歐樂(lè)欣（烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑） 62.5ug:25ug*30吸

本品為復(fù)方制劑，其活性成份為烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅。
活性成份：烏美溴銨
化學(xué)名稱(chēng)：1-[2-(芐氧基)乙基]-4-(羥基二苯甲基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]溴辛烷
分子式：C29H34NO2·Br
分子量：508.5
活性成份：三苯乙酸維蘭特羅
化學(xué)名稱(chēng)：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥
乙基}-2-(羥甲基)苯酚
分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2
分子量：774.8
輔料：乳糖（C12H22O11·H2O）、硬脂酸鎂。

用法
本品僅用于經(jīng)口吸入。
用量
成人
推薦劑量是每次吸入本品 62.5μg/25μg，每日一次。
本品應(yīng)在每天同一時(shí)間給藥，每日一次，以維持支氣管擴(kuò)張作用。最大劑量是每次吸入本品 62.5μg/25μg，每日一次。
特殊群體
兒童及青少年
本品不適用于兒童及青少年。
老年患者
年齡超過(guò) 65 歲的患者無(wú)需調(diào)整劑量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能不全患者
腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能不全患者
輕度或中度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未在重度肝功能不全患者中對(duì)本品用藥
進(jìn)行研究，應(yīng)慎用（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

安全性概要
最常報(bào)告的烏美溴銨/維蘭特羅的不良反應(yīng)是鼻咽炎（9％）。
不良反應(yīng)列表匯總
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
本品的安全性概況是基于其臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，來(lái)自包括 6855 名 COPD 患者的烏美溴銨/維蘭特羅和單個(gè)活性成分臨床研究項(xiàng)目的安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目包括在為期24周或更長(zhǎng)時(shí)間III 期臨床研究中接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅的 2354 名患者，其中 1296 名在為期 24周研究中接受了治療劑量 62.5μg/25μg，832 名患者在為期 24 周研究中接受了較高劑125μg/25μg，226 名患者在為期 12 個(gè)月研究中接受了 125μg/25μg 治療。下表確認(rèn)的不良反應(yīng)頻率來(lái)自對(duì) 5 項(xiàng) 24 周研究和 1 項(xiàng) 12 個(gè)月安全性研究進(jìn)行匯總后觀察到的粗發(fā)生率。
不良反應(yīng)頻率的定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100～＜1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000~＜1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000～＜1/1000）；非常罕見(jiàn)（＜1/10000）以及未知（從已有數(shù)據(jù)無(wú)法評(píng)估）。
非出口國(guó)的其他國(guó)家說(shuō)明書(shū)中列出的臨床試驗(yàn)中其他不良反應(yīng)包括：下呼吸道感染、頸痛、肢體疼痛、背痛、胸痛、腹瀉、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、嘔吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不適、乏力、室性期外收縮、心肌梗死、瘙癢和結(jié)膜炎；關(guān)節(jié)痛、惡心、眩暈、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。
上市后安全性信息

哮喘
尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和療效。本品禁用于治療哮喘。
疾病惡化和急性發(fā)作
在 COPD 急速惡化或出現(xiàn)可能危及生命的發(fā)作期間不得啟用本品。尚未在 COPD 急速惡化的受試者中研究本品，此類(lèi)患者不適于使用本品。本品禁用于緩解急性癥狀，即作為支氣管痙攣急性發(fā)作的補(bǔ)救治療。本品尚無(wú)用于緩解急性癥狀的相關(guān)研究，且該情況下不得使用額外的劑量。如出現(xiàn)急性癥狀，應(yīng)給予吸入性短效 β2-激動(dòng)劑進(jìn)行治療。
曾定期（如一日四次）口服或吸入短效 β2-激動(dòng)劑的患者在開(kāi)始接受本品治療時(shí)，應(yīng)停用這些藥物，僅在需要緩解急性呼吸道癥狀時(shí)方可使用。當(dāng)開(kāi)處本品時(shí)，醫(yī)療保健提供者應(yīng)同時(shí)向患者開(kāi)處一種吸入性短效 β2-激動(dòng)劑并指導(dǎo)其用藥。如果患者使用吸入性短效β2-激動(dòng)劑的次數(shù)增加可能意味著疾病惡化，需及時(shí)進(jìn)行醫(yī)藥治療。COPD 可在數(shù)小時(shí)內(nèi)急速惡化，或在數(shù)日內(nèi)甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢惡化。如果本品無(wú)法繼續(xù)控制支氣管狹窄癥狀；患者的吸入性短效 β2-激動(dòng)劑失效；或患者使用短效 β2-激動(dòng)劑的次數(shù)多于以往，這均可能意味著疾病惡化。此時(shí)應(yīng)立即重新評(píng)估患者并開(kāi)始 COPD 治療。
