全可利（波生坦片） 125mg

肝損傷
在臨床研究中，本品可導(dǎo)致11％的患者出現(xiàn)至少高于正常上限（ULN）3倍的肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高，少數(shù)病例中伴有膽紅素升高。因?yàn)檫@些改變是潛在嚴(yán)重肝損傷的標(biāo)志，因此必須在給藥開始前和用藥后每月1次檢查血清轉(zhuǎn)氨酶濃度。在上市后階段，在密切監(jiān)測的條件下，患有多種合并癥并接受多種藥物治療的患者中長時(shí)間給予（>12個(gè)月）本品后，報(bào)告發(fā)生原因不明的肝硬化罕見病例。還有肝衰竭的報(bào)告。不能排除本品與這些事件的關(guān)聯(lián)。
在至少1例病例中，所出現(xiàn)的初始表現(xiàn)癥狀（>20個(gè)月給藥后）包括伴有非特異性癥狀的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平明顯升高，所有這些現(xiàn)象在停用本品后緩慢恢復(fù)。這個(gè)病例強(qiáng)調(diào)了在給藥期間嚴(yán)格遵守每月1次監(jiān)測方案和治療方案的重要性，治療方案包括出現(xiàn)伴有肝功能障礙體征或癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)停用本品。
需密切關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。通常應(yīng)避免基線時(shí)肝臟轉(zhuǎn)氨酶較高（?3×ULN）的患者使用本品，因?yàn)閷?duì)其肝損傷的監(jiān)測可能會(huì)更加困難。如果肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高伴有肝損傷臨床癥狀（如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸或異常怠倦或疲勞）或膽紅素增高≥2×ULN，應(yīng)停止本品治療。沒有在這種情況下重新使用本品的經(jīng)驗(yàn)。
致畸性
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果妊娠婦女使用本品有可能導(dǎo)致重大出生缺陷。因此，在開始使用本品治療前必需排除妊娠。在給藥過程中和停用本品1個(gè)月內(nèi)育齡婦女必需使用2種可靠的避孕方法避孕，除非患者采用輸卵管絕育或植入Copper T380A IUD或LNg20 IUS時(shí)不再需要其他避孕措施。不能使用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入避孕藥劑型）作為唯一的避孕方式，因?yàn)榧に仡惐茉兴幙赡軐?duì)給予本品的患者無效。必須每月進(jìn)行1次妊娠試驗(yàn)。

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測。
推薦劑量和劑量調(diào)整
本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會(huì)帶來足以抵消肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的額外益處。本品應(yīng)在早、晚進(jìn)食前或后服用。
轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者的劑量調(diào)整
在治療前必須檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，并在治療期間每月復(fù)查一次。如果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，就必須改變監(jiān)測和治療。下表為本品治療過程中，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高＞3倍正常值上限患者劑量調(diào)整和推薦監(jiān)測的總結(jié)。如果肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有肝損害臨床癥狀（如貧血、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣癥狀（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱））或膽紅素升高≥2倍正常值上限時(shí)，必須停藥且不得重新應(yīng)用本品。
ALT/AST水平 > 3且≤5×ULN 應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進(jìn)行確證；如確證，則應(yīng)減少每日劑量或者停藥，并至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到用藥前水平，可以酌情考慮繼續(xù)或者重新用藥。
ALT/AST水平 > 5且≤8×ULN 應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進(jìn)行確證；如確證，應(yīng)停藥，并至少每2周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平可考慮重新用藥。
ALT/AST水平> 8 × ULN 必須停藥，且不得重新用藥。
重新用藥：
僅當(dāng)使用本品的潛在益處高于潛在風(fēng)險(xiǎn)，且轉(zhuǎn)氨酶降至治療前水平時(shí)，方可考慮重新用藥。重新用藥時(shí)應(yīng)從初始劑量開始，且必須在重新用藥后3天內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶檢測，2周后再進(jìn)行一次檢測，隨后根據(jù)上述建議進(jìn)行監(jiān)測。
治療前有肝損傷患者的用藥
中度和重度肝臟損傷患者應(yīng)禁用本品，輕度肝損傷患者不需調(diào)整劑量。（見[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
低體重患者用藥
體重低于40kg且年齡大于12歲的患者推薦的初始劑量和維持劑量均為62.5mg，每天2次。本品在12歲到18歲患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。
與利托那韋聯(lián)合使用
服用利托那韋的患者聯(lián)合使用本品：
在接受利托那韋治療至少10天的患者中，本品的起始劑量為62.5mg，根據(jù)個(gè)體患者的耐受性每天1次或隔天1次。
服用本品的患者聯(lián)合使用利托那韋：
開始給予利托那韋前至少應(yīng)停用本品36個(gè)小時(shí)。使用利托那韋至少10天后，再恢復(fù)給予本品的劑量為 62.5mg，根據(jù)個(gè)體患者的耐受性每天1次或隔天1次。
漏服
如果本品預(yù)定給藥過程中出現(xiàn)了漏服，不得服用雙倍劑量來彌補(bǔ)漏服的那次劑量?；颊邞?yīng)在規(guī)定的下次給藥時(shí)間再服用本品。
治療中止
尚無肺動(dòng)脈高壓患者在推薦劑量下突然中止使用本品的經(jīng)驗(yàn)。但是為了避免同類疾病的其它治療藥物停藥時(shí)出現(xiàn)臨床情況突然惡化，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測，并考慮逐步減量（停藥前的3~7天將劑量減至一半）。在停藥期間應(yīng)加強(qiáng)病情監(jiān)測。

