艾瑞妮（馬來酸吡咯替尼片） 160mg*28片

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下開始使用。 HER2檢測 在使用本品治療前，應(yīng)使用經(jīng)充分驗證的檢測方法進行HER2狀態(tài)的檢測。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。 推薦劑量和給藥方法 吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每天同一時間服藥。連續(xù)服用， 每21天為一個周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補服，下一次按計劃服藥即可。 卡培他濱的推薦劑量為1000 mg/m2,每日2次口服(早晚各1次，每日總劑量2000 mg/m2)，在餐后30分鐘內(nèi)服用(早上一-次與吡咯替尼同服)，連續(xù)服用14天休息7天，每21天為一個周期。有關(guān)卡培他濱用藥的詳細信息，請參見卡培他濱的藥品說明書。 治療用藥應(yīng)持續(xù)直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。 劑量調(diào)整 藥物不良反應(yīng)所致的劑量調(diào)整 治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。對于腹瀉、皮膚不良反應(yīng)可首先進行對癥治療并密切觀察。對癥治療后仍未緩解的不良反應(yīng)，可參考表1原則對吡咯替尼/卡培他濱進行暫停用藥或/和下調(diào)劑量。吡咯替尼的劑量調(diào)整方法參見表2。針對吡咯替尼常見不良反應(yīng)的管理可參考[注意事項]。一些持續(xù)存在的2級不良反應(yīng)也可能需要多次暫停用藥和/或下調(diào)劑量。每次暫停均應(yīng)在不良事件恢復(fù)至0~1級且并發(fā)癥消失后再恢復(fù)給藥。吡咯替尼的每次連續(xù)暫停時間和每個周期累計暫停時間不應(yīng)超過14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察<14天后仍存在，出現(xiàn)>2次)的不良事件，則在暫停后恢復(fù)用藥時應(yīng)減少一個水平的劑量，吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240 mg。 卡培他濱應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)行說明書進行劑量延遲和/或減量。 藥物相互作用所致的劑量調(diào)整 尚未開展評價吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的體內(nèi)研究。如合并使用CYP3A4強抑制劑和強誘導劑，應(yīng)密切監(jiān)測，結(jié)合臨床觀察考慮是否進行劑量調(diào)整(參見[藥物相互作用])。 特殊人群的使用兒童患者: 尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不推薦18歲以下患者使用。 老年患者: 吡咯替尼在老年患者中的使用經(jīng)驗有限，建議對于65歲以上的患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實驗室檢查指標在醫(yī)師指導下慎用和調(diào)整用藥劑量(見[老年用藥])。 肝功能不全患者 目前尚未針對肝功能不全患者進行研究，尚無中、重度肝功能不全患者的用藥數(shù)據(jù)。由于本品主要經(jīng)肝臟代謝，中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。 腎功能不全患者 目前尚無針對腎功能不全患者進行的藥代動力學研究，尚無腎功能不全患者的臨床用藥數(shù)據(jù)。健康受試者口服[14C]標記吡咯替尼后，不足2％的放射性物質(zhì)經(jīng)尿排泄，提示腎臟功能不全對吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功能不全患者仍。應(yīng)在醫(yī)師指導下謹慎使用吡咯替尼。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由吡咯替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項臨床試驗的條件各不相同，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能完全反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安全性特征概述 大約有564例受試者在臨床試驗中接受了吡咯替尼單藥或聯(lián)合給藥，其中有約186例接受了盲態(tài)下的吡咯替尼治療。已在131例HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者中評價了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯(lián)合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項包括128 例既往接受過和未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床試驗，該研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400 mg每日I次)聯(lián)合卡培他濱(1000 mg/m?,每日2次)治療，中位藥物持續(xù)治療時間為14.3月(范圍: 2月-21月)。10.8％的患者吡咯替尼減量使用。 吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(≥20％)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎)、皮膚反應(yīng)(手足綜合征)、代謝及營養(yǎng)類疾病(食欲下降、低鉀血癥)、肝膽系統(tǒng)疾病(血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]升高)、全身反應(yīng)(乏力)、血液系統(tǒng)疾病( 血紅蛋白降低、白細胞計數(shù)降低、嗜中性粒細胞計數(shù)降低)。