信必可都保（布地奈德福莫特羅粉吸入劑） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支

1．哮喘
本品不用于哮喘的初始治療。本品應個體化用藥，并根據病情的嚴重程度調節(jié)劑量。這不僅在開始使用復方制劑時需要注意，當需要調節(jié)維持劑量時也需要注意。如果某個患者所需聯合治療的劑量超出了復方制劑的范圍，則應增開適當劑量的β2-受體激動劑和/或皮質激素的單藥吸入制劑。
劑量應逐漸減到能有效控制病人哮喘癥狀的最小劑量?；颊邞舍t(yī)師定期復查評價以確保其使用最佳的本品劑量。若使用最小推薦量后能長期控制癥狀，下一步則需要考慮嘗試單獨使用吸入皮質激素。
對于本品，有兩種使用方法：
A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。
B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。
A．維持治療：
本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。建議患者任何時候均隨身攜帶另配的快速支氣管擴張劑。
成年人(18歲和18歲以上)：1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達到4吸/次，一日2次。
青少年(12—17歲)：1-2吸/次，一日2次。
在常規(guī)治療中，當一日2次劑量可有效控制癥狀時，應逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。
快速支氣管擴張劑用量的增加表明潛在病情有所加重，應重新評估哮喘治療。
兒童(6歲和6歲以上)：現已有一個更低的劑量供6-11歲的兒童使用。
B.維持、緩解治療：
病人除了按日常維持劑量使用外，還可以在癥狀加重時按需使用本品，病人應該被告知隨身攜帶本品，用于緩解治療。
對下列病人應特別考慮使用本品維持、緩解治療：
·哮喘控制不佳和過于頻繁的使用緩解藥物。
·既往有哮喘加重而需要醫(yī)療干預。
如果病人頻繁的按需吸入本品，需要嚴密監(jiān)測劑量相關的不良反應。
成人（18歲和18對以上）：推薦的維持劑量為每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為每天2次，每次2吸。在有癥狀出現的情況下，額外吸入1吸。如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。
每日總劑量通常不需要超過8吸，但可暫時使用到12吸。如果患者使用了適當的維持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加重，強烈建議患者就診，評估癥狀持續(xù)的原因。
18歲以下的兒童及青少年：
不建議兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法。
2．慢性阻塞性肺病(COPD)
成人：2吸/次，一日2次。
一般信息：
特殊患者群：老年患者不需要調整劑量。尚無肝腎功能損害的患者使用本品的資料。因為布地奈德和福莫特羅主要通過肝臟代謝清除，故嚴重肝硬化患者的藥物暴露量估計會增加。
正確使用都保的說明：
都保是吸入氣流驅動的，即當患者通過吸嘴吸藥時，藥物將隨吸入氣流進入氣道。
注意：指導患者正確使用都保是非常重要的，請詳見都保使用指南。

因為本品含有布地奈德和福莫特羅，這兩種藥物的不良反應在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑時也可出現。兩藥合并使用后，不良反應的發(fā)生率未增加。最常見的不良反應是β2－受體激動劑治療時所出現的可預期的藥理學不良反應，如震顫和心悸。這些反應通?？稍谥委煹膸滋靸葴p弱或消失。
