喜達諾（烏司奴單抗注射液） 90mg/1.0ml/支

本品應(yīng)在醫(yī)生的指導及監(jiān)督下使用，醫(yī)生應(yīng)具備本品適應(yīng)癥的診斷及治療經(jīng)驗。
用量
斑塊狀銀屑病
本品推薦劑量為首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。
體重>100kg的患者
對于體重>100 kg的患者，本品推薦劑量為首次90 mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。在此類患者中，45 mg劑量也顯示有效，但90 mg劑量療效更好。
治療28周仍未應(yīng)答的患者應(yīng)考慮停止用藥。
用法
本品僅用于皮下注射給藥。應(yīng)盡量避免在出現(xiàn)銀屑病癥狀的皮膚區(qū)域注射。
若醫(yī)生認為合適，患者或其看護人在經(jīng)過適當?shù)钠は伦⑸浞椒ㄅ嘤柡?，可注射本品。但醫(yī)生應(yīng)確保對患者進行適當隨訪，并應(yīng)指導患者或其看護人遵照本說明書的“使用說明”中的指示注射處方劑量。詳細的給藥說明見“使用說明”。
處置和其他操作注意事項
請勿搖晃本品預(yù)充式注射器中的溶液。皮下注射前，應(yīng)目視檢查溶液是否出現(xiàn)懸浮微粒或變色。本品溶液為澄清至略帶乳光，無色至淡黃色，可能含有少量透明或白色的蛋白質(zhì)小顆粒。此種外觀常見于蛋白質(zhì)溶液。若溶液變色或渾濁，或者出現(xiàn)異物顆粒，請勿使用。給藥前，應(yīng)使本品溫度達到室溫(約需半小時)。詳細說明請見本說明書的“使用說明”。
本品不含防腐劑，因此請勿使用注射器中剩余的未用盡藥物。本品存放于無菌、一次性預(yù)充式注射器。注射器和針頭不能重復使用。未用完的藥品或廢料應(yīng)按當?shù)匾筮M行處理。

安全性概要
在使用烏司奴單抗的成人銀屑病等臨床研究的對照期最常見的不良反應(yīng)(> 5％)為鼻咽炎和頭痛。其中大多數(shù)為輕度，不需終止研究治療。已報告的本品最嚴重的不良反應(yīng)為嚴重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)(見[注意事項])。銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的總體安全性特征相似。
不良反應(yīng)列表
以下描述了暴露于烏司奴單抗的成人患者的安全性數(shù)據(jù)，涉及12項II期和II期研究中的5884例患者(4135 例銀屑病和/或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，以及1749例克羅恩病患者)。這些數(shù)據(jù)包括在臨床研究的對照期和非對照期內(nèi)接受本品暴露至少6個月(4105例)或1年(2846例)的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者數(shù)據(jù)，以及接收本品暴露至少4年(1482 例)或5年(838例)的銀屑病患者數(shù)據(jù)。
表1提供了成人銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究及上市后經(jīng)驗中報告的藥物不良反應(yīng)列表。藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類和頻率分類,標準如下:非常常見(≥1/10) ;常見(≥1/100，<1/10) ;不常見(≥1/1,000，<1/100) ;罕見(≥1/10,000，<1/1,000) ;非常罕見(<1/10,000) ;未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個頻率組中，不良反應(yīng)按嚴重程度從高到低的順序排列。

感染
烏司奴單抗可能會增加感染和再度激活潛伏性感染的風險。臨床研究時在接受本品治療的患者中觀察到嚴重的細菌、真菌和病毒感染(見[不良反應(yīng)])。
具有慢性感染或復發(fā)性感染史的患者應(yīng)慎用本品(見[禁忌])。
使用本品治療之前，應(yīng)評估患者是否存在結(jié)核感染?；顒有越Y(jié)核病患者嚴禁使用本品治療(見[禁忌] )。在接受本品給藥之前，應(yīng)先治療潛伏性結(jié)核感染。對于有潛伏性或活動性結(jié)核病史的患者，若不能確認是否已得到足夠療程治療，也應(yīng)考慮在本品給藥前進行抗結(jié)核病治療。在接受本品治療時及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測患者活動性結(jié)核病的體征和癥狀。
如果患者出現(xiàn)預(yù)示感染的體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者出現(xiàn)嚴重感染，則應(yīng)對其進行密切監(jiān)測，且在感染痊愈前不應(yīng)使用本品。
惡性腫瘤
免疫抑制劑(如烏司奴單抗)可能會增加o惡性腫瘤的風險。臨床研究時部分接受本品治療的患者出現(xiàn)了皮膚及非皮膚惡性腫瘤(見[不良反應(yīng)] )。
尚未對有惡性腫瘤病史或在接受本品治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者進行研究。因此，應(yīng)慎重考慮使用本品治療此類患者。
所有患者，尤其是60歲以上、有長期接受免疫抑制劑治療的醫(yī)療史或有PUVA治療史的患者，應(yīng)監(jiān)測其是否出現(xiàn)非黑素瘤皮膚癌(見[不良反應(yīng)] )。
超敏反應(yīng)
藥品上市后有發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)的報告，其中一些發(fā)生在治療數(shù)天后。速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫也有報告。如果出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)或者其他嚴重超敏反應(yīng)，應(yīng)給予適當治療并停用本品(見[不良反應(yīng)] )。