此情況下不適宜將本品的日劑量增至推薦劑量以上。
過(guò)量使用本品及與其它長(zhǎng)效 β2-激動(dòng)劑合用
本品的用藥頻率和劑量不得超過(guò)推薦值，本品不得與其它含 LABA 的藥物（可能導(dǎo)致藥物過(guò)量）合用。曾有關(guān)于過(guò)度使用吸入性擬交感神經(jīng)藥物所致的臨床顯著的心血管影和死亡的報(bào)告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一種含 LABA 的藥物（如沙美特羅、富馬酸福莫特羅、酒石酸阿福特羅、茚達(dá)特羅）。
與強(qiáng)效細(xì)胞色素 P450 3A4 抑制劑的相互作用
本品與長(zhǎng)期使用的酮康唑和其它已知的強(qiáng)效細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制劑（如利托那韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、洛匹那韋、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡軙?huì)增加心血管不良反應(yīng)（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。
矛盾性支氣管痙攣
與其它吸入性藥物相同，本品能夠引起矛盾性支氣管痙攣，從而危及生命。如果在吸入本品后出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)立即使用吸入性短效支氣管擴(kuò)張劑治療；立即停用本品并采取其它療法。
過(guò)敏反應(yīng)
在吸入本品后可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹和蕁麻疹。如果出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)停用本品。重度牛奶蛋白過(guò)敏患者在吸入其它含乳糖的粉劑后曾報(bào)告了過(guò)敏反應(yīng)；因此，重度牛奶蛋白過(guò)敏者禁用本品。
心血管影響
與其它 β2-激動(dòng)劑一樣，維蘭特羅可引起部分患者出現(xiàn)臨床顯著的心血管影響，測(cè)量表現(xiàn)為脈率、舒張壓和收縮壓增加，或癥狀加重。如果出現(xiàn)此類(lèi)影響，應(yīng)停用本品。此外，曾有關(guān)于 β-激動(dòng)劑引起心電圖變化（如 T 波扁平、QTc 間期延長(zhǎng)、ST 段下移）的報(bào)告，但尚不清楚這些影響的臨床意義。
故心血管疾?。ㄓ绕涫怯泄跔顒?dòng)脈功能不全、心律失常和高血壓）的患者應(yīng)慎用本品。
合并疾病
本品有擬交感胺類(lèi)藥物樣作用，故有驚厥性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)以及對(duì)擬交感胺類(lèi)藥物反應(yīng)敏感的患者應(yīng)慎用本品。曾在靜脈注射相關(guān) β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑沙丁胺醇后報(bào)告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。
閉角型青光眼惡化
閉角型青光眼患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)師和患者均應(yīng)警惕急性閉角型青光眼的體征和癥狀（如眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結(jié)膜充血所致紅眼病相關(guān)的視物光暈或有色影像、角膜水腫）。如果患者出現(xiàn)上述任一體征或癥狀，應(yīng)立即咨詢(xún)醫(yī)師。
尿潴留惡化
尿潴留患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)師和患者均應(yīng)警惕尿潴留的體征和癥狀（如排尿困難、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱頸梗阻的患者。如果患者出現(xiàn)上述任一體征或癥狀，應(yīng)立即咨詢(xún)醫(yī)師。
血鉀過(guò)少和高血糖癥
β-腎上腺素能激動(dòng)劑可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)分流引起部分患者出現(xiàn)顯著的血鉀過(guò)少，從而產(chǎn)生潛在的不良心血管影響。血清鉀離子的減少通常為一過(guò)性的，無(wú)需給予補(bǔ)充劑。β-激動(dòng)劑可能會(huì)使某些患者出現(xiàn)一過(guò)性的高血糖癥。在 4 項(xiàng)為期 6 個(gè)月的臨床試驗(yàn)中對(duì)本品進(jìn)行了評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì) COPD 受試者血糖或血鉀的治療作用。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
烏美溴銨/維蘭特羅對(duì)駕駛或機(jī)械操作能力沒(méi)有影響或其影響可以忽略。

孕婦