下面列出了與布地奈德和福莫特羅相關的不良反應。
常見(≥1/100，＜1/10)
中樞神經系統(tǒng)：頭痛
心血管系統(tǒng)：心悸
骨骼肌肉系統(tǒng)：震顫
呼吸道：口咽部念珠菌感染、咽部輕度刺激、咳嗽和聲嘶。
偶見（≥1/1000，＜1/100）
心血管系統(tǒng)：心動過速
骨骼肌肉系統(tǒng) ：肌肉痙攣
中樞神經系統(tǒng)：易激動、躁動不安、緊張、惡心、頭暈、睡眠紊亂
罕見(≥1/10000，＜1/1000)
免疫系統(tǒng)：速發(fā)或遲發(fā)變態(tài)反應，如皮疹、蕁麻疹、瘙癢，皮炎，血管性水腫及過敏反應
呼吸道：支氣管痙攣
心血管系統(tǒng)：心律失常，如房顫、室上性心動過速、早搏
代謝系統(tǒng)：低鉀血癥
十分罕見（＜1/10000)
代謝系統(tǒng)：高血糖癥、糖皮質激素全身作用的癥狀和體征（包括腎上腺功能低下、生長延緩、骨密度下降、白內障和青光眼）。
精神病學癥狀：抑郁、行為異常（主要用于兒童）
中樞神經系統(tǒng)：味覺異常
心血管系統(tǒng)：心絞痛、血壓變化
和其他吸入治療一樣，十分罕見的反常的支氣管痙攣也可發(fā)生（見注意事項）。
也可見吸入糖皮質激素引起的全身性反應，特別是長期高劑量。使用β2-激動劑治療也可導致血胰島素濃度，游離脂肪酸，甘油和酮體升高。

運動員慎用。
在停用本品時需要逐漸減少劑量。不能突然停止使用。一如果發(fā)現治療無效，或所需劑量超出本品的最高推薦劑量，患者應尋求醫(yī)生幫助。突然或進行性的哮喘或COPD癥狀加重具有危及生命的可能性，患者需要緊急地醫(yī)療處理。在這種情況下，應考慮需要增加皮質激素治療，例如一個療程的口服皮質激素，或在有感染時加用抗生素。應向病人建議隨身攜帶緩解吸入藥品，如本品(對于使用本品緩解、維持療法的患者)或其他快速起效的支氣管擴張劑(對于使用本品作維持治療的患者)。
應提醒患者即便無癥狀時，應按處方要求吸入維持劑量的本品。運動以前，預防使用本品還沒有研究數據。本品的緩解治療應該在哮喘癥狀加重的時候使用，而不是常規(guī)的預防性使用，比如說在運動前。如果需要預防使用，應考慮使用單獨的快速起效的支氣管擴張劑。
一旦哮喘癥狀得到控制，要考慮逐步減少信必可的劑量。當治療減量時，定期隨訪患者是非常重要的。應給予信必可最低有效劑量。(見用法用量)
不能在哮喘急性發(fā)作或癥狀明顯加重或急性惡化的時候開始信必可治療。使用信必可治療時可能出現嚴重的哮喘相關的不良事件和哮喘急性發(fā)作。如果開始使用信必可后，哮喘癥狀未得到控制或出現加重，此時應要求患者繼續(xù)治療，并及時就醫(yī)。
和其他吸入治療一樣，可發(fā)生反常的支氣管痙攣現象。在吸入藥品后喘鳴立刻加重。出現這種情況時，應停止使用本品，重新評價治療方案必要時使用其他療法。
任何吸入皮質激素都可發(fā)生全身作用，特別是在長期、高劑量使用時。這些作用在吸入治療時的發(fā)生率要比口服皮質激素低得多?？赡艿娜碜饔冒ǎ耗I上腺功能抑制、兒童和青少年生長遲緩、骨密度下降、白內障和青光眼。
對于長期使用皮質激素的兒童和青少年，要密切隨訪其生長狀況。假如生長變緩，應重新評估治療以降低吸入皮質激素劑量；應權衡皮質激素治療的益處和可能造成生長抑制的危險性。而且，應推薦患者到專業(yè)兒科呼吸醫(yī)生處就診。
有限的長期研究的數據，顯示大多數接受吸入布地奈德治療的兒童和青少年最終達到了目標成人高度。然而，也確實觀察到初始但是短暫的(相對)增長高度減少(約1cm)，一般發(fā)生在治療的第一年。
