艾可寧（注射用艾博韋泰） 160mg

1.給藥方案
成人及16歲以上青少年患者:本品配制后靜脈滴注，320mg/次，第1、2、3、8天每天一次，此后每周一次。
2.配制方法
1)取100ml 0. 9％氯化鈉注射液1瓶(袋)，用一次性注射器抽取12ml氯化鈉注射液棄去，其余備用。
2)取本品2瓶，用2ml (或2. 5ml)一次性注射器分別抽取5％碳酸氫鈉注射液加入注射用艾博韋泰瓶中，每瓶1. 2ml，立即輕輕振搖直到溶解。溶解過程約需要幾分鐘。如果振搖過程中發(fā)生固體黏附瓶壁現(xiàn)象，則需要傾斜瓶子振搖，讓溶液充分與附壁固體接觸，如20分鐘后仍有不溶顆粒物，則棄去該瓶藥物， 另取一~瓶配制。
3)藥品完全溶解后，向每瓶注射用艾博韋泰瓶中加入約6ml備用的0.9％氯化鈉注射液，搖勻。然后抽出該溶液加入備用的0.9％氯化鈉注射液瓶(袋)中，混合均勻即可。
4)配制的注射用艾博韋泰溶液需立即靜脈滴注，不得冷藏、冷凍，如果配制完成后30分鐘內(nèi)未開始使用，應(yīng)丟棄不用。
注:配藥時(shí)要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程。
3.靜脈滴注給藥速度及注意事項(xiàng)
1)配制的注射用艾博韋泰溶液總量約90ml，以約2ml/分鐘的速度靜脈滴注，45土8分鐘內(nèi)完成給藥。
2)配制的注射用艾博韋泰溶液應(yīng)該是無色或淡黃色、澄清、透明、無顆粒物。如果在給藥前或給藥過程中觀察到顆粒物析出，應(yīng)丟棄不用。

艾博韋泰共完成2項(xiàng)I期，1項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)及1項(xiàng)1II期臨床試驗(yàn)(中期分析結(jié)果)，試驗(yàn)共入選294例HIV感染受試者，其中170例使用了艾博韋泰。主要安全性數(shù)據(jù)基于一-項(xiàng)進(jìn)行中的隨機(jī)、對(duì)照II期臨床試驗(yàn)(TALENT study)，試驗(yàn)組為艾博韋泰(每周一次靜脈給藥)和洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 兩藥組合， 對(duì)照組為三藥組合(LPV/r 替諾福韋(TDF)或齊多 夫定(AZT) 拉米夫定(3TC) )， 治療已接受抗病毒治療的HIV-1感染者。中期數(shù)據(jù)分析總結(jié)了試驗(yàn)組93例和對(duì)照組99例治療24 ~48周的安全性數(shù)據(jù)。
不良反應(yīng)
表1總結(jié)了發(fā)生率≥2％的臨床不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組常見的不良反應(yīng)為腹瀉、頭痛、頭暈和皮疹。
表2總結(jié)了發(fā)生率≥2％的與研究藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室異常值。 很常見的為血甘油三酯升高和血膽固醇升高;常見為高脂血癥、高甘油三酯血癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、高膽紅素血癥和血尿酸升高等。以上異常以輕、中度升高(1~2級(jí))為主，其中血總膽固醇升高的發(fā)生率試驗(yàn)組高于對(duì)照組，其他異常組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