尚無(wú)孕婦使用烏美溴銨/維蘭特羅的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，給予維蘭特羅暴露后的生殖毒性沒(méi)有臨床相關(guān)性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
妊娠期內(nèi)不宜使用烏美溴銨/維蘭特羅，除非藥物對(duì)母親的預(yù)期獲益超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。
哺乳
未知烏美溴銨或維蘭特羅是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以檢測(cè)到其他 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑。不能排除其對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。決定是否停止哺乳或者停用烏美溴銨/維蘭特羅治療時(shí)，必須考慮哺乳對(duì)嬰兒的獲益以及治療對(duì)母親的獲益。
生育力
尚無(wú)烏美溴銨/維蘭特羅對(duì)人生育力影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，烏美溴銨或維蘭特羅對(duì)生育力沒(méi)有影響。

β 腎上腺素受體阻滯劑
含有 β 腎上腺素受體阻滯劑的藥品可能減弱或拮抗 β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑（如維蘭特羅）的作用。應(yīng)避免同時(shí)使用非選擇性或選擇性 β 腎上腺素受體阻滯劑，除非有強(qiáng)有力的合并用藥理由。
基于代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用
維蘭特羅是細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的底物。合并使用強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋、泰利霉素）也許會(huì)抑制維蘭特羅的代謝并增加其全身暴露量。健康受試者合用酮康唑（400 mg）可使維蘭特羅的平均 AUC(0-t)和 Cmax 分別增加 65％和 22％。維蘭特羅暴露量的增加與 β-腎上腺素受體激動(dòng)劑相關(guān)的對(duì)心率、血鉀或 QT 間期（用 Fridericia 法校正）的全身作用增加無(wú)關(guān)。烏美溴銨/維蘭特羅與酮康唑或其他已知的強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)橛锌赡茉黾泳S蘭特羅的全身暴露量，使得發(fā)生不良反應(yīng)的可能性增加。維拉帕米（一種中效 CYP3A4 抑制劑）對(duì)維蘭特羅的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。
烏美溴銨是細(xì)胞色素 P450 2D6（CYP2D6）的底物。在缺乏 CYP2D6 的健康受試者（弱代謝者）中評(píng)估了烏美溴銨的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。在 4 倍劑量水平，未見(jiàn)其對(duì)烏美溴銨 AUC或 Cmax 的影響。在 8 倍劑量水平，觀察到烏美溴銨 AUC 大約增加 1.3 倍，對(duì)烏美溴銨Cmax 沒(méi)有影響?；谶@些數(shù)據(jù)的變化程度，烏美溴銨/維蘭特羅與 CYP2D6 抑制劑合用或在遺傳上缺乏 CYP2D6 活性（弱新陳代謝者）的患者中給予烏美溴銨/維蘭特羅時(shí)，無(wú)預(yù)期的臨床相關(guān)的藥物相互作用。
烏美溴銨和維蘭特羅均是 P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體（P-gp）的底物。在健康受試者中評(píng)估了中效 P-gp 抑制劑維拉帕米（240 mg，每日一次）對(duì)烏美溴銨和維蘭特羅的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的作用。沒(méi)有觀察到維拉帕米對(duì)烏美溴銨或維蘭特羅 Cmax 的影響。觀察到烏美溴銨 AUC 增加大約 1.4 倍，對(duì)維蘭特羅 AUC 沒(méi)有影響?；谶@些數(shù)據(jù)的變化程度，烏美溴銨/維蘭特羅與 P-gp 抑制劑合用時(shí)，無(wú)預(yù)期的臨床相關(guān)的藥物相互作用。
其他抗毒蕈堿或擬交感藥
尚未研究并且不推薦烏美溴銨/維蘭特羅與其他長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑、長(zhǎng)效 β2 腎上腺素激動(dòng)劑或含有其中一種制劑合用，因?yàn)榭赡茉黾右阎奈胄远巨A受體拮抗劑或 β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物過(guò)量]）。
低鉀血癥
與甲基黃嘌呤衍生物、類(lèi)固醇或非保鉀利尿劑合用治療低鉀血癥可能增強(qiáng) β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑的可能的低血鉀作用，因此應(yīng)慎用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
COPD 的其他治療藥物
盡管尚未進(jìn)行正式的體內(nèi)藥物相互作用研究，但烏美溴銨/維蘭特羅已與其他 COPD 藥物（包括短效擬交感支氣管擴(kuò)張劑）和吸入性糖皮質(zhì)激素合用，沒(méi)有藥物相互作用的臨床證據(jù)。