在20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，患者因各種適應(yīng)癥應(yīng)用波生坦治療。共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100 mg – 2000mg），1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時(shí)間為45周。最常見的藥物不良反應(yīng)（波生坦治療組發(fā)生率超過1％，且其發(fā)生率較安慰劑組發(fā)生率高0.5％）包括頭痛（11.5％ 和9.8％）、水腫/體液潴留（13.2％ 和10.9％）、肝功能檢查異常（10.9％ 和4.6％）和貧血/血紅蛋白減少（9.9％ 和4.9％）。
波生坦治療與劑量依賴的肝轉(zhuǎn)氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關(guān)（見[注意事項(xiàng)]）。
按照發(fā)生頻率對(duì)20項(xiàng)安慰劑對(duì)照波生坦研究中的不良反應(yīng) /非預(yù)期作用進(jìn)行排列：十分常見（≥ 1/10）；常見（≥ 1/100至 < 1/10）；偶見（≥1/1,000 至< 1/100）；罕見 （≥ 1/10,000至 < 1/1,000）； 十分罕見（< 1/10,000）。上市后經(jīng)驗(yàn)用斜體字書寫，頻率分類基于20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中波生坦治療組的不良事件報(bào)告率。
不良反應(yīng)發(fā)生率分類并未考慮其它影響因素，包括研究時(shí)間長短、基礎(chǔ)疾病及患者基線特征。在每個(gè)頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度由高到低排序?？倲?shù)據(jù)集與已批準(zhǔn)適應(yīng)癥之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異不具有臨床意義。
波生坦在20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究及上市后經(jīng)驗(yàn)中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)
血液及淋巴系統(tǒng)疾病 常見 ：貧血，血紅蛋白降低（見[注意事項(xiàng)]）；未知1：需要輸注紅細(xì)胞的貧血或血紅蛋白下降；偶見：血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少
免疫系統(tǒng)疾病 常見 過敏反應(yīng)（包括皮炎、皮膚瘙癢、皮疹）2;罕見 過敏性反應(yīng)和/或血管性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)疾病 十分常見 頭痛3; 常見 暈厥
心臟疾病 常見 心悸4
血管疾病 常見 面部潮紅 低血壓4
胃腸道疾病 常見 胃食管反流性疾病，腹瀉
肝膽疾病 十分常見 肝功能檢測結(jié)果異常（見[注意事項(xiàng)]）; 偶見 伴隨肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高和/或黃疸（見[注意事項(xiàng)]）; 罕見 肝硬化，肝功能衰竭
皮膚及皮下組織疾病 常見 紅斑
全身性疾病及用藥部位狀況 十分常見 水腫,體液潴留5;
1 從現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生率
2 波生坦治療組和安慰劑治療組的過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為9.9％和9.1％。
3 波生坦治療組和安慰劑治療組的頭痛發(fā)生率分別為11.5％和9.8％。
4 此類不良反應(yīng)可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。
5 波生坦治療組和安慰劑治療組的水腫或體液潴留發(fā)生率分別為13.2％和10.9％。
全可利上市后，在患有多種合并癥并采用了多種藥物治療的患者中使用本品進(jìn)行長期治療后，有罕見的原因不明的肝硬化病例報(bào)告。同時(shí)也有罕見的肝臟衰竭報(bào)告。這些病例說明，在本品治療期間嚴(yán)格進(jìn)行每月一次肝功能監(jiān)測非常重要。
肺動(dòng)脈高壓兒童患者的非對(duì)照研究（AC-052-356 [BREATHE-3]）
在PAH兒童患者中開展的非對(duì)照臨床研究AC-052-356(BREATHE-3)中，兒童人群（n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治療12周）的安全性與在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的PAH成人患者中觀察到的相似。在這項(xiàng)研究中，最常見的不良事件為面部潮紅（21％）、頭痛、肝功能檢測結(jié)果異常（各16％）。
實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果異常
肝功能檢測結(jié)果異常
在臨床項(xiàng)目中，劑量依賴性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高一般發(fā)生于開始用藥的前26周內(nèi)，通常逐步進(jìn)展，且多無癥狀。本品上市后有肝硬化和肝衰竭的罕見病例報(bào)道。
發(fā)生這類不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚。當(dāng)患者維持原劑量或降低劑量后，轉(zhuǎn)氨酶升高可逆轉(zhuǎn)。但可能需要中斷或停止全可利治療（見[注意事項(xiàng)]）。
在對(duì)20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的數(shù)據(jù)整合后發(fā)現(xiàn)，波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分別為11.2％和2.4％，≥8倍正常值上限的比例分別為3.6％和0.4％。波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高伴膽紅素升高（≥2倍正常值上限），且沒有膽管梗阻證據(jù)的患者比例分別為0.2％（5例）和0.3％（6例）。
血紅蛋白
波生坦治療組和安慰劑治療組血紅蛋白濃度從基線水平降至10 g/dL以下的比例分別為8.0％和3.9％ （見[注意事項(xiàng)]）。

