安康信（依托考昔片） 60mg*5片

本品用于口服，可與食物同服或單獨服用。
急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎--推薦劑量為120毫克，每日1次。本品120毫克只適用于癥狀急性發(fā)作期，最長使用8天。
使用劑量大于推薦劑量時，尚未證實有更好的療效或目前尚未研究。因此，上述劑量是最大推薦劑量。
因為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應(yīng)盡可能減短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應(yīng)。（見注意事項）
老年人、性別、種族--老年人、不同性別和種族的人群均不需調(diào)整劑量。
肝功能不全--輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5-6），本品使用劑量不應(yīng)超過60毫克每日1次。中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7-9），應(yīng)當(dāng)減量，不應(yīng)超過隔日60毫克。對重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分＞9），目前尚無臨床或藥代動力學(xué)資料。（見注意事項）
腎功能不全--患有晚期腎臟疾病（肌酐清除率＜30mL/min）的患者不推薦使用本品。對于輕度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min）不需要調(diào)整劑量。（見注意事項）

據(jù)國外文獻(xiàn)報道
在臨床試驗中，對約4800例個體進(jìn)行了安全性評價，包括約3400例骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛的患者（約600例骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療達(dá)1年或更長時間）。
下列與藥物相關(guān)的不良事件是在對骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛患者中進(jìn)行的長達(dá)12周的數(shù)項臨床研究中報告的，在用本品治療的患者中發(fā)生率≥1％，且高于安慰劑組：無力/疲乏、頭暈、下肢水腫、高血壓、消化不良、胃灼熱、惡心、頭痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高等。
骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用本品治療1年或更長時間，其不良事件的發(fā)生情況相類似。
在另一項對7111例骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究中，比較了依托考昔90毫克（相當(dāng)于治療骨關(guān)節(jié)炎劑量的1.5倍）每日1次和雙氯芬酸鈉50毫克每日3次用藥9個月的胃腸道耐受性。本品的不良事件發(fā)生情況大致類似于Ⅱb或Ⅲ期安慰劑對照的臨床研究的報告；然而，本品組高血壓不良事件發(fā)生率比雙氯芬酸組要高。
在一項強直脊椎炎的臨床研究中，患者接受本品90毫克每日1次治療長達(dá)1年（入選患者數(shù)為126名）。此研究中的不良事件發(fā)生情況與骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長期研究和慢性腰背痛研究的結(jié)果類似。
在一項急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治療8天，該研究不良事件發(fā)生情況與骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛的研究報告類似。
在急性鎮(zhèn)痛臨床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治療1到7天，這些研究中的不良事件發(fā)生情況大致類似于骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛研究的綜合報告。
上市后用藥經(jīng)驗：
本品上市后有下列不良反應(yīng)的報道：
免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)，包括過敏性或過敏性樣反應(yīng)；
精神異常：焦慮、失眠；
神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙，嗜睡；
心臟異常：充血性心衰；
血管異常：高血壓危象；
呼吸、胸部和縱隔異常：支氣管痙攣；
胃腸道異常：腹痛、口腔潰瘍、消化道潰瘍包括穿孔和出血（主要發(fā)生在老年患者），嘔吐、腹瀉。
肝膽異常：肝炎。
皮膚和皮下組織異常：血管性水腫，瘙癢，皮疹，Stevens-Johnson綜合癥，風(fēng)疹。
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎功能不全，包括腎衰，一般在停藥后可恢復(fù)（見注意事項）。