在對(duì)患有臨床確診 COPD 的成年患者進(jìn)行的 8 項(xiàng) III 期臨床研究中，對(duì)每天給藥一次烏美溴銨/維蘭特羅的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)；其中包括 5 項(xiàng) 6 個(gè)月的有效性研究（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374 和 ZEP117115）、2 項(xiàng) 12 周的運(yùn)動(dòng)耐受研究（DB2114417 和 DB2114418）和 1 項(xiàng) 12 個(gè)月治療期間給予烏美溴銨/維蘭特羅的安全性的研究（DB2113359）。研究評(píng)價(jià)了經(jīng)口吸入烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 和/或125μg /25μg，均為一天一次。烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 的療效結(jié)果報(bào)告如下。
安慰劑對(duì)照研究
在一項(xiàng) 6 個(gè)月的研究中（DB2113373），與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅62.5μg/25μg 劑量可以使肺功能得到顯著的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善（定義為 24 周時(shí) FEV1 谷值較基線(xiàn)的變化差值），見(jiàn)表 1。與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅治療第一天起就表現(xiàn)出明顯的支氣管擴(kuò)張作用，并且一直在 24 周的治療期內(nèi)維持。
烏美溴銨/維蘭特羅與安慰劑相比，治療 24 周時(shí)給藥后 0-6 小時(shí)加權(quán)平均 FEV1比基線(xiàn)值改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.24 L；p＜ 0.001）。
與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療 24 周時(shí)的過(guò)渡性呼吸困難指數(shù)（TDI）得分均出現(xiàn)改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.2 個(gè)單位； p＜0.001)。有關(guān) 24 周時(shí)的?1 個(gè)單位 TDI得分的最小臨床重要差異（MCID）應(yīng)答率，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者為 58％（226/389），安慰劑組為 41％（106/260）。
研究還表明：與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅治療 24 周時(shí)的圣.喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）總得分比基線(xiàn)值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（-5.51 單位， p?0.001），SGRQ 是一種疾病特異性的健康狀態(tài)評(píng)估工具。關(guān)于在 SGRQ 總得分中降低?4 個(gè)單位（MCID）應(yīng)答率，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者為 49％（188/381），安慰劑組為 34％（86/254）。
另外，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者所需的沙丁胺醇急救治療次數(shù)少于用安慰劑治療的患者（平均顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少量為 0.8 噴/天；p=0.001）。在 24 周的研究過(guò)程中，對(duì)于無(wú)需急救藥物治療，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者百分?jǐn)?shù)（平均值36.1％）高于安慰劑（平均值分別為 21.7％；對(duì)此終點(diǎn)未進(jìn)行正式統(tǒng)計(jì)分析）。
烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 治療可以使出現(xiàn) COPD 急性加重的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑（出現(xiàn)首次急性加重時(shí)間的分析；風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.5，95％ CI=0.3 至 0.8，風(fēng)險(xiǎn)降低了50％，p=0.004）。
噻托溴銨對(duì)照藥研究
在研究 ZEP117115 和 DB2113360 中，患者接受 62.5μg/25μg 的烏美溴銨/維蘭特羅治療，在 24 周時(shí)，與噻托溴銨相比，F(xiàn)EV1 谷值與基線(xiàn)比出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著及臨床意義的改善（見(jiàn)表 2）。在研究 DB2113374 中，烏美溴銨/維蘭特羅62.5μg/25μg 治療，在 24 周時(shí)，與噻托溴銨相比，F(xiàn)EV1 谷值與基線(xiàn)比值出現(xiàn)臨床意義的改善（見(jiàn)表 2）。
在研究 ZEP117115 和 DB2113360 中，烏美溴銨/維蘭特羅表明：與噻托溴銨相比，24周時(shí)給藥后 0-6 小時(shí)加權(quán)平均 FEV1比基線(xiàn)值出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，分別為 0.11L 和0.07 L（p≤0.005）。在研究 DB2113374 中，烏美溴銨/維蘭特羅表明：與噻托溴銨相比，24 周時(shí)給藥后 0-6 小時(shí)加權(quán)平均 FEV1 比基線(xiàn)值出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（為 0.10L）。