以下病人禁用本品 ：
1. 對(duì)于本品任何組分過敏者 ；
2.孕婦或者未采取充分避孕措施（至少采用2種可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動(dòng)物中曾有胎仔畸形的報(bào)道；
3. 中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限2倍的患者；
4.合并使用環(huán)孢素A者；
5. 合并使用格列本脲者。

本品具有潛在致畸性。當(dāng)給予大鼠劑量≥60 mg/kg/天（按mg/m2折算相當(dāng)于人口服劑量每次125mg，每日2次的2倍）時(shí)，本品顯示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關(guān)的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達(dá)1500 mg/kg/天時(shí)，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度。本品誘導(dǎo)的畸形與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑在內(nèi)皮素-1基因敲除小鼠及其它動(dòng)物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應(yīng)。
孕婦：尚無關(guān)于本品用于妊娠婦女的可靠數(shù)據(jù)，其對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本品禁用于妊娠婦女。
育齡期婦女：對(duì)有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應(yīng)明確其是否妊娠，然后對(duì)其避孕措施給予合理的建議，并開始采取可靠的避孕措施?；颊吆歪t(yī)生都必須知道，由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用，本品可能會(huì)導(dǎo)致激素類避孕藥失效（見[藥物相互作用]）。因此，有妊娠可能的女性患者不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應(yīng)加用或換用其他可靠的避孕方式。如果對(duì)應(yīng)給予患者何種避孕建議有任何疑問，建議咨詢婦科醫(yī)生。因?yàn)閼?yīng)用本品治療可能會(huì)導(dǎo)致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會(huì)使重度肺動(dòng)脈高壓病情惡化，因此建議應(yīng)用全可利治療的患者應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)，以便早期發(fā)現(xiàn)妊娠。
哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。但因很多藥物都可分泌到達(dá)乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。