快如妥（米格列奈鈣片） 10mg*20片

在迄今為止所進行的1142例臨床試驗中，報告有不良反應的例數(shù)為245例（21.5％）。主要不良反應除低血糖癥狀（5.8％：參照[臨床試驗]）外，還有腹脹（1.7％）、便秘（1.2％）、腹瀉（1.1％）等消化道癥狀以及頭痛（1.0％）等。
另外總病例1137例中有245例（21.5％）出現(xiàn)臨床檢查值異常，其中主要有丙酮酸升高（6.4％）、γ-GTP升高（4.1％）、乳酸升高（2.9％）、ALT（GPT）升高（2.8％）、游離脂肪酸升高（2.1％）等。
嚴重不良反應：
1. 心肌梗塞（0.1％）：因有報道出現(xiàn)心肌梗塞，因此在給藥過程中應密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應停止給藥，并采取適當措施。
2. 低血糖：可能會出現(xiàn)低血糖癥狀（眩暈、饑餓感、震顫、乏力感、冷汗、意識喪失等），若確認為低血糖癥狀時，采取給予蔗糖、葡萄糖或者含有足量葡萄糖的清涼飲料等適當措施。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因a-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應采取給予葡萄糖等適當措施。另外，考慮減量至1次5mg，并慎重給藥。
3. 肝功能損害：因可能會出現(xiàn)伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能損害情況。需密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，停止給藥，并采取適當措施。
其它不良反應：(見下表）

重要注意事項：
1、本品可能導致低血糖癥狀，從事高空作業(yè)，汽車駕駛的患者使用時應注意。如出現(xiàn)低血糖癥狀，可使用蔗糖、葡萄糖或飲用富含葡萄糖的飲料等方法處理。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應采取給予葡萄糖的處理措施。
2、本品給藥過程中應定期檢查血糖，密切觀察，本品給藥2~3個月效果仍不明顯可考慮變更治療方法。
3、本品給藥過程中存在需要停藥或減量的情況，此外，還可能由于患者不重視或合并感染等因素導致效果不足或失效。故應在密切觀察食物攝取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基礎上，即時決定是否適合繼續(xù)給藥，選擇給藥劑量、以及更適當?shù)乃幬锏取?br />4、本品可迅速促進胰島素分泌。其作用位點與磺酰脲類制劑相同，但與磺酰脲類制劑對血糖控制的協(xié)同作用及安全性尚未確認，故不可與磺酰脲類制劑合用。
5、本品與胰島素增敏劑（如鹽酸吡格列酮）及雙胍類制劑等合用的有效性及安全性尚未確立。
下列患者應慎用本品：
1、肝功能不全患者（肝臟是本品的主要代謝器官之一，因此有誘發(fā)低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能進一步惡化的可能）。
2、腎功能不全患者（慢性腎功能不全患者，有血漿中藥物原形消除半衰期延長的報道，有誘發(fā)低血糖的可能）。
3、以下患者或狀態(tài)：
（1）缺血性心臟病患者（有報告發(fā)生心肌梗塞）。
（2）腦垂體功能不全或腎上腺功能不全患者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（3）腹瀉，嘔吐等胃腸功能不全患者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（4）營養(yǎng)不良，饑餓，食物攝入量不足或身體虛弱（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（5）劇烈運動（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（6）過度飲酒者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（7）老年患者（老年患者通常生理機能低下）。
使用中的注意事項：醫(yī)生交給患者藥品之前要指導患者正確服藥，需將藥片從硬質(zhì)鋁箔（PTP）板內(nèi)擠出后方可服用。（在日本曾有報道，因誤服PTP包裝而刺入食道黏膜，進而引起食道穿孔，導致縱隔竇炎的嚴重并發(fā)癥）。

