諾適得（雷珠單抗注射液） 10mg/ml,每瓶裝量0.20ml， 1瓶/盒，內(nèi)附2個(gè)針頭和1支注射器

本品應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)生中使用。醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件，眼科醫(yī)生應(yīng)具備確診濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的能力和豐富的玻璃體內(nèi)注射經(jīng)驗(yàn)。 本品經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥。推薦劑量為每次0.5mg（相當(dāng)于0.05ml的注射量），每月一次給藥。 如果不能長期每月注射給藥，也可在初始3個(gè)月連續(xù)每月注射1次給藥之后，按每3個(gè)月注射給藥1次。與持續(xù)每月注射相比，在初始3個(gè)月，連續(xù)每月注射之后的9個(gè)月治療中，如果按每3個(gè)月給藥1次，則視力改善將平均減少約5個(gè)字母（ETDRS視力或Snellen視力表1行）。 治療期間應(yīng)每月監(jiān)測患者視力變化情況，如果出現(xiàn)顯著的視力下降，需進(jìn)一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于一個(gè)月。 給藥方法： 在玻璃體內(nèi)注射給藥前，應(yīng)對患者的既往病史進(jìn)行全面的評估，以評估其發(fā)生高敏反應(yīng)的可能性。（見[警告]與[注意事項(xiàng)]） 本品必須在無菌條件下進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射，其中包括采用外科手術(shù)的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術(shù)單和無菌開瞼器（或類似器具）。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑霉庾V抗生素。注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。 應(yīng)指導(dǎo)患者在每次注射前后3天自行滴注抗生素滴眼液，每天4次。 采用無菌技術(shù)，通過與1ml無菌注射器相連的18G（5μm）濾過針頭抽取本品瓶內(nèi)的所有（0.2ml）內(nèi)容物。濾過針頭不得用于玻璃體內(nèi)注射，抽取內(nèi)容物后必須丟棄。濾過針頭必須替換為無菌30G針頭，用于玻璃體內(nèi)注射。必須排空注射器內(nèi)空氣，直至注射器內(nèi)芯尖端對準(zhǔn)注射器上0.05ml的刻度線。 注射針頭應(yīng)于角鞏膜緣后3.5~4.0mm處，對準(zhǔn)眼球中心，向玻璃體內(nèi)進(jìn)針，避免水平進(jìn)針。 緩慢推送0.05ml注射液，應(yīng)注意在之后的注射時(shí)改變鞏膜注射部位。 注射后必須監(jiān)測患者的眼內(nèi)壓和眼內(nèi)炎。監(jiān)測應(yīng)包括注射后立即檢查視神經(jīng)乳頭的血流灌流、30分鐘內(nèi)測眼內(nèi)壓及2~7天后進(jìn)行檢眼鏡、裂隙燈和眼底檢查。需指導(dǎo)患者立即向其醫(yī)生報(bào)告任何出現(xiàn)的眼內(nèi)炎的癥狀（見[注意事項(xiàng)]）。 每瓶注射液僅用于治療一只眼的單次注射。如果對側(cè)眼也需要治療，必須使用新的一瓶注射液，并在向另一只眼注射本品前更換無菌區(qū)、注射器、手套、手術(shù)單、開瞼器、濾過針頭和注射針頭。 特殊人群用藥 腎損害 腎損害患者無需調(diào)整用藥劑量（見[藥代動力學(xué)]）。 肝損害 尚無相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì)，無須采取特別措施。 老年患者 無需調(diào)整劑量。

三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中共有1315名患者組成了安全性人群。所有患者接受至少24個(gè)月的本品治療。440名患者接受了0.5mg的推薦劑量的治療。 以下嚴(yán)重不良事件與注射操作有關(guān)：眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障（見[注意事項(xiàng)]）。 在接受本品治療的患者觀察到的其他嚴(yán)重眼部不良事件包括眼內(nèi)炎癥與眼內(nèi)壓升高（參見[注意事項(xiàng)]）。 在三項(xiàng)對照的Ⅲ期試驗(yàn)FVF2598g（MARINA）、FVF2587g（ANCHOR）和FVF3192（PIER）合并的數(shù)據(jù)中，以下列出的不良事件在0.5mg本品治療組中的發(fā)生率（至少高出2個(gè)百分點(diǎn)）高于對照組（假注射治療或維替泊芬光動力療法[PDT]）。