在研究 DB2113360 和 DB2113374 中，烏美溴銨/維蘭特羅和噻托溴銨均可使呼吸困難（TDI 時(shí)點(diǎn)得分）和健康相關(guān)生活質(zhì)量（SGRQ）較基線(xiàn)改善。在第 3 項(xiàng)陽(yáng)性對(duì)照研究（ZEP117115）中，烏美溴銨/維蘭特羅治療組第 24 周的 SGRQ 總分較基線(xiàn)的改善與噻托溴銨相比更加明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2.10 單位；p=0.006）。在該研究中，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療后 SGRQ 總分較基線(xiàn)降低?4 單位（MCID）的有效患者比例為 53％（237/445），而噻托溴銨治療組的有效患者比例為 46％（196/430）。
在研究 ZEP117115 和研究 DB2113360 中，烏美溴銨/維蘭特羅治療期間 1-24 周所需急救藥物沙丁胺醇的用量較噻托溴銨減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[分別減少 0.5 噴/天（p<0.001）和 0.7 噴/天（p=0.022）]。
在 ZEP117115、 DB2113360 和 DB2113374 的研究期間，接受噻托溴銨治療的患者無(wú)需使用急救藥物的天數(shù)的平均比例較基線(xiàn)分別下降 13.3％、11.7％和 13.4％；與之相比，接受烏美溴銨/維蘭特羅治療的患者無(wú)需急救藥物的天數(shù)的平均比例較基線(xiàn)下降更為明顯（在上述三個(gè)研究中分別為 21.5％、 18.6％和 17.6％）。但是對(duì)于該終點(diǎn)沒(méi)有進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
在研究 ZEP117115 中，烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 治療可使 COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)較噻托溴銨降低（至首次急性加重時(shí)間的分析：風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.5，95％ CI 0.3～1.0，風(fēng)險(xiǎn)降低 50％，p=0.044）。
支持性的 3 個(gè)月運(yùn)動(dòng)耐受性研究
在兩項(xiàng)相同的 12 周臨床研究中，對(duì)患有 COPD 伴有肺過(guò)度充氣（功能殘氣量[FRC]＞120％預(yù)計(jì)值）的成年患者進(jìn)行耐力往返步行試驗(yàn)（ESWT），評(píng)價(jià)其運(yùn)動(dòng)耐受性。在研究 DB2114418 中，患者接受本品 62.5μg/25μg 治療 12 周，在第 12 周的給藥后 3小時(shí)，運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（EET）與安慰劑相比，出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，分別為69.4 秒（p=0.003）。給藥后的第二天，EET 出現(xiàn)改善（與安慰劑相比），并在第 6 周和12 周保持此狀態(tài)。在第二個(gè)研究（DB2114417）中，在用本品 62.5μg/25μg 治療后，EET未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（21.9 秒；p＞0.05）。
在研究 DB2114418 中，結(jié)果顯示，第 12 周時(shí) FEV1谷值相對(duì)基線(xiàn)的變化值本品比安慰劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（變化值為 0.24 L；p＜0.001）；第 12 周時(shí)，給藥前和給藥后 3 小時(shí)的肺容量相對(duì)基線(xiàn)的變化值比安慰劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善（深吸氣量：分別是 0.24 L 和 0.32 L，殘氣量分別是-0.47L 和-0.64 L，功能殘氣量：分別是-0.35 L 和-0.52 L；所有指標(biāo) p＜0.001）。在研究 DB2114417 中，結(jié)果顯示，第 12 周時(shí) FEV1谷值相對(duì)基線(xiàn)的變化值比安慰劑出現(xiàn)具有臨床意義的改善（變化值為 0.21 L）；第 12 周時(shí)，給藥后和給藥后 3 小時(shí)的肺容量相對(duì)基線(xiàn)的變化值比安慰劑得到了改善（深吸氣量：分別是0.20L 和 0.24L，殘氣量：分別是-0.29 L 和 -0.35L，功能殘氣量：分別是-0.24L和 -0.30L）。
安全性
心臟電生理
在三項(xiàng)臨床研究中，53 名患者接受烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 治療，281 名患者接受烏美溴銨/維蘭特羅 125μg/25μg 治療，24 小時(shí) Holter 監(jiān)測(cè)未見(jiàn)對(duì)心律有明顯臨床意義的影響。這三項(xiàng)臨床研究包括：一項(xiàng)為期 6 個(gè)月的臨床研究中的 53 名 COPD 患者接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 治療；另一項(xiàng)為期 6 個(gè)月臨床研究中的 55 名患者接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅 125μg /25μg 治療；以及一項(xiàng) 12 個(gè)月臨床研究中的 226 名患者接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅 125μg /25μg 治療。