對于那些同時存在其他導致骨質疏松危險因素的患者，長期高劑量使用本品時，應該考慮對骨密度的潛在影響。吸入布地奈德的長期研究，兒童劑量平均每日400微克(標定計量，相當320微克輸出劑量)，成人劑量平均每日800微克(標定計量，相當640微克輸出劑量)，并未顯示明顯的骨密度影響。到目前為止，還無任何有關本品高劑量用法的影響信息。
假如生長變緩，為減少可能的全身效應風險，應重新評估治療劑量，將吸入皮質激素調節(jié)至最小有效維持劑量。
如果有任何理由懷疑在過去使用全身皮質激素造成了腎上腺功能損害，那么在換用本品治療時應慎重。
吸入布地奈德治療的益處通常是可減少口服皮質激素的應用，但從口服皮質激素轉為吸入激素時，在很長時間內腎上腺儲備功能受損的風險仍然存在。那些曾使用高劑量應激性皮質激素治療的病人或長期高劑量吸入皮質激素也存在同樣的風險。在應激或擇期手術時應考慮采用額外的全身皮質激素治療。
為了減少口咽部念珠菌感染的風險，應告知病人在每次維持治療用藥后用水漱口。如果已經出現口咽部念珠苗感染，病人在緩解治療后也需用水漱口。
應避免同時使用依曲康唑或利托那韋或其他CYP3A4強抑制劑。如果不能避免合并用藥，兩藥使用的間隔應盡量長。在病人使用CYP3A4強抑制劑期間，不建議使用本品的維持、緩解療法。
本品在以下疾病時應小心使用，包括甲狀腺毒癥、嗜鉻細胞瘤、糖尿病、未治療的低鉀血癥、肥大阻塞性心肌病、先天性瓣膜下主動脈狹窄、嚴重高血壓、動脈瘤或其他嚴重心血管疾病，如缺血性心臟病，快速性心律失?；驀乐匦乃?。
當對QTc-間期延長的患者予以治療時，應小心觀察。福莫特羅本身可能導致QTc-間期的延長。
對于活動性或隱匿性肺結核，呼吸道真菌和病毒感染的患者，吸入皮質激素的必要性和劑量需要重新評估。
使用高劑量β2-受體激動劑可能會導致嚴重低鉀 血癥。同時使用可導致低鉀血癥的藥物，可能會增加高劑量β2-受體激動劑產生低鉀血癥的可能性。變化使用緩解性支氣管擴張劑的非穩(wěn)定型哮喘患者，在急性嚴重哮喘時，應特別小心，因低氧和其它情況可加重低鉀血癥引起的不良反應的風險，在這些情況下，建議要監(jiān)測血鉀濃度。
和所有的β2-受體激動劑一樣，對糖尿病患者需要增加對血糖的控制。
本品含有乳糖（<1毫克/吸)。此劑量對乳精不耐受病人通常不會有問題。輔料乳糖含有少量的牛乳蛋白質，可導致過敏反應。
對駕駛和操作機器能力的影響：
本品對駕駛和操作機器能力無或僅有可忽略的影響。

對于本品或同時使用福莫特羅和布地奈德，沒有有關孕婦使用的臨床資料。一項來自大鼠的胚胎研究數據表明，沒有證據表明復方制劑會產生附加的影響。
懷孕期婦女使用福英特羅還沒有充分的資料。動物試驗顯示，在很高的全身暴露量時，福莫特羅對生殖有不良反應。
從大約2000名懷孕期婦女的數據表明，吸入布地奈德沒有增加致畸的危險性。動物試驗顯示糖皮質激素可致畸。在使用推薦劑量下，這種情況與人的相關性不大。
動物試驗也已證實出生前過量(但低于致畸劑量范圍)接觸糖皮質激素，增大了子宮內的發(fā)育遲緩、成年時心血管疾病和糖皮質激素受體密度、神經遞質更新和行為的永久性改變風險。
在懷孕期，本品僅被用于益處大于潛在危險時。應使用能適當控制哮喘的最低有效劑量的布地奈德。
布地奈德可分泌到乳汁，然而，治療劑量的布地奈德對乳兒不會產生影響。尚不清楚福莫特羅能否進入人乳汁。在大鼠，小劑量的福莫特羅在母乳中能檢測到。僅在對母親的預期利益大干對小孩的可能的危險時才可將本品用于哺乳期婦女。

藥代動力學的相互作用
布地奈德的代謝轉化受其他由CYPP450 3A4代謝的底物(如伊曲康唑，利托那韋)的影響。同時使用這些CYP P450 3A4強抑制劑可能會增加血漿布地奈德水平。盡量避免同時使用這些藥物，除非用藥的益處超過對于機體影響的風險。如果病人正在使用CYP3A4強抑制劑，不推薦使用本品的維持、緩解治療。
藥效動力學的相互作用
β-受體阻滯劑能減弱或抑制福莫特羅的作用。本品不應與β-受體阻滯劑(包括滴眼液)一起使用，除非有充足的理由。