因此這些被認(rèn)為是潛在的藥物不良反應(yīng)。下文提供的安全性數(shù)據(jù)還包括所有440例接受0.5mg本品的合并患者人群中發(fā)生的至少與注射本身或醫(yī)藥產(chǎn)品可能有關(guān)的不良事件。 不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官類別和頻率列出，頻率使用以下規(guī)定：很常見（＞1/10），常見（＞1/100至＜1/10），不常見（＞1/1000至＜1/100），罕見（＞1/10000至＜1/1000），非常罕見（＜1/10000）。 免疫原性： 與所有治療性蛋白相似，在接受本品治療的患者中可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答。免疫原性數(shù)據(jù)反映了在免疫試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)果提示本品抗體陽性的患者百分比，并高度依賴于試驗(yàn)的靈敏度和特異性。 在不同治療組中，本品免疫反應(yīng)性的治療前發(fā)生率為0％~5％。每月注射本品，為期6至24個(gè)月后，大約1％至8％的患者中可檢出本品抗體。 目前，對本品的免疫反應(yīng)性的臨床顯著意義尚且不明。在免疫反應(yīng)性水平最高的新生血管性年齡相關(guān)的黃斑變性患者中，部分可出現(xiàn)虹膜炎或玻璃體炎。

玻璃體內(nèi)注射，包括本品注射，與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關(guān)（參見[不良反應(yīng)]）。本品注射時(shí)必須采用合格的無菌注射技術(shù)。此外，注射后一周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測患者的情況，從而早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告給醫(yī)生。 本品注射后60分鐘內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高（參見[不良反應(yīng)]）。因此須同時(shí)對眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進(jìn)行監(jiān)測和適當(dāng)治療。 玻璃體內(nèi)使用血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑后，存在潛在的動脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床Ⅲ期研究中，動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率在本品和對照組之間是相近的。接受本品0.5mg的患者與本品0.3mg或?qū)φ障啾?，卒中的發(fā)生率在數(shù)值上較高，不過此差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。卒中率的差異在具有已知卒中風(fēng)險(xiǎn)因子的患者，包括既往卒中病史或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中更大。因此主治醫(yī)生應(yīng)對這些患者謹(jǐn)慎評價(jià)本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 在所有治療用蛋白質(zhì)藥物一樣，本品有潛在的免疫原性。 尚未研究雙眼同時(shí)使用本品治療的安全性與有效性。如果雙眼同時(shí)接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。 本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物同時(shí)使用（全身或局部使用）。 出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計(jì)劃給藥時(shí)間之前恢復(fù)給藥： 與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降≥30字母； 眼內(nèi)壓≥30mmHg； 視網(wǎng)膜撕裂； 涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的50％或更多； 在給藥前后的28天已接受或計(jì)劃接受眼內(nèi)手術(shù)。 接受抗-VEGF治療濕性AMD之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險(xiǎn)因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中開始本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 在孔源性視網(wǎng)膜脫離或3或4級黃斑裂孔患者中應(yīng)中斷治療。 本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機(jī)械操作的能力（參見[不良反應(yīng)]）。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時(shí)性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進(jìn)行機(jī)械操作。