在一項(xiàng)與安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照（莫西沙星）的 QT 研究中，評(píng)估了烏美溴銨/維蘭特羅125μg /25μg 對(duì) QT 間期的作用，未見(jiàn)可能與 QT 間期延長(zhǎng)有關(guān)的臨床相關(guān)的致心律失常反應(yīng)。
還觀察到心率呈劑量依賴(lài)性增加。給予烏美溴銨/維蘭特羅 125μg/25μg 和 500μg/100μg后 10 分鐘，可見(jiàn)基線(xiàn)校正后心率較安慰劑的最大平均差異分別為 8.4 次/分鐘（90％CI=7.0～9.8）和 20.3 次/分鐘（90％ CI=18.9～21.7）。
中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
DB2114634 是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，共納入 580例臨床確診的 COPD 成年患者，包括 385 例中國(guó) COPD 患者。該研究對(duì)本品（烏美溴銨/維蘭特羅）62.5μg/25μg 和 125μg/25μg 每日一次治療 COPD 治療 24 周的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。本品 62.5μg/25μg 的療效結(jié)果如下。
與安慰劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅 62.5μg/25μg 可以顯著改善肺功能（定義為治療 24周時(shí) FEV1谷值較基線(xiàn)的變化），其改善值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表 3。與安慰劑相比，接受本品治療的患者肺功能改善出現(xiàn)較早（治療第 2 天）且持續(xù)存在于整個(gè)治療期。
對(duì)第 24 周時(shí)的 TDI 評(píng)分（次要終點(diǎn)）進(jìn)行分析，與安慰劑相比，本品 62.5μg/25μg 觀察到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（1.1 個(gè)單位）。在評(píng)估 TDI 的所有訪視（第 4、12 和 24周），與安慰劑相比，TDI 評(píng)分的改善達(dá)到或超過(guò)了 1 個(gè)單位的 MCID。對(duì) TDI 評(píng)分有效者比例的分析顯示，改善≥1 個(gè)單位的受試者比例在本品治療組高于安慰劑組。對(duì)第 1 天 0-6 小時(shí)加權(quán)平均 FEV1（次要終點(diǎn)）的分析證實(shí)，本品 62.5μg/25μg 與安慰劑相比較獲得了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。
另外，急救藥物沙丁胺醇使用的減少也為患者獲益提供了證據(jù)。在 1 到 24 周期間，
本品 62.5μg/25μg 與安慰劑相比，使急救藥物的使用降低 0.8 撳/天，未使用急救藥物天數(shù)百分比也有增加。與安慰劑相比較，本品治療也顯示了在健康相關(guān)生活質(zhì)量方面存在有利的影響。第4、12 和 24 周時(shí)，本品治療在 SGRQ 總分上與基線(xiàn)相比較存在有臨床意義的降低（即≥4個(gè)單位）。

藥理作用
本品為烏美溴銨與維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。烏美溴銨是長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌上 M3 型毒蕈堿受體的結(jié)合而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用。
維蘭特羅是選擇性長(zhǎng)效β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化 ATP 轉(zhuǎn)化為環(huán)狀-3’,5’-磷酸腺苷（cAMP）從而升高 cAMP 水平，松弛支氣管平滑肌并抑制細(xì)胞（尤其是肥大細(xì)胞）釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。
毒理研究
烏美溴銨
遺傳毒性：Ames 試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：試驗(yàn)劑量下未發(fā)現(xiàn)烏美溴銨對(duì)大鼠生育力的不良影響。大鼠皮下注射給予烏美溴銨 180μg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量約為臨床推薦劑量 62.5μg 下人體暴露量的 80倍）可引起母體體重增加、攝食量降低以及胎仔斷奶前體重輕微下降，未發(fā)現(xiàn)給藥相關(guān)的圍產(chǎn)期毒性。烏美溴銨可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。
致癌性：2 年致癌性試驗(yàn)中，大鼠、小鼠分別吸入給予烏美溴銨 137 和 295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量約為成人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 20 倍和 25/20倍），未見(jiàn)與治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。