同時與奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺、吩噻嗪、抗組胺藥(特非那定)、單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥使用可延長QTc-間期，并增加室性心律不齊的危險。
另外，左旋多巴，左甲狀腺素，催產素和酒精也可損害心臟對β2－擬交感神經藥的耐受性。
同時與單胺氧化酶抑制劑合用，包括特性相似的物質，如呋喃唑酮和丙卡巴肼，可能會突然引起高血壓反應。
患者同時接受鹵代烴麻醉時，發(fā)生心律不齊的危險增高。
同時使用其他β一腎上腺素藥物有潛在的協同作用。
對于正在使用洋地黃毒昔的病人，低鉀血癥可使其發(fā)生心律失常的可能性增加。
沒有觀察到布地奈德和福莫特羅與任何其他治療哮喘的藥物間有相互作用。

1．哮喘
本品維持治療臨床療效
成人臨床試驗表明，布地奈德中加入福莫特羅，可改善哮喘癥狀和肺功能，減少病情加重。在一項為期12周的研究中，本品對肺功能的作用與布地奈德和福莫特羅分別使用的效果等效，但優(yōu)于單獨使用布地奈德。所有的治療組都按需使用短效β2一腎上腺素受體激動劑。抗哮喘作用并不隨使用時間的延長而減弱。本品維持、緩解治療的臨床功效
12076名哮喘病人參加了為期6或12個月的5個雙盲的觀察臨床療效與安全性的試驗中(其中4447名病人被隨機分配到本品的維持、緩解治療方法中)，入選病人為使用糖皮質激素仍有哮喘癥狀的病人。
在所有的5個試驗中，本品的維持、緩解療法和所用對照組相比，在減少哮喘嚴重發(fā)作中都具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。其中包括比較與本品較高維持劑量加上特布他林作為緩解藥的試驗(735試驗)，和比較相同維持劑量的本品加上福莫特羅或特布他林作為緩解藥的試驗(734試驗)(表1)。在735試驗中，肺功能，癥狀緩解及緩解藥使用在各治療組相似。在734試驗中，與兩個對照相比，癥狀和緩解藥使用都喊少了，并且肺功能得到了改善。綜合5個試驗結果，接受本品維持、緩解療法治療的患者，在57％的治療日沒有使用緩解藥。隨著時間延長，沒有出現耐受現象。
表1在臨床試驗中嚴重加重的總結
a 住院治療/急診治療或者口服類固醇治療．
b 相對于兩個對照組，加重率的減少都是具有統(tǒng)計學意義的(P value在另兩個試驗中，對于在另兩個試驗中，對于由于嚴重的哮喘癥狀而尋求醫(yī)療的病人，本品能快速有效的緩解支氣管收縮，效果與沙丁胺醇和福莫特羅相似。
2．COPD
在兩項12個月的研究中，對患有嚴重的COPD的患者的肺功能和病情加重(定義為口服類固醇激素和/或抗生素和/或住院治療的過程）的速度進行了評價。入組研究時FEVl中位數為預期正常值的36％?；颊咴诜帽酒泛?如上定義)每年平均的病情惡化人數較單獨服用福莫特羅或者安慰劑的顯著減少(平均速度為1.4，而安慰劑/福莫特羅組為1.8-1.9)。在12個月中，每個患者口服皮質類固醇激素的平均天數在本品組有輕度的減低(7-8天/患者/年，而安慰劑和福莫特羅組分別為11-12天和9-12天)。對于肺功能參數的改變而言，例如FEVl，本品的作用效果并不比單獨使用福莫特羅強。

藥效學
本品含有福莫特羅和布地奈德兩種成份，通過不同的作用模式在減輕哮喘的加重方面有協同作用。兩種成份的作用機制分別如下：
布地奈德
布地奈德是糖皮質激素，可減輕哮喘癥狀，阻緩病情加重。吸入布地奈德的嚴重不良反應比全身性應用少。布地奈德抗炎作用的詳細機制尚不清楚。
福莫特羅
福莫特羅是一個選擇性β2一腎上腺素受體激動劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴張作用與劑量相關，1～3分鐘內起效，單劑量至少可維持12小時。
毒理研究