藥效動力學(xué)性質(zhì) 本品是一種人源化的重組單克隆抗體片段（Fab），靶向抑制人血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）。它與VEGG-A亞型（即VEGF110、VEGF121、VEGF165）以較高的親和力，從而抑制了VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2的結(jié)合。VEGFA與其受體結(jié)合，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，以及增加血管滲漏，所有這些被認(rèn)為與新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的進(jìn)展相關(guān)。 在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）患者中進(jìn)行的三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假注射*或陽性對照的研究，評估了本品治療的臨床安全性與有效性?？傆?jì)1,323名病人（879名本品治療組和444名對照組）入組至這三個(gè)臨床Ⅲ期試驗(yàn)中。在研究FVF2598g（MARINA）中，輕微典型性或隱匿型不含典型性CNV患者每月接受本品0.3mg或0.5mg或假注射的玻璃體內(nèi)注射。總計(jì)716名患者入組此研究（假注射治療組238名；本品0.3mg組238名；本品0.5mg組240名）。獲得了24個(gè)月的研究數(shù)據(jù)。 在研究FVF2587g（ANCHOR），典型性為主型CNV病變的患者接受：1）每月玻璃體內(nèi)0.3mg本品注射與假PDT治療；2）每月玻璃體內(nèi)0.5mg本品注射與假PDT治療；或者3）假注射玻璃體內(nèi)注射與活性的維替泊芬PDT治療。本品首次注射后，同時(shí)給予假注射*的或活性的維替泊芬PDT治療，之后如果熒光素血管造影顯示受試眼中血管滲漏持續(xù)存在或復(fù)方，每三個(gè)月進(jìn)行一次治療?？傆?jì)423名患者入組此研究（假注射治療組143名；）本品0.3mg組140名；本品0.5mg組140名）。獲得至24個(gè)月的研究數(shù)據(jù)。 在兩項(xiàng)研究中，最初的有效性觀察指標(biāo)為維持視力的患者比例，定義為第12個(gè)月時(shí)與基線相比視力下降小于15個(gè)字母。幾乎所有（約95％）接受本品治療的患者在治療12個(gè)月后保持了視力。34％至40％接受本品治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的視力改善，定義為在第12個(gè)月，視力增加15個(gè)字母或以上。病變大小對結(jié)果無顯著的影響。詳細(xì)結(jié)果列于下表。 在MARINA和ANCHOR研究中，第12個(gè)月時(shí)，0.5mg雷珠單抗治療組中觀察到視力改善的同時(shí)，亦伴隨了患者報(bào)告受益（以國立眼科研究所視功能調(diào)查問卷（VFQ-25）評分作為評價(jià)）。0.5mg雷珠單抗和兩個(gè)對照組之間的差異的p-值范圍為0.009至＜0.0001。 兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，繼續(xù)雷珠單抗治療對于在治療第一年最佳矯正視力（BCVA）下降15個(gè)字母或以上的患者也有益。 對于使用本品治療超過36個(gè)月而言，尚未開展研究。 研究FVF3192g（PIER）為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假注射對照研究，目的是評價(jià)本品在所有類型的新生血管AMD患者中的安全性和有效性。患者在前三月內(nèi)每月一次接受0.3mg（n=60）或0.5mg本品（n=61）玻璃體內(nèi)注射或者玻璃體內(nèi)假注射（n=63），之后每三月給藥一次。從第14個(gè)月開始，允許假注射的患者改為接受雷珠單抗治療，從第19個(gè)月開始，可能進(jìn)行更頻繁的治療。在PIER研究中，本品治療的患者平均接受了10次治療。 主要療效終點(diǎn)為：相對于基線值，治療第12個(gè)月時(shí)視力的平均改變。在最初的視力增加之后（每月一次給藥后），在每三個(gè)月給藥一次期間患者視力普遍出現(xiàn)下降，在第12個(gè)月回到基線值，且在第24個(gè)月時(shí)大部分接受本品治療的患者（82％）保持這一療效。