則樂(lè)（甲苯磺酸尼拉帕利膠囊） 100mg*30粒

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。
劑量
本品推薦劑量為每天一次口服 300mg,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。
建議患者在每天大致相同時(shí)間服藥，應(yīng)整粒吞下。本品可在進(jìn)餐或空腹時(shí)服用。睡前給藥可能會(huì)控制惡心。
患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開(kāi)始本品治療。
如果患者嘔吐或漏服一劑，不應(yīng)追加劑量，而應(yīng)在第二天的常規(guī)時(shí)間服用下一次處方劑量。
劑量調(diào)整
針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
在表1中提供不良反應(yīng)的處理建議。 通常情況下，建議首先暫停治療(但暫停治療應(yīng)不超過(guò)28天)，至不良反應(yīng)緩解，然后在相同劑量下重新開(kāi)始治療。如果再次發(fā)生不良反應(yīng)，建議下調(diào)劑量。如果28天給藥暫停后不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停用本品。!如果暫停給藥和下調(diào)劑量無(wú)法控制不良反應(yīng)，建議永久停藥。
基于不良反應(yīng)進(jìn)行劑量下調(diào)。建議劑量下調(diào)首先從每天3粒膠囊(300mg)減少至每天2粒膠囊(200mg)。如果需要進(jìn)一步下調(diào)劑量，可第二次下調(diào)劑量，從每天2粒膠囊(200mg)減少至每天1粒膠囊( 100mg)。容針對(duì)不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整在表1和表2中列出。
低體重患者
NOVA研究中，約25％的患者體重低于58kg,并且約有25％的患者體重大于77kg。低體重患者(78％)中3或4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率大于高體重患者(53％)。僅有13％的低體重患者在第3個(gè)療程(28天為1個(gè)療程)之后仍保持300 mg劑量。對(duì)于體重低于58 kg的患者，可考慮200 mg的起始劑量。
特殊人群用藥
肝功能損害
對(duì)于輕度或中度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整劑量，目前尚無(wú)重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)，這些患者應(yīng)慎用(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
腎功能損害
對(duì)于輕度或中度腎功能損害的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。 目前尚無(wú)接受血液透析治療的重度腎功能損害或終晚期腎病患者的數(shù)據(jù):這些患者應(yīng)慎用（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒童
尚未確定本品在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效。
5老年人
對(duì)于老年患者(≥65歲)，無(wú)需調(diào)整劑量。 年齡≥75歲的患者臨床數(shù)據(jù)有限。