重復給藥毒性：
在大鼠和犬進行下布地奈德和福莫特羅微球化干粉與乳糖混合物(組成與本品相同)為期3個月的吸入毒性研究，所觀察到的效應為糖皮質激素和β2受體激動劑的作用。
大鼠每天經鼻吸入布地奈德和福莫特羅的混合物，劑量分別為51和2．7μg/kg，可以觀察到體重增加幅度下降，白細胞、嗜酸性粒細胸和淋巴細胞數減少，以及淋巴組織萎縮，上述作用均為糖皮質激素的作用。在混合藥物研究中未見明顯的與福莫特羅相關的作用。
犬每天給予布地奈德和福莫特羅混合物，吸入劑量分別為50和2．7μg/kg，觀察到糖皮質激素和β2受體激動劑作用：糖皮質激索作用包括ACTH調節(jié)的皮質醇釋放抑制以及胸腺萎縮；與福莫特羅治療相關的輕到中度竇性心動過速。
布地奈德
遺傳毒性：
在6種不同的試驗系統(tǒng)，包括： Ames沙門氏菌/微粒體平板試驗、小鼠微核試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、黑腹果蠅伴性隱性致死試驗和大鼠肝細胞培養(yǎng)的DNA修復分析中，布地奈德無致突變作用。
生殖毒性：
大鼠皮下給予布地奈德80 μg/kg(按μg/m2計算，約相當于人每天吸入最大推薦劑量)，布地奈德對大鼠生育力無影響。但皮下給予劑量達20 μg/kg及以上(按μg/m2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時，布地奈德可導致母體產前生存能力和胎鼠在出生時和哺乳期內的生存能力下降，并伴隨母體大鼠體重增長下降。給予劑量為5μg/kg(按μg/m2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時，未見上述作用。
致癌性：
在小鼠和大鼠體內進行了經口給藥的長期研究，以評價布地奈德的潛在致癌性。
SD大鼠一項為期2年的研究中，經口給予布地奈德劑量為50 μg/kg(按μg/m2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)，布地奈德可引起雄性大鼠的神經膠質瘤發(fā)生率顯著升高，具有統(tǒng)計學意義。雄性大鼠和雌性大鼠分別給予劑量25和50 μg/k9(按μg/m2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)，未見致瘤性。在應用Flsher大鼠和SD大鼠進行的兩項為期為2年的附加研究中，經口給予布地奈德劑量為50μg/kg(按μg/m2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時未引起神經膠質瘤。但對于雄性SD大鼠，經口給予劑量為50 μg/kg的布地奈德時，肝細胞腫瘤的發(fā)生率顯著上升，具有統(tǒng)計學意義。在上述兩項研究中，同時給予的對照皮質激素(潑尼松龍和曲安奈德)亦表現出相似的結果。
在一項為期91周的小鼠研究中，經口給予劑量達200 μg/k9(按μg/m2計算。約相當于人每天吸入最大推薦劑量)，未表現出與布地奈德治療相關的致痛性。
福莫特羅
遺傳毒性：
在Ames沙門氏菌/微粒體平板試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗中，福莫特羅未表現出致突變作用。
生殖毒性：
雄性大鼠經口給予福莫特羅15mg/kg(按μg/m2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量7000倍)，出現生育力和/或繁殖力下降。在雄性大鼠經口給藥劑量為15mg/kg的另一項單獨研究中，出現睪丸小管萎縮、精子碎片以及附睪精液減少癥。大鼠給予劑量為3mg/kg(按μg/m2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量1400倍)，未見上述作用。雌性大鼠給予劑量達15mg/kg時，未發(fā)現對繁殖力有影響。