艾博韋泰的有效性評(píng)價(jià)主要基于一項(xiàng)劑量探索研究和一項(xiàng)迸行中的疔效確證性研究(TALENT study) 。
劑量探索研究采用開放、平行研究設(shè)計(jì)， 評(píng)價(jià)不同劑量艾博韋泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 治療HIV-1感染者的有效性和安全性。入組20例HIV-1感染者，在LPV/r基礎(chǔ)上，分別使用160mg和320mg兩個(gè)劑量的艾博韋泰，以病毒載量變化作為主要指標(biāo)評(píng)價(jià)有效性。結(jié)果顯示，艾博韋泰聯(lián)合LPV/r治療后，所有20名受試者HIV-RNA均有明顯下降，CD4水平有不同程度的升高，且320mg組 抗病毒效果明顯優(yōu)于160mg組。
確證性研究(TALENT study) 采用多中心、開放、 隨機(jī)對(duì)照、 非劣性設(shè)計(jì),評(píng)價(jià)注射用艾博韋泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 治療-一線失敗的HIV-1感染者的安全性和有效性。受試者為已經(jīng)接受了抗HIV- -線藥物治療并失敗的HIV-1感染者和艾滋病患者，計(jì)劃入組420例，治療周期為48周，期間接受7次訪視。給藥方案為:試驗(yàn)組為艾博韋泰注射劑 LVP/r，第1、2、3、8天每天一-次及其后的每周一次，連續(xù)治療48周;對(duì)照組使用三藥組合即洛匹那韋/利托那韋 替諾福韋或齊多夫定 拉米夫定(LPV/r TDF或AZT 3TC)。主要療效指標(biāo):研究終點(diǎn)48周HIV-RNA水平<50copies/m1的受試者百分比，采用Snapshot Approach方 法評(píng)價(jià);次要療效指標(biāo): 治療后HIV-RNA對(duì)數(shù)值的變化、治療后HIV-RNA水平<400copies/ mL的百分率、治療后CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。
中期數(shù)據(jù)分析總結(jié)了試驗(yàn)組83例和對(duì)照組92例治療24~ 48周的有效性數(shù)據(jù)。在治療48周時(shí)，F(xiàn)AS集試驗(yàn)組和對(duì)照組主要療效指標(biāo)HIV-RNA<50 copies/ml受試者百分率分別為80.4％和66. 0％，組間差值的雙側(cè)95％CI為- 3. 0~31.9％，以預(yù)設(shè)的非劣性界值12％為標(biāo)準(zhǔn)，非劣性檢驗(yàn)合格，試驗(yàn)組療效不劣于對(duì)照組， 見表3。PPS集試驗(yàn)組和對(duì)照組HIV-RNA<50 copies/m1 受試者百分率分別為94.9％和74.4％， 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05)， 表明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。
回歸分析(logistic) 顯示，受試者性別、基線病毒載量和CD4計(jì)數(shù)水平對(duì)48周HIV-RNA<50copies/ml百分率均無顯著影響，不影響治療效果。艾博韋泰能有效控制100, 000copies/ml以上高病毒載量感染者和CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于100個(gè)/ μl的感染者的病毒復(fù)制，見表3。
治療24周時(shí)，F(xiàn)AS集試驗(yàn)組和對(duì)照組主要療效指標(biāo)HIV-RNA<50 copies/ml 受試者百分率分別為79.5％和78.3％, 組間差值的雙側(cè)95％CI為-10.8~13.4％， 以預(yù)設(shè)的非劣性界值12％為標(biāo)準(zhǔn)，非劣性檢驗(yàn)合格，試驗(yàn)組療效不劣于對(duì)照組，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0. 05。PPS集與FAS集結(jié)果一致。
其他次要指標(biāo)包括治療前后HIV-RNA對(duì)數(shù)值的變化、治療后HIV-RNA水平<400copies/mL的百分率、治療前后CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與主要療效指標(biāo)的結(jié)果基本一致。