血液學(xué)不良反應(yīng)
在NOVA研究中，接受本晶治療的患者的基線(xiàn)血液學(xué)參數(shù)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn):中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC) ≥1.5x109/L:血小板≥100x10/L， 且血紅蛋白≥9 g/dL.在接受本品治療的患者中，已有發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)(血小板減少癥、貧血和中性粒細(xì)胞減少癥)的報(bào)告。在NOVA研究中，367例患者中有48例(13％)發(fā)生出血事件，且伴有血小板減少癥:除了世例嚴(yán)重不良反應(yīng)全血細(xì)胞減少癥伴3級(jí)瘀斑和血腫以外，其余所有出血事件均并發(fā)1到2級(jí)的血小板減少癥。在基線(xiàn)血小板計(jì)數(shù)低于180x109/L 的患者中，血小板減少癥的發(fā)生更為常見(jiàn)。接受本品治療且基線(xiàn)血小板較低(<180x109/L)的患者中約有76％發(fā)生任何級(jí)別的血小板減少癥，且這些患者中，45％ 發(fā)生3/4級(jí)血小板減少癥。在小于1％的接受本品治療的患者中觀(guān)察到全血細(xì)胞減少癥。如果患者發(fā)生的重度持續(xù)性血液學(xué)毒性反應(yīng)(包括全血細(xì)胞減少癥)，包括暫停用藥后28天內(nèi)未好轉(zhuǎn)，應(yīng)停用本品。
第一個(gè)月內(nèi)每周檢測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在接下來(lái)10個(gè)月的治療中每月監(jiān)測(cè)一次，在此之后，建議定期監(jiān)測(cè)治療期間任何血液學(xué)參數(shù)的具有臨床意義的變化(參見(jiàn)[用法用量] )。
如果患者發(fā)生重度持續(xù)性血液學(xué)毒性反應(yīng)，且在暫停用藥后 28天內(nèi)仍來(lái)好轉(zhuǎn)，應(yīng)停用本品。
基于血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用抗凝劑和已知會(huì)降低血小板計(jì)數(shù)的藥品(參見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
骨髓增生異常綜合征1急性髓性白血病(MDS/AML)
在接受本品或安慰劑治療的患者中，已有少量患者報(bào)告了MDS/AML，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。在關(guān)鍵3期國(guó)際試驗(yàn)(NOVA)中，接受本品治療的患者(1.4％) 中MDSAML的發(fā)生率與接受安慰劑治療的患者(1％)相似。臨床研究中接受本品治療的共751名患者中7例(0.9％)發(fā)生MDS/AML.
患者在發(fā)生MDS/AME之前的接受本品治療持續(xù)時(shí)間從I個(gè)月到大于2年不等。病例為典型的繼發(fā)性、癌癥治療相關(guān)MDS/AML.所有患者既往接受過(guò)含鉑化療，并且有些患者還接受過(guò)其他DNA損傷藥物和放療。部分患者具有骨髓發(fā)育不良的病史。
如果患者在本品治療過(guò)程中確認(rèn)MDS和/或AML,應(yīng)停止本品治療，并接受其他適當(dāng)?shù)闹委煛?br />高血壓，包括高血壓危象
在接受本品治療的患者中，已有發(fā)生高血壓包括高血壓危象的報(bào)告。在開(kāi)始本品治療前，患者的既有高血壓應(yīng)得到充分的控制。第一年內(nèi)每月監(jiān)測(cè)一次血壓，在此之后，在本品治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。
如必要，應(yīng)采用降壓藥以及調(diào)整本品劑量的方式控制高血壓(參見(jiàn)[用法用量])。在臨床試驗(yàn)接受本品治療期間，患者在每個(gè)28天療程的第1天測(cè)量血壓。在大多數(shù)情況下，采用標(biāo)準(zhǔn)降壓治療并伴或不伴本品劑量調(diào)整可充分控制高血壓(參見(jiàn)[用法用量])。在高血壓危象病例或降壓治療無(wú)法充分控制的高血壓，則應(yīng)停用本品。
妊娠/避孕
處于妊娠期或不愿意在治療期間以及接受最后次給藥后1個(gè)月內(nèi)采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不應(yīng)使用本品。對(duì)于有生育能力的女性在接受本品治療之前應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力具有中度影響。服用本品的患者可能發(fā)生無(wú)力、疲乏和頭暈。發(fā)生這些癥狀的患者應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)械。

妊娠
目前尚無(wú)或僅有有限數(shù)量的本品在妊娠期女性中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。尚未開(kāi)展動(dòng)物生殖和發(fā)育毒性研究。但是，基于其作用機(jī)制，在對(duì)妊娠期女性應(yīng)用的情況下，本品可引起胚胎或怡兒損害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期間使用本品。
哺乳
關(guān)于人類(lèi)乳汁中是否存在尼拉帕利或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)通過(guò)血乳屏，障進(jìn)入乳汁，是否對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁產(chǎn)量的影響，目前尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。但由于本品有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在可能性，建議哺乳期女性在接受本品治療期間和最后一次給藥后6個(gè)月內(nèi)避免進(jìn)學(xué)行母乳喂養(yǎng)。
具有生育能力的女性在治療期間不應(yīng)妊娠，且在治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)處于非妊娠狀態(tài)。建議有生育能力的女性在接受治療之前應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。
具有生育能力的女性在本品治療期間和末次給藥后6個(gè)月內(nèi)必須采取有效的避孕措施。
生育力
基于動(dòng)物研究，對(duì)于具有生育能力的男性，本品可能損害其生育能力(參見(jiàn)[藥理毒理] )。

尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。
體外研究
折CYP抑制：尼拉帕利或其主要代謝產(chǎn)物MI均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制劑。
CYP誘導(dǎo)：尼拉帕利或MI均不是CYP3A4誘導(dǎo)劑。尼拉帕利在體外是CYPIA2的弱誘導(dǎo)劑。
代謝底物:尼拉帕利是體內(nèi)羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的一種底物。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP) 的一種弱抑制劑，但不抑制P-糖蛋白((P-gp)或膽酸鹽外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BSEP)。M1不是P-gp、BCRP或BSEP的抑制劑。尼拉帕利或MI均不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP) IB1、 OATP 1B3或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)1，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT) 1、OAT3或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)2的抑制劑。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)底物:尼拉帕利是P-g和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP的底物。代謝產(chǎn)物MI不是P-gp、BCRP或BSEP的底物。尼拉帕利或MI均不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1、OATP 1B3或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT) 1,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT) 1、OAT3或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT) 2的底物。