發(fā)生率>2％的3級及以上不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、白細胞降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST升高。導致中斷或停止吡咯替尼治療的不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐、ALT升高和皮疹。 不良反應(yīng)列表 一項隨機、開放、對照的II 期臨床研究比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性(見[臨床試驗])。表3和表4分別列出了來自該研究的治療期間試驗組發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)及≥10％的與藥物相關(guān)的實驗室檢查值異常。

腹瀉:腹瀉是吡咯替尼臨床試驗中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。II期研究中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9％，主要以1~2級為主，15.4％的患者發(fā)生了3級腹瀉，未報告4級及以上腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時間較早，75％的患者首次腹瀉可發(fā)生于用藥的第1~4天，第1周期是3級腹瀉的高發(fā)期，,大約50％的首次3級腹瀉可發(fā)生于用藥的第2~15天。腹瀉通常持續(xù)2-3天，經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對癥治療，絕大多數(shù)的腹瀉可得到控制。治療期間反復(fù)發(fā)生腹瀉的中位累積持續(xù)時間為47天。隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢，3級腹瀉的發(fā)生無增加趨勢。 治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便不成形后，盡早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)的3級腹瀉、或1~2級腹瀉伴并發(fā)癥(≥2級的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等)時，患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生并接受治療上的指導，盡早開始對癥治療。發(fā)生腹瀉后可根據(jù)劑量調(diào)整指導原則進行處理，參見[用法用量]。對于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)警惕發(fā)生嚴重腹瀉的可能。 肝臟功能異常: II 期研究中，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的肝功能異常發(fā)生率為53.8％ (35/65),表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(包括AST和ALT升高)、膽紅素升高(包括總膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高和非結(jié)合膽紅素升高)、堿性磷酸酶升高和γ -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，以1~2級為主，未報告4級及以，上的肝功能異常。肝功能異?？赡馨l(fā)生在用藥后數(shù)天或數(shù)個月之后，臨床試驗中首次發(fā)生日期平均為用藥后第41天(范圍: 8天-335天)，僅7.7％發(fā)生2~3級肝功能異常的患者需要暫?；蛘{(diào)整吡咯替尼劑量，經(jīng)暫?；蛘{(diào)整劑量后均可恢復(fù)。在臨床試驗中目前尚未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍)，但大量人群長期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)尚有限。 開始吡咯替尼治療前應(yīng)檢查肝功能，治療期間至少每2個周期(6周)應(yīng)監(jiān)測一次肝功能，包括ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素，如有異常，應(yīng)增加監(jiān)測頻率。如果發(fā)現(xiàn)嚴重的肝功能異常應(yīng)中止治療。中、重度肝功能不全可能面臨肝臟毒性風險，不推薦使用。 皮膚反應(yīng):手足綜合征(手掌和足底紅腫疼痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不良反應(yīng)，嚴重時可能影響日常生活或工作。II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的手足綜合征發(fā)生率為78.5％(51/65)，大多數(shù)為1~2級，3級發(fā)生率為24.6％ (16/65)。 如果發(fā)生手足綜合征，患者應(yīng)加強日常皮膚護理，使用潤膚霜或潤滑劑，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦，在醫(yī)師指導下可使用皮膚外用藥對癥治療。皮疹發(fā)生率為13.8％ (9/65)，大多數(shù)皮疹為1級，3級皮疹發(fā)生率為3.1％ (2/65)。 需要注意，具有相同作用機制的同類藥物已有嚴重皮膚不良反應(yīng)的個例報道，包括多形紅斑、Steven-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。 如發(fā)生2級或以上皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導原則進行處理，參見[用法用量]。 