藥理作用作用機(jī)制:
艾博韋泰為HIV-1融合抑制劑，以gp41病毒膜蛋白為靶點(diǎn)，抑制病毒包膜與人體細(xì)胞膜的融合。
抗病毒活性:
在體外試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了艾博韋泰-白蛋白結(jié)合物的抗病毒活性。艾博韋泰在PBMCs中對(duì)8種HIV-1亞型病毒(A、B、C、EA和G重組子)的ICso為0.5~4.8 nM。艾博韋泰對(duì)中國(guó)28個(gè)流行株CRF07-BC、CRFO1-AE、 和B’亞型的平均ICso值為5.2nM、6.9 nM和9.5 nM。
采用免疫缺陷小鼠移植人體胚胎胸腺與肝細(xì)胞后再感染HIV-1病毒的體內(nèi)藥效學(xué)模型(SCID-hu Thy/Liv小鼠) 評(píng)價(jià)了艾博韋泰皮下注射給藥的體內(nèi)抗病毒活性，10 mg/kg艾博韋泰每日和隔日皮下給藥1次(大致相當(dāng)于小鼠白蛋白的2個(gè)和4個(gè)半衰期間隔)，均顯示了明顯的抗病毒活性。
耐藥性:
體外誘導(dǎo)耐藥試驗(yàn)顯示艾博韋泰的耐藥障礙較高，病毒傳代至第9代產(chǎn)生了對(duì)艾博韋泰的耐藥性，敏感性降低159倍，并與恩夫韋肽有交叉耐藥，主要突變位點(diǎn)是Q40K、N126K和K144I
艾博韋泰II期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，5例HIV-1感染 者接受艾博韋泰和LPV/r聯(lián)合治療24~ 48周后HIV-RNA>400copies/ml，其HIV病毒的gp41序列未發(fā)現(xiàn)與融合抑制劑相關(guān)的耐藥突變。
交叉耐藥:
體外試驗(yàn)顯示，7株在第36、38、42、43蛋白位點(diǎn)有基因突變的對(duì)恩夫韋肽耐藥的實(shí)驗(yàn)室HIV-1病毒株均對(duì)艾博韋泰敏感。
毒理研究遺傳毒性:
艾博韋泰的Ames試驗(yàn)、體外CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，Wistar大鼠分別靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg， 各組雄鼠從交配前4周至解剖給藥，雌鼠從交配前2周至妊娠第8天給藥，每2天1次。結(jié)果未見艾博韋泰對(duì)雌、雄大鼠生育力及胚胎形成發(fā)育有干擾或毒性作用，對(duì)親代大鼠的生殖功能毒性、胚胎形成及發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為120mg/kg，以體表面積計(jì)，為成人劑量的4倍。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠Wistar 大鼠于妊娠第6~ 16天每2天1次經(jīng)靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg， 艾博韋泰對(duì)孕鼠、胚胎及胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟指標(biāo)均未見明顯異常改變，對(duì)親代孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為120mg/kg， 以體表面積計(jì)，為成人劑量的4倍。毒代動(dòng)力學(xué)顯示，艾博韋泰在孕鼠體內(nèi)未見明顯蓄積。
在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠兔于妊娠第6~18天每3天1次經(jīng)靜脈給予艾博韋泰15、30、60mg/kg， 除60mg/kg組孕 兔有1只(1/13) 動(dòng)物早產(chǎn)，舌骨骨化不全百分率較對(duì)照組有升高趨勢(shì)之外，其余孕兔及胎兔的外觀、骨骼及內(nèi)臟指標(biāo)均未見明顯異常改變。艾博韋泰對(duì)親代孕兔、胚胎及胎仔發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為30mg/kg，以暴露量計(jì)，為成人劑量的3. 9倍。毒代動(dòng)力學(xué)顯示，艾博韋泰在孕兔體內(nèi)未見明顯蓄積。

已在成人HV-1感染者中進(jìn)行單次和多次靜脈給藥的艾博韋泰藥代動(dòng)力學(xué)研究。受試者單次靜脈滴注320mg艾博韋泰，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUCo_為3012.6士373.0mg*h/L、Cnmx 61. 9士5.6mg/L。AUCo_o與劑量之間呈良好的線性關(guān)系，艾博韋泰符
mg.h/L、Cmax61.9士5.6mg/L。AUCo-o 與劑量之間呈良好的線性關(guān)系，艾博韋泰符合線性消除規(guī)律。
HIV-1感染者每周一次靜脈滴注320mg艾博韋泰，穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUCo_為4946.3士407. 1 mg*h/L、 Cmax為57.0士7.9mg/L、谷濃度Ctrough為6.9mg/L。
大鼠分布、排泄試驗(yàn)表明，艾博韋泰可較好的分布到體內(nèi)各個(gè)組織器官，在全血中的含量最高，其次是腎和卵巢組織，其余組織藥物含量較少，以腦、 體脂和睪丸最少。其體內(nèi)主要消除途徑為經(jīng)腎臟排泄。
體外試驗(yàn)顯示，艾博韋泰對(duì)人肝微粒體中六種主要P450代謝酶(CYP1A2、2C8、2C9、 2C19、 2D6和3A4) 的體外活性沒有明顯影響。
特殊人群性別和種族:
艾博韋泰藥代動(dòng)力學(xué)無性別差異，藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異尚未確定。
兒童和老年患者:
尚未在16歲以下兒童和165歲以上老年人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。
肝和腎功能不全:
尚未在肝、腎功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。