日兩次穩(wěn)態(tài)治療的 9 例 10-12 歲兒童和 12 例青少年患者中采 集到藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。穩(wěn)態(tài)治療下，兒童和青少年（10-17 歲）劑量標(biāo)準(zhǔn)化的母體化合物（喹 硫平）的血漿濃度與成人基本相似，但是，兒童患者 Cmax 值位于成人患者觀測(cè)到范圍的較 高端。與成人相比，兒童和青少年中活性代謝產(chǎn)物（N-脫烴基喹硫平）的 AUC 和 Cmax 值較 高，兒童患者（10-12 歲）分別為 62％和 49％，青少年（13-17 歲）患者分別為 28％和 14％。