恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液） 15mg/2.4×105U/3ml/支

在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，共有470例晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常見的藥物不良反應(yīng)（＞1/100,＜1/10）主要有心臟不良反應(yīng)，少見的藥物不良反應(yīng)（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過敏反應(yīng)。
1.心臟反應(yīng)：用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)生心臟不良反應(yīng)的患者共有30例（6.38％），主要表現(xiàn)為用藥后第2～7天內(nèi)發(fā)生心肌缺血，心臟不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度或輕、中度不良反應(yīng)，未危及患者生命，其中6.4％的患者癥狀較為明顯，但均為可逆性，且多數(shù)不影響本品的繼續(xù)使用，不需要對(duì)癥治療即可緩解。因心臟反應(yīng)而停止治療的患者僅占2.1％。常見的心臟不良反應(yīng)癥狀有竇性心動(dòng)過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等，常見于有冠心病、高血壓病史患者。為確?；颊甙踩?，建議在臨床應(yīng)用過程中定期檢測(cè)心電圖，對(duì)有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護(hù)，對(duì)有嚴(yán)重心臟病史疾病未控者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。
2.消化系統(tǒng)反應(yīng)：偶見腹瀉，肝功能異常，主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度，罕見重度。此不良反應(yīng)均為可逆，輕度患者無需對(duì)癥處理，中、重度經(jīng)減緩滴注速度或暫停藥物使用后適當(dāng)對(duì)癥處理可緩解，僅有少數(shù)病例需對(duì)癥治療，但通常不影響藥物的繼續(xù)使用。
3.皮膚及附件：過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。發(fā)熱，乏力，多為輕中度。
在此項(xiàng)多中心的臨床研究中，接受本品治療的470例患者中，未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。

多中心臨床研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心以孫燕教授為主要研究者的研究小組共同完成。
單藥治療：本品的ⅡA期臨床試驗(yàn)(單藥)采用單藥、隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心的研究方法，主要評(píng)價(jià)本品的治療效果，比較7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)和15 mg/m2(2.4×105U/m2)的量效關(guān)系和安全性的差異，從而確定臨床用藥的最佳有效劑量。受試者均為經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的復(fù)治腫瘤患者。試驗(yàn)分為7.5 mg/m2和15 mg/m2兩個(gè)劑量組，分別靜脈滴注3～12小時(shí)，每日一次，連續(xù)給藥28天，給藥結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)依據(jù)WHO的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有8家醫(yī)院參加了試驗(yàn)，共觀察NSCLC的患者68例，其中60例患者完成了療效評(píng)估，結(jié)果見表1。
試驗(yàn)結(jié)果表明7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)劑量組和15 mg/m2(2.4×105U/m2)劑量組在療效和安全性方面無明顯差異，故推薦7.5 mg/m2作為臨床常規(guī)使用劑量。
聯(lián)合治療：在493例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中進(jìn)行了本品聯(lián)合NP方案的隨機(jī)、雙盲對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。給藥方案如下：試驗(yàn)組NVB 25 mg/m2，第1、5天；DDP 30 mg/m2，第2、3、4天；本品7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)， ，第1～14天連續(xù)給藥；對(duì)照組： NVB 25 mg/m2，第1、5天；DDP 30 mg/m2，第2、3、4天；生理鹽水(NS)，第1～14天。研究的終點(diǎn)指標(biāo)為臨床有效率(CR PR/總例數(shù)×100％)、臨床受益率(CR PR MR SD/總例數(shù)×100％)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位生存時(shí)間、1年生存率、生活質(zhì)量(QOL)以及安全性。其中486例可評(píng)價(jià)療效，試驗(yàn)組∶對(duì)照組=322∶164例，初治∶復(fù)治=347∶139例。結(jié)果見表2。

