吉粒芬（重組人粒細胞刺激因子注射液） 300ug（1.2ml：2.4*10E7IU）/支*5支（安瓿）

　
急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040μg/kg本品，相當于一般臨床注射用劑量的1000倍。連續(xù)觀察10天，未觀察到中毒反應(yīng)。
亞急性毒性：對小鼠給藥4周（靜脈、皮下注射注射），13周（靜脈注射）的無作用劑量為1μg/kg/日。給予10μg/kg/日以上時，可見鼠后肢股骨內(nèi)膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現(xiàn)象。在4周、13周給藥（靜脈注射）試驗中，這些現(xiàn)象在停藥后消失。對猴給藥4周、13周（靜脈注射）的無作用劑量分別為10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，用1000μg/kg/日的劑量給藥4周后發(fā)生急劇的白細胞數(shù)增加（為給藥前的15～28倍），被認為是發(fā)生腦出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的劑量給藥13周未出現(xiàn)死亡。另外，在各個有效劑量內(nèi)可見骨髓中的原紅細胞減少、脾臟腫大等現(xiàn)象。13周給藥試驗在停藥以后，上述現(xiàn)象恢復(fù)正常。幼鼠的試驗結(jié)果與成年鼠的結(jié)果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。
慢性毒性：180μg/kg給Beagle狗連續(xù)皮下注射rhG-CSF29天可產(chǎn)生較明顯的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為間歇性體溫升高，食欲減退，部分動物心電圖Ⅱ?qū)波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現(xiàn)紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細胞大片浸潤，局灶性片狀壞死，部分動物骨髓原始細胞增生，脾臟增大，脾細胞增長活躍，AST和T-Bil一過性增高，個別動物肝細胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復(fù)正常。60μg/kg劑量長期給藥可產(chǎn)生輕度的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為部分動物發(fā)熱，食欲減退，對注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對骨髓和脾臟產(chǎn)生比180μg/kg劑量較輕的可逆性病理變化。20μg/kg劑量長期給藥未見對Beagle狗產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。rhG-CSF20μg/kg長期皮下注射對Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨床常用劑量5μg/kg的4倍。rhG-CSF連續(xù)皮下注射90天對大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關(guān)系。500μg/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動物體重1周后增長速度低于對照組，雄性動物直到試驗結(jié)束仍未恢復(fù)到正常水平，且差異顯著。AST于30天時一過性增高，超出正常范圍。與造血有關(guān)的指標中，骨髓象30天的粒系比例較對照組升高，紅系相對降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器系數(shù)在30、60天時明顯高于對照組和其他各組。網(wǎng)織紅細胞也高于對照組。其他指標未見明顯異常。100μg/kg可認為是基本無毒性反應(yīng)的劑量，為臨床常用劑量的20倍。該組動物給藥3周、4周時，動物有短時的體重降低，30天時網(wǎng)織紅細胞一過性較對照組升高，骨髓象中粒紅比明顯高于對照組，可能是該藥對粒系的藥效反應(yīng)。20μg/kg為安全劑量，是臨床常用劑量的4倍。在90天連續(xù)給藥過程中均未見本品對動物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對照組高，考慮為制品本身的藥效作用。
生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上。在圍產(chǎn)期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時可見新生鼠的發(fā)育抑制。另外，在兔器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日時出現(xiàn)母體動物的泌尿生殖器出血伴流產(chǎn)，在20μg/kg/日以上時存活的胎兒數(shù)減少。所有的試驗中均未見致畸作用。
抗原性：給豚鼠、兔及鼠同時用免疫增強劑（FCA或氫氧化鋁凝膠）時出現(xiàn)抗原性，而在單獨給藥時未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗，并用FCA時可見抗體效價升高，而單獨用本藥時未見抗體效價的升高。另外，在臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)針對本藥的抗體產(chǎn)生及來源于大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價的升高。
其他：全身過敏反應(yīng)試驗、致突變試驗、局部刺激性試驗及致熱試驗均未見異常。

　
化療藥物給藥結(jié)束后24～48小時起皮下或靜脈注射本品，每日1次。本品的用量和用藥時間應(yīng)根據(jù)患者化療的強度和中性粒細胞下降程度決定。對化療強度較大或粒細胞下降較明顯的患者以2.5μg/kg體重/日的劑量連續(xù)用藥7天以上較為適宜，至中性粒細胞恢復(fù)至5000/mm3停藥；如所用化療藥物的劑量較低，估計所造成的骨髓抑制不太嚴重者，可考慮使用較低劑量預(yù)防中性粒細胞減少，以1.25μg/kg體重/日的劑量用藥至中性粒細胞數(shù)穩(wěn)定于安全范圍，對化療后中性粒細胞已明顯降低的患者（中性粒細＜1000/mm3＝,以5μg/kg體重/日的劑量用藥至中性粒細胞數(shù)恢復(fù)至5000/mm3以上,穩(wěn)定后終止本品治療并監(jiān)視病情。
1.腫瘤
用于化療所致的中性粒細胞減少癥等
成年患者化療后，中性粒細胞數(shù)降至1000/mm3(白細胞計數(shù)2000/mm3)以下者，在開始化療后2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細胞數(shù)降至500/ mm3(白細胞計數(shù)1000/mm3)以下者，在開始化療后2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數(shù)回升至5000/mm3(白細胞計數(shù)10000/mm3)以上時，停止給藥。
2.急性白血病化療所致的中性粒細胞減少癥
白血病患者化療后白細胞計數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細胞明顯減少，外周血液中未見原粒細胞的情況下，成年患者2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥；兒童患者2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數(shù)回升至5000/ mm3(白細胞計數(shù)10000/mm3)以上時，停止給藥。
3.骨髓增生異常綜合征伴中性粒細胞減少癥
成年患者在其中性粒細胞不足1000/mm3時，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時，停止給藥。
4.再生障礙性貧血所致中性粒細胞減少
成年患者在其中性粒細胞低于1000/mm3時，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時，酌情減量或停止給藥。
5.周期性中性粒細胞減少癥、自身免疫性中性粒細胞減少癥和慢性中性粒細胞減少癥成年患者中性粒細胞低于1000/mm3時，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者中性粒細胞低于1000/mm3時，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時，酌情減量或停止給藥。
6.用于促進骨髓移植患者中性粒細胞增加
成人在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞回升至5000/ mm3(白細胞計數(shù)10000/mm3)以上時，停止給藥。