有些患者在一年假注射治療后改為接受雷珠單抗治療，其用藥情況表明，早期使用雷珠單抗或許能更好地維持視力。 在32位患者中開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（PROTECT），隨訪期為9個(gè)月，評價(jià)了維替泊芬PDT和0.5mg雷珠單抗同一天給藥的安全性。該研究的結(jié)果表明，初始治療后眼內(nèi)炎癥的發(fā)生率為6.3％（2/32）。 研究FVF3689g（SAILOR）為一項(xiàng)臨床Ⅲb期，單盲、一年期多中心研究，在之前未經(jīng)治療和經(jīng)治療的AMD繼發(fā)CNV受試者中進(jìn)行。主要研究目標(biāo)是評估接受12個(gè)月治療的受試者中，眼部和非眼部嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。2378名患者以1：1比例隨機(jī)分配接受每月一次玻璃體內(nèi)0.3mg或0.5mg本品治療連續(xù)三個(gè)月，之后按需再治療，頻率不超過每月一次。 總體而言，兩個(gè)劑量組之間沒有觀察到眼部和非眼部不良事件的發(fā)生率有不平衡。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析沒有顯示0.5mg組卒中發(fā)生率有增高的趨勢，各自的卒中總體發(fā)生率的95％置信區(qū)間較寬（0.3mg組為0.3％至1.3％，相比0.5mg組為0.7％至2.0％）。兩個(gè)給藥組中發(fā)生卒中的患者數(shù)量均較小，不能得出結(jié)論（或排除）治療組之間的卒中率確實(shí)有差異。卒中率的差異在具有已知卒中風(fēng)險(xiǎn)因子的患者，包括既往卒中病史或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中更大。 *假注射對照操作為使用與本品玻璃體內(nèi)注射相同的方式進(jìn)行麻醉，然后使用無針頭的注射器頂部壓向結(jié)膜，并推針。

短尾猴雙側(cè)玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗0.25mg/眼至2.0mg/眼的劑量范圍，每2周一次，持續(xù)26周，出現(xiàn)劑量依賴的眼部影響。 注射后2天，前房閃輝與細(xì)胞出現(xiàn)劑量依賴性增加并達(dá)到峰值。炎性反應(yīng)的程度在隨后注射治療中或恢復(fù)期內(nèi)通常減輕，但并未在所有病例中完全恢復(fù)。在眼后節(jié)，發(fā)生玻璃體渾濁，該癥狀同樣有劑量依賴性傾向，且一般持續(xù)至治療期結(jié)束。在26周的研究中，玻璃體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度隨注射次數(shù)而增加?；謴?fù)期后觀察到可逆的跡象。后節(jié)炎癥的自然病程和持續(xù)時(shí)間顯示這是免疫介導(dǎo)的抗體反應(yīng)，沒有臨床相關(guān)性。在相對長期的嚴(yán)重炎癥后，在一些動物中觀察到白內(nèi)障形成，提示晶狀體的改變更可能是繼發(fā)于嚴(yán)重的炎癥。在玻璃體內(nèi)注射藥物后觀察到眼內(nèi)壓出現(xiàn)短暫的升高，這一反應(yīng)與劑量大小無關(guān)。 眼組織的顯微鏡改變?nèi)颗c炎癥有關(guān)，沒有顯示有任何眼結(jié)構(gòu)的變性過程。在有些眼的視神經(jīng)盤中觀察到肉芽腫炎性改變。這些后段的變化在恢復(fù)期中減輕，有些病例中完全消失。本品玻璃體內(nèi)注射后未發(fā)現(xiàn)全身毒性特征。在部分接受給藥的動物中發(fā)現(xiàn)血清和玻璃體內(nèi)中有本品的抗體。 尚無本品在動物中致癌、致突變和生殖毒性與發(fā)育毒性的數(shù)據(jù)。

新生血管性AMD患者每月接受本品玻璃體內(nèi)注射后，本品的血清濃度通常較低，血清濃度峰值（C max）一般低于可50％抑制VEGF的濃度（11~27ng/ml，根據(jù)細(xì)胞增殖檢測的評估）。在0.05至1.0mg/眼的劑量范圍內(nèi)血清Cmax與劑量成比例。 基于群體藥代動力學(xué)分析和本品在接受0.5mg劑量的患者的血清中的消除，本品在玻璃體力的平均消除半衰期約為9天。每月玻璃體內(nèi)注射本品0.5mg/眼后，在給藥后約1天達(dá)血清C max，預(yù)期一般范圍在0.79和2.90ng/ml之間，預(yù)期Cmin一般范圍在0.07和0.49ng/ml之間。本品的血清濃度比玻璃體中的濃度低90000倍。 腎功能損傷患者：尚未在腎功能受損患者中進(jìn)行本品藥代動力學(xué)的正式研究。在患者群體藥代動力學(xué)分析中，54％（389/725）為腎功能受損患者（39％為輕度，12％為中度，2％為重度）。在腎功能受損患者中，本品清除率的下降無臨床顯著意義。因此不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 肝功能損傷：尚無有關(guān)本品在肝功能損害患者中藥代動力學(xué)的正式研究。