維蘭特羅
遺傳毒性：Ames 試驗(yàn)、體外敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、程序外 DNA 合成試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果不明確。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入給予維蘭特羅，最高劑量為 31500 和 37100μg/kg/天（按成年人體表面積計(jì)算約為臨床推薦劑量的 12000 和 14500 倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育力的顯著影響。兔吸入給予維蘭特羅（給藥劑量下暴露量約為人臨床暴露量的 6 倍）可引起與其它β2 受體激動(dòng)劑相似的胚胎-胎仔毒性反應(yīng)，如腭裂、眼瞼裂、胸骨融合和四肢彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。母兔吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別為 5740 或 300μg/kg/天（暴露量約為臨床推薦吸入劑量下人體暴露量的 450 倍）可引起胚胎脊椎椎體和掌骨骨化不全。兔皮下注射給予維蘭特羅（暴露量約為臨床劑量 22μg 下人體暴露量的 36 倍）未觀察到給藥相關(guān)異常反應(yīng)。未觀察到維蘭特羅對(duì)大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅10000μg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人臨床最大推薦劑量的 3900 倍）未觀察到對(duì)圍產(chǎn)期和仔鼠出生后發(fā)育的顯著影響。維蘭特羅是否泌入人乳汁尚不明確，但人乳汁中曾檢測(cè)到其他β2 受體激動(dòng)劑。
致癌性：小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，雌性吸入給予維蘭特羅 29500 μg/kg/天（暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 7800 倍）可引起卵巢間質(zhì)管狀腺瘤發(fā)生率增加，吸入給予 615 μg/kg/天劑量下（暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 210 倍）未見(jiàn)致癌性。大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，雌性吸入給予維蘭特羅，劑量大于等于 84.4μg/kg/天（暴露量大于等于人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 20 倍）時(shí)可引起卵巢系膜平滑肌瘤顯著增加，并可縮短垂體腫瘤潛伏期。吸入劑量為 10.5μg/kg/天（暴露量約為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 1 倍）時(shí)未見(jiàn)致癌性。維蘭特羅對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的致癌性與以前對(duì)其他β腎上腺素能受體激動(dòng)劑藥物報(bào)道相似。
復(fù)方研究
與單獨(dú)給藥相比，烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合吸入給藥的單藥全身暴露量(AUC 和Cmax)相似或較低。未觀察到復(fù)方中單藥對(duì)其他成分暴露量的增加效應(yīng)。
烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合給藥毒性試驗(yàn)包括：大鼠和犬 4 周、犬 13 周重復(fù)吸入給藥毒性以及靜脈給藥心血管毒性試驗(yàn)。與單藥相比，大鼠和犬 4 周毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)新的毒性，大鼠上呼吸道觀察到中度刺激加重效應(yīng)。13 周聯(lián)合給藥對(duì)犬心血管的作用與維蘭特羅單藥相似，為β2-受體激動(dòng)劑藥理作用相關(guān)的反射性心動(dòng)過(guò)速和外周血管擴(kuò)張。鏡下可觀察到犬喉粘膜混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，推測(cè)與給藥局部刺激性有關(guān)。以上重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，與單藥相比，聯(lián)合給藥未觀察到全身暴露量的升高。

當(dāng)通過(guò)吸入途徑聯(lián)合使用烏美溴銨和維蘭特羅時(shí)，各組分的藥代動(dòng)力學(xué)與各活性物質(zhì)單獨(dú)給藥時(shí)觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)相似。因此，可單獨(dú)考慮各組分的藥動(dòng)力學(xué)。
吸收
烏美溴銨
健康受試者吸入烏美溴銨后，5～15 分鐘時(shí)達(dá)到 Cmax。吸入的烏美溴銨的絕對(duì)生物利用度平均為劑量的 13％，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計(jì)。多次吸入烏美溴銨后，7～10 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積 1.5～1.8 倍。
維蘭特羅