血液學:II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為40.0％ (26/65)、32.3％ (21/65) 和9.2％ (6/65)， 3級中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低發(fā)生率分別為7.7％ (5/65)、4.6％ (3/65)和1.5％ (1/65)。 使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療前應(yīng)檢查血常規(guī)，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)。 QT間期延長: I、I期研究中，吡咯替尼(400mg QD)聯(lián)合卡培他濱治療后14.5％ (11/76) 乳腺癌患者出現(xiàn)了QTcF超過480 ms或較基線增加≥60ms。基于目前結(jié)果，尚不能對吡咯替尼是否導致QT間期延長得出明確結(jié)論。同類藥物中有報道導致QT間期延長的情況。鑒于QT間期延長本身的風險且不能排除吡咯替尼引起該效應(yīng)的可能性,在開始使用吡咯替尼前,應(yīng)糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。在患者具有下列情況時，應(yīng)對吡咯替尼的用藥過程保持警惕: 1)心臟基礎(chǔ)疾病或特殊情況:如充血性心力衰竭等，前期累積高劑量蒽環(huán)類治療; 2)先天性長QT間期綜合征; 3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥; 4)同時使用2種或以,上的導致QT間期延長的藥物。 左室射血分數(shù)(LVEF)下降:臨床試驗中未報告吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，LVEF下降至低于50％的情況。II 期研究中，12.3％的乳腺癌患者出現(xiàn)2級LVEF下降(較基線下降> 10％，< 20％)。 目前大量人群長期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)有限。在開始本品治療前，應(yīng)進行LVEF評估，確認本品治療前LVEF在正常值范圍內(nèi)。在本品治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測LVEF, 以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間，如發(fā)生LVEF明顯下降，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導原則進行處理，參見(用法用量]。

在一項隨機、開放、對照的II期研究中，比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性(研究1)。參與研究的患者需要符合的條件包括:HER2陽性的乳腺癌患者(IHC 或IHC /FISH陽性); 既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗(包括輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療);復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線。共入組128例患者，隨機分為2組: 一組使用吡咯替尼400 mg， 每日1次(持續(xù)應(yīng)用)，聯(lián)合長培他濱100mg/m2,每日2次口服(治療2周后停藥1周);另一組使用拉帕替尼1250 mg,每日1次(持續(xù)應(yīng)用)，聯(lián)合卡培他濱1000mg/m2, 每日2次口服、治療2周后停藥1周)。研究治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。研究主要終點為客觀緩解率(ORR)。次要終點包括無進展生存時間(PFS)、 至疾病進展時間(TTP)以及緩解持續(xù)時間(DoR)。 接受至少一次給藥的128例受試者納入全分析集(FAS 集)，接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的患者的中位年齡為48歲，其中有2例患者年齡≥65歲;基線ECOG體力狀態(tài)評分為0分(60.0％)或1分(40.0％);病灶部位為內(nèi)臟( 76.9％)和非內(nèi)臟(23.1％); ER或PR陽性(56.9％)和ER及PR陰性(43.1％); 53 .8％患者既往使用過曲妥珠單抗。兩組基線特征均衡可比(詳見表5)。 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療提高了患者的：ORR，延長了患者的PFS(詳見表6和圖1)。無論患者既往用過未用過曲妥珠“單抗，均能從吡咯替尼聯(lián)合F培他濱治療中獲益(詳見表7)。研究者評估與獨立，影像學評估(IRC)結(jié)論一致。 為確證吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，正在進行2項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、對照、I期臨床試驗。一項試驗為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、開放、多中心的I期臨床研究，計劃入組240例患者。預(yù)計2018年完成主要分析。另一項試驗為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治，療既往使用過曲安珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、雙盲、。多中心的II期臨床研究，計劃入組350例患者。預(yù)計2020年完成主要分析。