致癌性：
在小鼠體內進行了經口給藥的長期研究，在大鼠體內進行了吸入給藥的長期研究，以評價富馬酸福莫特羅的潛在致癌性。
在一項CD-1小鼠為期24個月的致癌性研究中，經口給予福莫特羅劑量為o.1 mg/kg及以上(按μg/m2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量20倍)時，可導致子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量相關性升高。
在SD大鼠的一項為期24周的致痛性研究中，在吸入劑量為130ug/kg(按μg/m2計算，約為人每天吸入量大推薦劑量60倍)時，發(fā)現卵巢膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。給予劑量為22 pg/kg(按μg/m2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量10倍)時，未見腫瘤發(fā)生。
其它β-激動劑亦表現出可使雌性嚙齒類動物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現相似的升高。尚不清楚上述結果與人體用藥的相關性。

吸收
本品及相應的單劑產品與布地奈德和福莫特羅分別全身給藥是生物等效的。盡管如此，和單藥相比，皮質醇抑制在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑的病人中有輕微增加。這種差別被認為對臨床安全性沒有影響。
沒有證據表明布地奈德和福莫特羅有藥代動力學的相互影響。
吸入單藥成分的布地奈德和福莫特羅與吸入本品的藥代動力學參數具有可比性。對布地奈德，在給予復方制劑時血漿濃度－時間曲線下面積輕微升高，吸收更快，血漿峰值濃度更高。對福莫特羅，在給予復方制劑時的血漿峰值濃度相似。
吸入布地奈德很快被吸收并在吸入30分鐘內血漿濃度達峰值。研究顯示，布地奈德通過都保吸入后在肺內的沉積均值為輸出劑量的32～44％。全身生物利用度大約為輸出劑量的49％。
吸入福莫特羅很快被吸收并在吸入10分鐘內血漿濃度達峰值。研究顯示，福莫特羅通過都保吸入后在肺內的沉積均值為輸出劑量的28～49％。全身生物利用度大約為輸出劑量的61％。
分布和代謝
福莫特羅和布地奈德的血漿蛋白結合率大約分別為50％和90％，分布容積分別為4L/min和3L/min。福莫特羅通過結合反應失活(可形成活性氧位去甲基和去甲酰代謝產物，但它們主要見于無活性的結合物)。布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大約90％生物轉化為低糖皮質激素活性代謝物。主要代謝產物6－β－羥－布地奈德和16－α－羥－潑尼松龍的糖皮質激素活性不到布地奈德的1％。在福莫特羅和布地奈德間，沒有代謝相互作用或任何置換反應。
清除
福莫特羅的大部分劑量通過肝代謝轉化并通過腎清除。吸入福莫特羅后，8～13％的給藥劑量以原形從尿排出。福莫特羅的全身清除率高(大約1.4L/mim)，其終末清除半衰期平均為17小時。
布地奈德主要通過CYP3A4酶的催化代謝后清除。布地奈德的代謝產物以游離的或結合的形式清除入尿。在尿液中，檢測到的布地奈德原形幾乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高(大約1.2L/min)，靜脈給藥后的血漿清除半衰期約4小時。
兒童的福莫特羅的藥代動力學資料尚無。在腎功能衰竭病人，布地奈德或福莫特羅的藥代動力學特征尚無資料。在肝病患者，布地奈德和福莫特羅的暴露劑量可能會增高。