法樂通（枸櫞酸托瑞米芬片） 60mg*30片

常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應(yīng)一般都為輕微。
器官系統(tǒng)分類 最常見 常見 不常見 罕見 非常罕見
腫瘤：良性、惡性及性質(zhì)不明的（包括囊腫和息肉） - - - - 子宮內(nèi)膜癌
代謝和營養(yǎng)障礙 - - 食欲不振 - -
精神疾病 - 抑郁 失眠 - -
神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 頭暈 頭痛 - -
眼疾 - - - - 短暫性的角膜渾濁
耳和迷路疾病 - - - 眩暈 -
血管疾病 潮熱 - 血栓栓塞事件 - -
呼吸、胸、縱隔疾病 - - 呼吸困難 - -
胃腸道疾病 - 惡心、嘔吐 便秘 - -
肝膽疾病 - - - 轉(zhuǎn)氨酶升高 黃疸
皮膚和皮下組織疾病 多汗 皮疹、瘙癢 - - 脫發(fā)
生殖系統(tǒng)和乳腺疾病 - 子宮出血和白帶 子宮內(nèi)膜肥厚 子宮內(nèi)膜息肉 子宮內(nèi)膜增生
一般癥狀及服用部位癥狀 - 疲勞水腫 體重增加 - -
*不良反應(yīng)的發(fā)生率分類如下：
非常常見(>1/10)，常見(>1/100，<1/10)，不常見(>1/1000，<1/100)，罕見(>1/10000，<1/1000)，非常罕有(<1/10000)；未知（現(xiàn)有資料無法預(yù)測）。
血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞、血栓性靜脈炎及肺栓塞(詳見注意事項)。
用托瑞米芬治療與肝酶水平改變有關(guān)(轉(zhuǎn)氨酶升高)但出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能異常(黃疸)則非常罕見。
幾例報告骨轉(zhuǎn)移患者在托瑞米芬治療開始時出現(xiàn)高血鈣癥。
由于托瑞米芬的部分類雌激素作用，子宮內(nèi)膜增厚在治療期間可能發(fā)生，有增加子宮內(nèi)膜變化的風(fēng)險包括增生、息肉及子宮內(nèi)膜瘤。這可能是與潛在的機制/類雌激素刺激有關(guān)(詳見注意事項)。
法樂通呈劑量相關(guān)方式延長QT間期。

患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長期服用托瑞米芬。
禁用于已知對托瑞米芬及藥片中任何一種輔料過敏者。
臨床前和人體試驗顯示枸櫞酸托瑞米芬對心臟電生理改變以QT間期延長的形式表現(xiàn)。
鑒于藥品安全原因，托瑞米芬禁用于：
- 先天性或后天獲得有證明的QT間期延長者
- 電解質(zhì)紊亂，特別是頑固性低血鉀癥
- 臨床相關(guān)的心動過緩
- 臨床相關(guān)的伴左室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭
- 既往有心律失常癥狀者
托瑞米芬不能與其他延長QT間期的藥物聯(lián)用（詳見藥物相互作用）。

治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年進(jìn)行一次復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖高體重指數(shù)(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(參見不良反應(yīng))。
既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見不良反應(yīng))。
對非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。
骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開始時可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對這類患者要觀密監(jiān)測。
尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。
對駕駛及操作機械者能力的影響：無影響。
運動員慎用。
托瑞米芬已被證明在一些患者呈劑量相關(guān)的方式延長心電圖QTc間期。
以下信息關(guān)于QT間期延長尤其重要（詳見禁忌）。進(jìn)行了一項在250位男性的5組（安慰劑、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行隨機雙盲臨床試驗?zāi)康臑樵u估托瑞米芬對QTc間期的影響。試驗結(jié)果顯示托瑞米芬80mg平均延長21-26ms。這結(jié)果強烈提示一重要的劑量相關(guān)作用，女性往往比男性有更長基線QTc間期，可能對延長QTc間期藥物比男性更敏感。年老患者也可能對藥物相關(guān)的QT間期作用更易受影響。托瑞米芬要謹(jǐn)慎用于患有持續(xù)不斷的心律失常者，例如急性心肌缺血或QT間期延長者（特別是老年患者）由于可能增加心律失常（包括TdP）甚至心臟驟停的風(fēng)險（詳見禁忌）。在托瑞米芬治療過程中，如果出現(xiàn)心律失常的癥狀或體征，停藥復(fù)查心電圖，如果QTc間期大于500ms，不應(yīng)該用托瑞米芬。
法樂通藥片每片含30mg乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不能耐受癥者、拉普乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良者，不應(yīng)服用本品。