1.藥理作用
重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷了腫瘤的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。
體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株HHEC的遷移、Tube 形成有抑制作用，并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的體外抗血管生成作用。此外，本品對(duì)人肺腺癌細(xì)胞SPC-A4有一定的生長抑制作用。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對(duì)鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。
2.毒理作用：
安全藥理學(xué)：靜脈注射本品高、中、低劑量組1.5、3、6 mg/kg(2.4×104、4.8×104、9.6×104)，麻醉犬的血壓、呼吸及心電圖各項(xiàng)指標(biāo)在給藥前、后無明顯改變，對(duì)小鼠自主活動(dòng)次數(shù)未受影響。
動(dòng)物溶血性、刺激性和過敏反應(yīng)：本品0.08 mg/ml在觀察時(shí)間內(nèi)無溶血及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象；豚鼠間日腹腔注射本品0.5 ml/只(0.036mg/ml)，連續(xù)3次，第一次給藥后14天及21天靜脈注射本品1 ml/只(0.036mg/ml)，均未發(fā)生過敏反應(yīng)；家兔靜脈刺激性試驗(yàn)未見明顯的血管擴(kuò)張、紅腫等刺激反應(yīng)，未見管壁增厚等形態(tài)學(xué)改變。
急性毒性：本品小鼠靜脈或腹腔給藥的LD50大于450.5 mg(7.2×106U)/kg)。
長期毒性：大鼠的長期毒性試驗(yàn)顯示，連續(xù)腹腔注射3、6、12 mg/kg/day(4.8×104、9.6×104、19. 2 ×104U/kg/day)三個(gè)劑量組共45天，給藥結(jié)束后及停藥21天，各組動(dòng)物的臟器如心、肝、脾、肺、腦、胃、小腸、子宮、睪丸等臟器與對(duì)照組比較均未見明顯病理形態(tài)學(xué)改變。
Beagle犬的長期毒性試驗(yàn)表明，連續(xù)靜脈注射2、10、25 mg/kg/day(3.2×104、16.0×104、40.0×104U/kg/day)三個(gè)劑量組共13周，對(duì)Beagle犬無明顯毒性靶器官，不良反應(yīng)為血液網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，但停藥后可逆，并無延遲性毒性反應(yīng)。
獼猴的長期毒性試驗(yàn)表明，連續(xù)靜脈注射3 mg(4.8×104U/kg/day (50.4 mg/m2)，10 mg(1.6×105U )/kg/day (167.9 mg/m2)，30 mg(4.8×105U )/kg/day (503.7 mg/m2)三個(gè)劑量組共9個(gè)月，各組獼猴體征、外觀行為、活動(dòng)等均未見明顯異常反應(yīng)。體重與進(jìn)食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、心電圖和尿液檢查結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)波動(dòng)，提示對(duì)肝、腎功能無明顯損傷。此外，蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學(xué)結(jié)果顯示，連續(xù)9個(gè)月靜脈給藥，32只獼猴臟器系數(shù)各組無明顯差異，未見與藥物劑量相關(guān)的異常變化，提示本品在小于30 mg(4.8x105U )/kg/day (503.7 mg/m2)的劑量范圍內(nèi)連續(xù)靜脈注射給藥9個(gè)月，未見明顯毒性反應(yīng)，為安全劑量。

健康志愿者單次30 min內(nèi)靜脈滴注本品30mg(4.8×105U )和60 mg(9.6×105U )/m2，及120 min內(nèi)靜脈滴注120mg(19.2×105U )和210 mg(33.6×105U )/m2(滴注速率分別為1、2及1和1.75 mg/m2/min)，其末端消除半衰期(t1/2)為10小時(shí)左右，全身清除率(CLs)為2.8 L/h/m2左右。本品在30～120mg/ m2(4.8×105U～19.2×105U/ m2)劑量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥代動(dòng)力學(xué)，可以用線性模型預(yù)測(cè)不同劑量、滴注速率和時(shí)間的血藥濃度。滴注速率、時(shí)間和總劑量均可影響AUC和峰濃度水平。
腫瘤患者每日2小時(shí)內(nèi)靜脈滴注本品，連續(xù)28天，個(gè)體間藥時(shí)曲線差異性很大。谷濃度隨給藥次數(shù)增加有持續(xù)增高的趨勢(shì)，總劑量和滴注次數(shù)可影響峰濃度和谷濃度水平。
正常小鼠靜脈給藥后泌尿排泄系統(tǒng)的濃度最高，腎、尿、肺和肝高于血漿，其它組織均低于血漿，肌肉、脂肪和腦濃度最低。荷瘤小鼠靜脈注射本品后全身分布與正常小鼠相近，腫瘤組織中分布不高，與肌肉和脂肪組織濃度相近。
[抗體產(chǎn)生]
用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)間接ELISA法檢測(cè)獼猴連續(xù)9個(gè)月靜脈注射重組人血管內(nèi)皮抑制素血清中抗體IgG。給藥后產(chǎn)生的抗體與劑量、時(shí)間有關(guān)，劑量越高產(chǎn)生抗體的獼猴數(shù)量越多，且產(chǎn)生抗體的滴度也越高?？贵w在給藥1個(gè)月后就能檢測(cè)到抗體、抗體滴度隨時(shí)間發(fā)生變化，一般給藥前3個(gè)月抗體滴度較穩(wěn)定，而5、7、9、10個(gè)月抗體滴度下降，甚至抗體消失。通過采用細(xì)胞測(cè)活方法分析血清中本品的活性，結(jié)果活性沒有變化，表明產(chǎn)生的抗體為非中和抗體。
人的抗體測(cè)定方法同上，檢測(cè)患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗體。在接受檢測(cè)的31例受試患者中，治療組20例，對(duì)照組11例，結(jié)果治療組2例出現(xiàn)顯示抗本品抗體IgA陽性，產(chǎn)生時(shí)間分別是第32 天、24月，1例出現(xiàn)抗His-tag抗體IgA陽性，對(duì)照組2例顯示IgG陽性，滴度均為1∶10，其余患者治療后均檢測(cè)不出抗體反應(yīng)。低滴度(1∶10)的抗血清抗體試驗(yàn)未見中和本品生物活性的作用。