1. 單獨療法
Ⅱ期雙盲對照試驗：以單純飲食療法不能很好控制血糖的190例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例44.4％，開始給藥時HbA1c平均值8.03％）為對象，一次5mg、10mg及20mg，1日3次，于臨餐前經(jīng)口給藥，持續(xù)12周。10mg給藥組中給藥8周后，HbA1c出現(xiàn)顯著性降低，最終評價時各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組 0.49％相比，分別為-0.22％、-0.35％、-0.38％，證實各用量組與安慰劑組相比都有顯著性降低（p<0.025,Shirley Williams檢驗）。另外，低血糖癥狀的出現(xiàn)頻率與安慰劑組(6.5％)相比，分別為6.7％、2.2％以及6.3％。
Ⅲ期雙盲對照試驗：以單純飲食療法不能很好控制血糖的314例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例79.4％，開始給藥時HbA1c變化量平均值7.47％）為對象，1次10mg,1日3次，于臨餐前經(jīng)口給藥，持續(xù)12周。最終評價時各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組 0.21％相比，本品10mg給藥組HbA1c變化量為-0.44％，有顯著性差異（p<0.001,t檢驗）。另外，低血糖癥狀的出現(xiàn)頻率與安慰劑組2.9％相比,本品10mg給藥組為2.0％。
長期給藥試驗：長期給藥試驗中給藥量為1次10mg，在351例中有218例HbA1c下降，隨后也能持續(xù)控制血糖的穩(wěn)定。另外，對于1次給藥10mg無效的病例，給藥16周后增量到20mg，確認其中37例HbA1c得到改善。
2.α-葡糖苷酶抑制劑合并療法
第II/III期雙盲比較試驗：對于采用食物療法且給予伏格列波糖（1次0.2mg）單藥進行藥物治療而未能充分控制血糖的385例2型糖尿病患者（合并給藥開始時的HbA1c平均值為7.10％），給予伏格列波糖0.2mg的同時給予本品1次5mg或10mg，1日3次,于臨餐前經(jīng)口給藥12周。最終評價時HbA1c的變化量，與伏格列波糖單獨給藥組-0.02％相比、本劑10mg合并給藥組為-0.64％、5mg合并給藥組為-0.44％，均有顯著降低（p<0.001，分散分析）。低血糖癥狀的發(fā)生率，與伏格列波糖單獨給藥組1.1％相比、本劑10mg合并給藥組為6.9％、本劑5mg合并給藥組為3.3％。
長期合并給藥試驗：對于161例2型糖尿病患者，長期合并使用伏格列波糖和本劑，確認穩(wěn)定改善HbA1c。

藥理作用：
本品通過與胰腺β細胞的磺酰脲受體結合，阻礙ATP敏感型K通道(K-ATP)電流，從而促進了胰島素的分泌（體外試驗）。
1、抑制血糖升高作用
以20名2型糖尿病患者為對象，進行雙盲交叉單次給藥試驗。服用本品10mg能促進餐后早期的促胰島素額外分泌，抑制血糖升高。
2、以鏈尿酶素誘發(fā)的糖尿病大鼠模型為對象，經(jīng)口給于本品后迅速促進胰島素分泌，經(jīng)口給予液體飼料負荷后的血糖升高被抑制，給予負荷后葡萄糖濃度-時間曲線下面積減?。w內(nèi)試驗）。
毒性研究：
遺傳毒性：在細菌回復突變試驗中，米格列奈沒有誘發(fā)基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗中，在代謝活化條件下米格列奈鈉僅在1047mg/mL以上濃度時誘發(fā)基因的變異。在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達到1000mg/mL時沒有誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細胞進行的程序外DNA合成試驗中，米格列奈沒有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗中，米格列奈沒有誘發(fā)染色體異?；蛞种萍忓N體形成以及抑制骨髓細胞生長的作用。
生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500 mg/kg/日，對雌性親代動物為150 mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為1500mg/kg/日，對胚胎的無毒劑量為1500 mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，1000mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，80mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。

1、血漿中的濃度
健康成年男子臨餐前單詞口服本品5mg、10mg及20mg，給藥后0.23-0.28小時達到最好血藥濃度（Cmax），半衰期（t1/2）約為1.2小時。
另外，健康成年男性于餐后經(jīng)口服用本品5mg，與臨餐前給藥相比發(fā)現(xiàn)，最高血藥濃度降低及到達最高血藥濃度時間延遲。
腎功能正常成年人、腎功能低下以及慢性腎功能不全的患者（給藥前一日所測平均肌酐清除率分別為113.75、37.01及3.431ml/min)分別于臨餐前單次給予本品10mg時，隨著肌酐清除率降低的同時半衰期延長，但未證明其他主要蠶食與肌酐清除率之間存在有意義的相關性。
另外，以使用伏格列波糖（α-葡萄糖苷酶抑制劑）不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對象，餐前給予米格列奈鈣10mg及伏格列波糖，單次聯(lián)合用藥，給藥后0.28小時達到Cmax（1395.8ng/ml），t1/2值為1.29小時，聯(lián)合用藥沒有引起藥代動力學的變化。
2、代謝、排泄
健康成年男性于臨餐前單次口服本品，劑量分別為5mg、10mg及20mg時，到給藥后24小時為止約給藥量的54-74％從尿中出，基本上為葡萄糖醛酸結合代謝產(chǎn)物，米格列奈不足1％。
健康成年男性于臨餐前單次口服[14C]標記的米格列奈鈣二水合物溶液11mg時，給藥后0.5及4小時候血漿中的放射活性主要來自米格列奈，米格列奈的葡萄糖醛酸結合物約為米格列奈的1/3到1/6的量。羥基代謝產(chǎn)物所占比例更少。另外，給藥所含放射活性的93％從尿液，6％從糞便中排泄出體外。
米格列奈鈣二水合物在人體的肝臟以及腎臟中代謝，體外實驗已證實葡萄糖醛酸結合物主要由藥物代謝酶UGT1A9以及1A3生成，羥基化合物主要由CYP2C9生成。