臨床試驗提示相比于安慰劑和一些非甾體抗炎藥（萘普生），選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑發(fā)生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中風(fēng)）的危險性要高。因為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險性可能會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應(yīng)盡可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應(yīng)。
伴有明顯的心血管事件危險因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）或末梢動脈病的患者必須慎重考慮之后才能使用本品治療。
選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑不能替代阿司匹林用于心血管預(yù)防，因為它沒有抑制血小板聚集的作用。本品是這一類藥物中的一種，不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。
當(dāng)依托考昔、其他選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑和非甾體抗炎藥與阿司匹林（即使是最低劑量）合用時，發(fā)生胃腸道不良事件（胃腸道潰瘍或其他胃腸道并發(fā)癥）的危險性增高。選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑與阿司匹林合用對比于非甾體抗炎藥與阿司匹林合用對胃腸道安全性影響的差異還未在長期臨床研究中評價過。
對晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率＜30ml/min的患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。
腎臟分泌的前列腺素可能對維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時，使用本品可導(dǎo)致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。對這種反應(yīng)敏感的患者包括已患有明顯腎功能不全，失代償性心衰或肝硬化的患者。對這些患者應(yīng)考慮監(jiān)測腎功能。與能抑制前列腺素合成的其它已知藥物一樣，停用本品后，可望恢復(fù)到治療前狀態(tài)。
對明顯脫水的患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用本品。建議在開始用本品治療前進(jìn)行補液。
與已知能抑制前列腺素合成的其他藥物一樣，一些患者服用本品后可觀察到體液潴留、水腫和高血壓。對原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時應(yīng)考慮到體液潴留、水腫或高血壓的可能性。本品與一些非甾體抗炎藥和其他選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑相比，尤其在高劑量時，可能會更經(jīng)常發(fā)生高血壓或發(fā)生較嚴(yán)重的高血壓，因此使用本品治療時，要密切注意血壓監(jiān)測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。
醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意到某些患者可能會發(fā)生與治療無關(guān)的上消化道（Gl）潰瘍/潰瘍并發(fā)癥。在臨床研究中，服用本品120毫克每日1次的患者發(fā)生內(nèi)窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險性要比應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥的患者低，但比安慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍并發(fā)癥發(fā)生。既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血（PUB）史的患者以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險性較高，這與服用本品治療無關(guān)。
在服用本品每日60毫克和90毫克長達(dá)1年的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)約1％的患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶增高（約為正常上限的3倍或以上）。在藥物臨床對照的研究中，用本品每日60和90毫克治療的患者中谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高的發(fā)生率與用萘普生治療組的患者發(fā)生率相似，但要明顯低于雙氯芬酸組的發(fā)生率。在用本品治療的患者中，谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高都能恢復(fù)，其中大約半熟患者在繼續(xù)治療期間谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。
對癥狀和/或體征提示肝功能異常，或經(jīng)化驗證實肝功能異常的患者，應(yīng)評估有無肝功能持續(xù)異常。如果肝功能持續(xù)異常（正常上限的3倍），應(yīng)當(dāng)停用本品治療。
對既往曾因水楊酸鹽或非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑而導(dǎo)致急性哮喘發(fā)作、蕁麻疹或鼻炎的患者，應(yīng)慎用本品。由于這些反應(yīng)的病理生理機制尚不清楚，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)權(quán)衡應(yīng)用本品的益處與潛在危險。
此外，本品可掩蓋感染的體征-發(fā)熱。尤其給正在進(jìn)行抗感染治療的患者應(yīng)用本品時應(yīng)注意。

本品與其它已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動脈導(dǎo)管提前閉合，應(yīng)避免在妊娠晚期應(yīng)用本品。
大鼠的生殖研究表明，用本品劑量高達(dá)15mg/kg/天[相當(dāng)于人體劑量（90毫克）的1.5倍]時，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在用依托考昔治療兔的實驗研究中，應(yīng)用劑量約相當(dāng)于人體劑量（90毫克）的2倍時，發(fā)現(xiàn)了很低發(fā)生率的心血管畸形和植入后失敗發(fā)生率的增加，而在劑量約相當(dāng)于或低于每日人體劑量（90毫克）時未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。但是動物生殖研究并不總能預(yù)見人類的反應(yīng)。目前尚未對妊娠婦女進(jìn)行適當(dāng)?shù)?，?yán)格對照的研究。因此在妊娠的前6個月，只有當(dāng)可能獲得的益處大于對胎兒的潛在危險時，才能應(yīng)用本品。
本品可隨哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否經(jīng)人類乳汁分泌。由于很多藥物可經(jīng)人類乳汁分泌，而且抑制前列腺素合成的藥物對哺乳期的嬰兒可能有不良影響，應(yīng)當(dāng)考慮藥物對母親的作用以決定是終止哺乳還是停藥。