有生育能力的女性
在治療期間及治療后至少15周內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。
妊娠
孕婦使用烏司奴單抗的數(shù)據(jù)尚不充足。動物研究未發(fā)現(xiàn)本品對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的損害作用(見[毒理研究] )。為防止意外，妊娠期間最好避免使用本品。
哺乳
尚不清楚烏司奴單抗是否會在人乳汁中分泌。動物試驗結(jié)果顯示乳汁中會有低水平烏司奴單抗分泌。尚不清楚鳥司奴單抗在吞食后是否會全身性吸收。由于鳥司奴單抗可能會對哺乳期嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需權(quán)衡哺乳對嬰兒的益處以及本品對女性患者的益處，從而決定是否在治療期間及治療后15周內(nèi)停止哺乳抑或終止本品治療。
生育
尚未評價烏司奴單抗對人類生育能力的影響(見[毒理研究] )。

使用本品不應(yīng)同時給予活疫苗(見[注意事項] )。
尚未在人體中進行相互作用研究。在II期研究的群體藥代動力學分析中，探究了銀屑病患者最常合用的藥品(包括撲熱息痛、布洛芬、乙酰水楊酸、二甲雙胍、阿托伐他汀、左旋甲狀腺素)對烏司奴單抗藥代動力學的影響。烏司奴單抗與這些藥品合用時，未見相互作用。進行此項分析的基礎(chǔ)是，至少有100例患者(超過研究人群的5％)在至少90％的研究期間內(nèi)合并使用了這些藥品。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者或克羅恩病患者中，合用MTX、非甾體類抗炎藥(NSAID)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮質(zhì)類固醇或既往暴露于抗-TNFa制劑對烏司奴單抗的藥代動力學沒有影響。
體外研究的結(jié)果未提示對同時接受CYP450底物的患者需要調(diào)整劑量(見[藥代動力學])。
尚未在銀屑病研究中評估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中，合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇未顯示出對本品的安全性或療效有影響(見[注意事項])。

斑塊狀銀屑病(成人)
2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究在1,996 例中重度斑塊狀銀屑病、并適合接受光療或系統(tǒng)治療的患者中進行，評價了鳥司奴單抗的安全性及療效。此外，1項隨機、對評價者設(shè)盲、活性藥物對照研究在對環(huán)孢素、MTX或PUVA應(yīng)答不足、無法耐受或有禁忌的中重度斑塊狀銀屑病患者中開展，比較了烏司奴單抗和依那西普的療效和安全性。
銀屑病研究1(PHOENIX1)評價了766例患者。其中53％的患者對其他系統(tǒng)治療無應(yīng)答、無法耐受或者有禁忌。隨機化至烏司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，之后每12周接受相同劑量的藥物。隨機化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受烏司奴單抗給藥(45 mg或90mg)，之后每12周給藥1次。最初被隨機化至鳥司奴單抗組且在第28周和第40周均獲得銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)(PASI) 75應(yīng)答(PASI 較基線改善至少75％)的患者，將再次被隨機化，每12周接受1劑烏司奴單抗或者安慰劑(即撤藥)。第40周時再次隨機化至安慰劑組的患者,如果之后較其第40周已獲得的PASI改善程度降低至少50％，將會按最初的治療方案重新接受烏司奴單抗給藥。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后76周。

藥理作用
烏司奴單抗是一種人源化IgG1k單克隆抗體，可與人白細胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亞單位高親和力和特異性結(jié)合。IL12和IL-23是天然產(chǎn)生的細胞因子，參與炎癥和免疫應(yīng)答過程，例如自然殺傷細胞的活化和CD4*T細胞的分化和激活。體外模型顯示，烏司奴單抗可通過阻斷與細胞表面受體鏈IL-12Rβ1的相互作用，從而破壞L-12和IL-23介導的信號傳導和細胞因子的級聯(lián)反應(yīng)。IL-12和IL-23對慢性炎癥有重要貢獻，而慢性炎癥是克羅恩病的標志。
在大腸炎動物模型中，鳥司奴單抗的靶點IL-12和L-23的p40蛋白亞單位的遺傳學缺失或抗體阻斷，顯示出保護作用。
毒理研究
遺傳毒性和致癌性
尚未在動物中評估烏司奴單抗的遺傳毒性和致癌性。已發(fā)表的文獻顯示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗腫瘤作用;在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或給予抗IL-12/IL-23 p40抗體的小鼠中,宿主對腫瘤的防御反應(yīng)降低。與野生型小鼠相比,在遺傳學處理造成L-12和L-23;缺陷或單獨IL-12缺陷的小鼠中，紫外線誘導皮膚癌的發(fā)生時間更早且頻率更高。但是,這些小鼠模型所獲得的試驗結(jié)果與人類惡性腫瘤風險的相關(guān)性尚不明確。
生殖毒性
在雄猴生育力試驗中，雄性食蟹猴在交配前和交配期間皮下注射、每周2次給予鳥司奴單抗，最高劑量為45mg/kg (按mg/kg折算，相當于人最大推薦劑量的45倍),未見對雄性生育力的影響，但是未對與之交配的雌猴生育力和妊娠結(jié)果進行評估。
在雌性小鼠生育力試驗中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次給予IL-12/IL-23p40抗體類似物，最高劑量為50mg/kg,未見對雌性生育力的影響。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或靜脈注射、每周1次給予烏司奴單抗，劑量達人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上,未見胎仔畸形或其他發(fā)育不良影響。妊娠猴的烏司奴單抗血清濃度為患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清濃度的100倍以上。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性和圍產(chǎn)期毒性聯(lián)合試驗中，妊娠食蟹猴從器官形成期開始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次給予鳥司奴單抗，劑量達人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上，2.5mg/kg 劑量組1只、45mg/kg 劑量組1只猴發(fā)生新生幼仔死亡，幼仔從出生至6月齡期間，對功能、形態(tài)或免疫發(fā)育未見與給藥相關(guān)的影響。
其他
在一項26周毒理學試驗中，10只猴皮下注射、每周兩次共26周給予烏司奴單抗45mg/kg,有1只猴發(fā)生細菌感染。