健康受試者吸入給予維蘭特羅后，5～15分鐘時(shí)出現(xiàn) Cmax。吸入的維蘭特羅的絕對(duì)生物利用度為 27％，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計(jì)。多次吸入維蘭特羅后，6 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積最高為 2.4 倍。
分布
烏美溴銨
健康受試者靜脈給藥后，平均分布容積為86升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為89％。
維蘭特羅
健康受試者靜脈給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為 165 升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為 94％。
生物轉(zhuǎn)化
烏美溴銨
體外研究表明，烏美溴銨主要通過(guò)細(xì)胞色素 P450 2D6（CYP2D6）代謝并且是 P-糖蛋白（P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。烏美溴銨的主要代謝途徑是氧化（羥基化、O-脫烷基），然后結(jié)合（葡萄苷酸化等），產(chǎn)生一系列藥理學(xué)活性降低或尚未確定藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物的全身暴露量低。
維蘭特羅
體外研究表明，維蘭特羅主要通過(guò)細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代謝并且是 P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。維蘭特羅的主要代謝途徑是 O-脫烷基產(chǎn)生一系列 β1 和 β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑活性明顯降低的代謝產(chǎn)物。在一項(xiàng)放射標(biāo)記的人體研究中，經(jīng)口給予維蘭特羅后的血漿代謝特征符合高首過(guò)效應(yīng)。代謝產(chǎn)物的全身暴露量低。
消除
烏美溴銨
靜脈給藥后的血漿清除率為 151 升/小時(shí)。靜脈給藥后，所給放射標(biāo)記劑量的大約 58％（或者回收的放射活性的 73％）在給藥后 192 小時(shí)通過(guò)糞便排泄。給藥后 168 小時(shí)，尿液中的排泄量占所給放射標(biāo)記劑量的 22％（所回收放射活性的 27％）。靜脈給藥后，藥物相關(guān)物質(zhì)通過(guò)糞便排泄，表明烏美溴銨可以分泌至膽汁中。健康男性志愿者經(jīng)口給藥后，直至給藥后 168 小時(shí)總放射活性主要通過(guò)糞便排泄（所給放射標(biāo)記劑量的 92％或者所回收放射活性的 99％）。不足 1％的經(jīng)口所給劑量（回收放射活性的 1％）通過(guò)尿液排泄，表明經(jīng)口給藥后的吸收可忽略。健康受試者吸入給藥10天后，烏美溴銨的血漿消除半衰期平均為19 小時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí) 3％～4％的原型物在尿液中排泄。
維蘭特羅
靜脈給藥后，維蘭特羅的血漿清除率為 108 升/小時(shí)。經(jīng)口給予放射標(biāo)記的維蘭特羅后，質(zhì)量平衡顯示 70％的放射標(biāo)記在尿液中，30％在糞便中。維蘭特羅的消除主要是通過(guò)代謝作用，然后代謝產(chǎn)物通過(guò)尿液和糞便排泄。吸入給藥10天后，維蘭特羅的血漿消除半衰期平均為 11 小時(shí)。
在特殊的健康受試者或患者中的特征
老年人
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，65 歲及以上 COPD 患者與小于 65 歲的 COPD 患者的烏美溴銨和維蘭特羅的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
腎功能不全
給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的 2 倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量）后，重度腎功能不全患者體內(nèi)沒(méi)有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露（Cmax 和 AUC）增加的證據(jù)，并且沒(méi)有重度腎功能不全患者的蛋白結(jié)合較健康受試者有所改變的證據(jù)。
肝功能不全
給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的 2 倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量）后，中度肝功能不全患者（Child-Pugh B 類(lèi)）體內(nèi)沒(méi)有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露（Cmax 和 AUC）增加的證據(jù)，并且沒(méi)有中度肝功能不全患者的蛋白結(jié)合較健康受試者有所改變的證據(jù)。沒(méi)有在重度肝功能不全患者中對(duì)烏美溴銨/維蘭特羅進(jìn)行評(píng)價(jià)。
其他特殊群體
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，無(wú)需根據(jù)年齡、種族、性別、吸入性糖皮質(zhì)激素使用或體重調(diào)整烏美溴銨或維蘭特羅的劑量。在 CYP2D6 弱代謝者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，沒(méi)有CYP2D6 遺傳多態(tài)性對(duì)烏美溴銨的全身暴露有臨床明顯影響的證據(jù)。