華法林--長期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，應(yīng)用本品每日120毫克凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）約增高13％。對接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測INR值，尤其是在初始的幾天。
利福平--利福平是肝代謝的強誘導(dǎo)劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65％。當(dāng)本品與利福平合用時應(yīng)考慮到其相互作用。
氨甲蝶呤--有兩項研究觀察了使用氨甲蝶呤7.5毫克至20毫克每周1次的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，使用本品60、90或120毫克每日1次共用7天的情況。本品在60和90毫克水平對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）及腎臟清除率沒有影響。其中一項研究中，本品120毫克對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）或腎臟清除率沒有影響。另一項研究中，本品120毫克使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28％（測定AUC），并使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13％。當(dāng)本品使用劑量大于90毫克/日并與氨甲蝶呤合用時，應(yīng)考慮監(jiān)測氨甲蝶呤相關(guān)的副作用。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑（AllAs）--有報告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶-2抑制劑可以降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和算管緊張素Ⅱ拮抗劑的降壓效應(yīng)。當(dāng)本品與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ拮抗劑同時應(yīng)用時，應(yīng)考慮其相互作用。
正在使用非甾體抗炎藥包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑治療的一些腎功能不全的患者，合用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ拮抗劑可能會導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步受損。通常情況下此反應(yīng)是可逆的。
鋰鹽--有報告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑可使鋰鹽血漿水平增高。對同時服用本品和鋰鹽的患者，應(yīng)考慮到這種相互作用。
阿司匹林--本品可以與預(yù)防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應(yīng)用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它并發(fā)癥發(fā)生率比單獨使用本品增加。在穩(wěn)定狀態(tài)下，本品120毫克每日1次對小劑量的阿司匹林（81毫克每日1次）的抗血小板活性沒有影響（注意事項）。
口服避孕藥--同時應(yīng)用本品60毫克及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5-1毫克的炔諾酮口服避孕藥共21天，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0-24hr增加37％；本品120毫克及同樣的口服避孕藥同時或間隔12小時服用，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0-24hr增加50-60％；在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關(guān)不良事件（如在高危女性中的靜脈血栓-栓子事件）的發(fā)生率。
激素替代治療：同時使用本品120毫克和結(jié)合雌激素（0.625毫克倍美力組成的激素替代治療達(dá)28天，可使非結(jié)合的雌酮、馬烯雌酮和17-β-雌二醇的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24hr分別增加41％，76％和22％。對本品長期用藥推薦劑量（60毫克和90毫克）與之合并用藥還未進(jìn)行研究。本品120毫克對這些激素AUC0-24hr的影響與倍美力單獨用藥且劑量從0.625升至1.5毫克相比，少于后者的一半。這些指標(biāo)升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經(jīng)后激素替代治療與本品同時服用時，需考慮到雌激素濃度的升高。
其它--在藥物相互作用的研究中，本品對強的松/強的松龍或地高辛的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
抗酸劑和酮康唑（CYP3A4強抑制劑）對本品的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