藥理作用 吡咯替尼是不可逆的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,顯著抑制表皮生長因子受體(ErbB1/EGFR)和人表皮生長因子受體2 (ErbB2/HER2), 半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為5.6nM、8.1nM。吡咯替尼可顯著抑制HER2高表遲的睡瘤細胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌腫瘤細胞)生長，IC50為 1~43 nM。在多種移植瘤裸小鼠模型（乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可顯著抑制HER2因子驅(qū)動的胂瘤生長，抑制HER2介導的下游信號通路，將腫瘤細胞阻滯在細胞周期G1期。 毒理研究 遺傳毒性:吡咯替尼在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(AMES)、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓細胞微核試驗中結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120 mg/kg時雄鼠的體重增長減慢，精子活動度降低;雌鼠的體重增長減慢，生殖功能降低，在劑量為60、120mg/kg時具有早期胚胎毒性。吡咯替尼對雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的未見明顯毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)為30mg/kg,對雄鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的NOAEL為60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予吡咯替尼35 mg/kg/天及以上的劑量對母體有一-定毒性，主要表現(xiàn)為體重增長緩慢、食量減吵和胎盤重量減輕。每天灌胃給予吡咯替尼35mg/kg對胚胎和胎仔發(fā)育無毒性作用，70 mgkg/天劑量時可見表現(xiàn)為胎仔腦室擴大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼檢查未見明顯畸形或異常。140 mgkg/天劑量時可見腦室擴大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼畸形或變異的窩數(shù)增加，主要表現(xiàn)為胸椎啞鈴型。因此，妊娠SD大鼠灌胃給予吡咯替尼對妊娠SD大鼠對母體的NOAEL,小于35mg/kg/天，對胚胎和胎仔發(fā)育的NOAEL為35 mg/kg/天。交配成功的雌性新西蘭兔于妊娠6~18天每天一次灌胃給予40 mg/kg吡咯替尼， 可見一定的親代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。親代毒性主要表現(xiàn)為孕兔體重增重及攝食量降低;生殖毒性主要表現(xiàn)為子宮重量及系數(shù)降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎升高，活胎數(shù)、妊娠率降低; 10 mg/kg組僅可見一定的胚胎及胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎兔第5~6胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率升高。因此，吡咯替尼對親代母兔及生殖毒性的NOAEL均為10mg/kg，對胚胎及胎仔發(fā)育的NOAEL為2.5mg/kg。 致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在進行中。

乳腺癌患者連續(xù)每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血藥濃度達穩(wěn)態(tài)北血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)蓄積比1.22~1.57,連續(xù)給藥未見明顯蓄積。 吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用時，每日口服連續(xù)14天后，吡咯替尼AAEC蓄積比近似為1，未見明顯的蓄積。在每日160~400 mg劑量范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)時吡咯替尼..的AUCo-24h和血藥峰濃度(Cmax) 基本隨著給藥劑量的增加而增大。吸收乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400 mg)聯(lián)合卡培他濱，穩(wěn)態(tài)時吡咯替尼中位血藥濃度達峰時間為4.0~5.0小時。每日400mg吡咯替尼平均Cmax約為170 ng/mL。 食物影響 健康受試者分別于高脂餐后及空腹狀態(tài)下口服1次320mg吡咯替尼，較空腹狀態(tài)，高脂餐后口服吡咯替尼使AUCo.升高約43％，Cmax 升高約79％。 分布 乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時，每日400 mg毗咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均表觀分布容積(Vss/F) 為4200 L。吡咯替尼可進入血細胞，相關(guān)物質(zhì)全血/血漿濃度比在1.18-1.57之間。體外Caco-2細胞試驗提示吡咯替尼具有低滲透性的特征，且在Caco-2細胞上具有顯著外排作用。體外人血漿蛋白結(jié)合率為86.9％~99.7％，無濃度依賴性。 代謝 吡咯替尼主要被肝臟中CYP3A4酶催化代謝，主要代謝途徑為O-去甲基吡啶(M1-2， SHR150980)、0~去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468)、 羰基化(M7-3，SHR151136)、雙氧化并脫氫(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和雙氧化 (M10-1)。 排泄 乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時，每日400 mg吡咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均消除半衰期為18.2小時，平均清除率(CLs/F)為141 L/h。健康受試者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小時糞便與尿液中放射性物質(zhì)累積回收率分別占總放射性的90.9士3.5％與1.72士0.33％。 吡咯替尼主要以原形藥物和代謝產(chǎn)物形式通過糞便排泄。