托瑞米芬與以下延長QTc間期藥物同時使用時，不能排除延長QTc間期加性效應(yīng)。這可能增加心室心律失常的風(fēng)險（包括扭轉(zhuǎn)型室性心動過速TdP），所以托瑞米芬禁止和以下藥物同時使用：
- IA類抗心律失常藥（例如奎尼丁、氯化奎尼丁、達(dá)舒平）
- Ⅲ類抗心律失常藥（例如胺碘酮、甲磺胺心定、多菲萊德、伊布利特）
- 神經(jīng)松弛劑（例如酚噻嗪系）
- 某些抗菌素（莫西沙星、紅霉素Ⅳ，尤其是抗瘧藥泛曲林）
- 某些抗組胺藥（特非那定、阿司咪唑、咪唑拉?。?br />- 其他（西沙比利等）
減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類利尿劑可增加高鈣血癥。
酶誘導(dǎo)劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩(wěn)態(tài)血清濃度下降。出現(xiàn)這種情況時可能要將每日劑量加倍。
已明確抗雌激素藥物與法華令類抗凝血藥物有協(xié)同作用引起出血時間嚴(yán)重增長。所以應(yīng)避免與此類藥物同時服用。
理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統(tǒng)，對該酶系統(tǒng)有抑制作用的藥物例如酮康唑及類似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類藥物同時應(yīng)用要小心考慮。

藥理
托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。
絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。
托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。
托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞周期動力學(xué)）。
毒理
托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過2000mg/kg。重復(fù)的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數(shù)的發(fā)現(xiàn)是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關(guān)。而其它的發(fā)現(xiàn)無毒理學(xué)意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現(xiàn)出任何致基因毒性，也未發(fā)現(xiàn)致癌作用。而雌激素可誘發(fā)小鼠卵巢和睪丸腫瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。枸櫞酸托瑞米芬在小鼠具有動物種類特殊的雌激素樣作用并且引起同樣的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)對枸櫞酸托瑞米芬應(yīng)用在人的安全性意義不大，因為枸櫞酸托瑞米芬在人主要是抗雌激素作用。
非臨床體外和體內(nèi)研究證明了托瑞米芬及其代謝物延長心臟復(fù)極的潛能，這可能歸因于hERG通道封鎖。
在體內(nèi)，高血藥濃度引起猴子的QTc間期延長24％，這與人體試驗的結(jié)果是一致的。
也應(yīng)當(dāng)指出的是觀察到猴子Cmax（1800mg/ml）是人類每日劑量60mg的2倍平均Cmax。
兔離體心臟動作電位研究顯示托瑞米芬引起心肌復(fù)極變化血藥濃度約是人體游離血藥濃度的10倍。

a)一般特性
吸收
枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(介于2 - 5小時) 內(nèi)血清達(dá)峰濃度。進(jìn)食對吸收無影響但會使峰濃度延遲1.5 - 2小時出現(xiàn)。進(jìn)食引起的變化無臨床意義。
分布
第一相（分布）半衰期為4（介于2-12）小時，第二相（排泄）半衰期為5（介于2-10）天。由于缺少靜脈給藥的研究，體內(nèi)基本分布數(shù)據(jù)（全身清除率CL及分布容積V）無法估計。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白) 大量結(jié)合（>99.5％）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680mg內(nèi)，血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學(xué)呈直線性動力。推薦劑量每日60毫克穩(wěn)態(tài)血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9 (介于0.6 - 1.3) μg/ml。
代謝
托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期為11（介于4-20）日。其穩(wěn)態(tài)濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗腫瘤作用強。其與血清蛋白結(jié)合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9％)。血清中檢測出三種次要代謝物: 去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用，但在枸櫞酸托瑞米芬治療過程中產(chǎn)出的濃度太低，因而不具有重要生物作用。
排泄
托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出?？捎懈文c循環(huán)?？诜考s10％以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢，故血清中的穩(wěn)態(tài)濃度要4至6周才可達(dá)到。
b)患者特點
用推薦劑量每日60mg時，臨床療效與血清濃度無正面關(guān)系。關(guān)于多種樣式代謝無相關(guān)數(shù)據(jù)。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細(xì)胞色素P450依賴肝復(fù)合氧化酶。主要代謝途經(jīng)為由CYP3A酶誘導(dǎo)的去甲基化。
一項關(guān)于枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學(xué)的開放性研究，將患者分成四平行組（每組10人）：正常人組、肝功能損害組（中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L）或肝功能激活組（中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -這組患者用抗癲癇藥治療）和腎功能損害組（Cr 176μmol/L）。研究結(jié)果托瑞米芬藥代動力學(xué)在腎功能損害組比正常人組中無明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加，而肝功能損害組則下降。