藥理作用
依托考昔是一種非甾體抗炎藥，在動物模型中它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。在臨床劑量范圍之內(nèi)或以上，本品是具有口服活性的，選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑。目前已發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶的兩種亞型：環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）。COX-1參與胃粘膜細(xì)胞保護和血小板聚集等前列腺素介導(dǎo)的正常生理功能。非選擇性非甾體抗炎藥抑制了COX-1的產(chǎn)生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與炎性前列腺素的產(chǎn)生，引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等。依托考昔是選擇性的環(huán)氧化酶-2的抑制劑，可減輕這些癥狀和體征，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。
根據(jù)臨床藥理研究，在每日劑量150mg之內(nèi)本品對COX-2的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，但對COX-1無抑制作用。
臨床試驗中受試者分別給予本品每日120mg（每日一次），萘普生500mg（每日2次）或安慰劑，監(jiān)測胃粘膜活檢標(biāo)本中前列腺素合成水平。同安慰劑相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成約80％。這些研究進(jìn)一步支持本品是COX-2的選擇性抑制劑。
在多劑量研究中，受試者每日服用本品150mg（共9天），與安慰劑相比，出血時間沒有受到影響。單劑量服藥250mg或500mg對出血時間也沒有影響。體內(nèi)研究顯示，在150mg劑量下，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，體外花生四烯酸或膠原介導(dǎo)的血小板聚集均未受到抑制。這些結(jié)果與本品的COX-2選擇性一致。
毒理研究
遺產(chǎn)毒性：依托考昔無遺傳毒性和致突變作用。
生殖毒性：大鼠研究表明，給藥量達(dá)15mg/kg/天（暴露量約為人體服藥90毫克時暴露量的1.5倍）時未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在家兔試驗中，當(dāng)藥物暴露量約為人體服藥90毫克時暴露量的2倍時，發(fā)現(xiàn)了低發(fā)生率的心血管畸形和著床后丟失增加。在藥物暴露量相當(dāng)于或低于人體服藥90毫克時的暴露量時，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。
依托考昔可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌。
致癌性：小鼠試驗未發(fā)現(xiàn)依托考昔具有致癌作用。大鼠連續(xù)給藥約2年，每日藥物暴露量為人臨床劑量（90mg）的6倍以上，可發(fā)生肝細(xì)胞和甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤。

據(jù)國外文獻(xiàn)報道
吸收
依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100％，在成人空腹口服120毫克每日1次直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，在給藥約1小時（Tmax）后出現(xiàn)血漿峰值濃度（幾何平均數(shù)Cmax=3.6mcg/ml）。幾何平均數(shù)AUC0-24hr為37.8mcg.hr/ml。本品的藥代動力學(xué)在臨床劑量范圍呈線性。
如果每日服用依托考昔120毫克，正常進(jìn)餐對其吸收程度及吸收速率無明顯影響。在臨床試驗中，服用依托考昔時可不考慮進(jìn)餐情況。
在12名健康受試者中，無論單獨給藥、或與氫氧化鎂/鋁抗酸劑合用或與碳酸鈣抗酸劑（中和約50mEq酸的能力）合用，依托考昔的藥代動力學(xué)相似（AUC相當(dāng)，Cmax約在20％以內(nèi)）。
分布
依托考昔在0.05-5mcg/ml的濃度范圍內(nèi)，92％與人類血漿蛋白結(jié)合。在人體穩(wěn)態(tài)時的分布容積（Vdss）約為120升。
依托考昔可通過大鼠和兔的胎盤，以及大鼠的血腦屏障。
代謝
本品代謝完全，尿中藥物含量不足1％。主要代謝途徑是由細(xì)胞色素P450(CYP)酶催化，形成6‘-羥甲基衍生物。
在人體中已發(fā)現(xiàn)5種代謝產(chǎn)物。其主要代謝產(chǎn)物為6’-羧酸衍生物，由6‘-羥甲基衍生物進(jìn)一步氧化形成。這些主要代謝產(chǎn)物或檢測不出活性，或僅有環(huán)氧化酶-2抑制劑的微弱活性。這些代謝產(chǎn)物均不抑制環(huán)氧化酶-1。
清除
在健康個體中，靜脈給予單劑量25毫克放射標(biāo)記的依托考昔，70％的放射活性在尿中，20％的放射活性在糞便中可檢測出，多數(shù)以代謝產(chǎn)物的形式存在。藥物原形不足2％。
依托考昔的清除幾乎只以代謝產(chǎn)物的形式通過腎臟排泄。給予依托考昔120毫克每日1次，7天內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。蓄積比約為2，相應(yīng)的蓄積半衰期約為22小時。血漿清除率約為50ml/min。