試驗(yàn)1（NOVA）是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，鉑敏感復(fù)發(fā)性上性卵巢粥$輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者(n=553)在末次治療后8周內(nèi)以2:1的比例隨機(jī)化進(jìn)入本品300mg每天一次口服組或匹配安慰劑組。所有患者均接受過(guò)至少2次既往含鉑化療方案，并且在末次含鉑化療后達(dá)到緩解(完全緩解或部分緩解)。
隨機(jī)化分層因素包括：倒數(shù)第2次含鉑治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間(6個(gè)月至<12個(gè)月和≥12個(gè)月)、倒數(shù)第2次或最近期含鉑治療方案中聯(lián)合使用貝伐單抗(是/否)、以及末次鉑治療期間的最佳應(yīng)答(完全緩解和部分緩解)?；贐RCA分析結(jié)果，將具備入選資格的患者分配至兩個(gè)隊(duì)列之一。將發(fā)生有害(deleterious) 或疑似有害(suspecteddeleterious)胚系BRCA突變(gBRCAmut)的患者分配至胚系BRCA突變(gBRCAmut)隊(duì)列(n=203)，并將無(wú)胚系BRCA突變的患者分配至非-gBRC4mut隊(duì)列(n=350)。
主要療效指標(biāo)為PFS (無(wú)進(jìn)展生存期)主要通過(guò)根據(jù) RECIST (實(shí)體瘤應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，版本1.1)進(jìn)行的獨(dú)立中心評(píng)估確定。在某些情況下，也可應(yīng)用RECIST以外的標(biāo)準(zhǔn)，如臨床體征、 癥狀和CA-125 升高。
接受本品治療的患者年齡范圍為57-64歲，接受安慰劑治療的患者年齡范圍為58-67歲。86％ 的患者為白人?；€(xiàn)時(shí)，67％ 接受本品的患者以及69％接受安慰劑的患者的ECOG為0元約40％的患者在美國(guó)或加拿大招募，51％的患者對(duì)末次含鉗治療產(chǎn)生完全緩解，兩組中39％的患者自倒數(shù)第2線(xiàn)含鉑治療以來(lái)的間期為6-12個(gè)月。26％本品治療的患者和31％安慰劑治療的患者既往接受過(guò)貝伐單抗治療。約有40％的患者已接受過(guò)3線(xiàn)或更多線(xiàn)的治療。
試驗(yàn)證明，gBRCAmat 隊(duì)列和非-gBRCAmut 隊(duì)列中，隨機(jī)分入尼拉帕利組的患者的PFS相比安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善(表5，和圖1和2)。

藥理作用
尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制劑。PARP在DNA修復(fù)中起作用。體外研究顯示，尼拉帕利誘發(fā)的細(xì)胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的腫瘤細(xì)胞株中均可見(jiàn)尼拉帕利誘發(fā)的細(xì)胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人腫瘤細(xì)胞株的小鼠異種移植瘤模型和來(lái)源于患者的同源重組BRCA1/2缺陷(突變或野生型)的異種移植瘤模型中，尼拉帕利均延緩腫瘤生長(zhǎng)。
毒理研究
遺傳毒性
尼拉帕利體外哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。該致畸變性與尼拉帕利主要藥理學(xué)中可引起基因組不穩(wěn)定性相一致， 提示其在人體中可能具有潛在的遺傳霉性。尼拉帕利Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。
生殖毒性
基于尼拉帕利的作用機(jī)制，考慮到其對(duì)胎仔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，未進(jìn)行尼拉帕利動(dòng)物發(fā)育和生殖毒性研究。
尼拉帕利尚末進(jìn)行生育力研究。大鼠和犬3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中心，每天一次經(jīng)口給予尼拉帕利，分別在大鼠≥10 mg/kg和犬≥1.5 mg/kg劑量下(分別約為臨床推薦每天300mg劑量下系統(tǒng)暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可見(jiàn)附睪和睪丸中精子、精細(xì)胞和生殖細(xì)胞減少，停藥4周后可見(jiàn)恢復(fù)趨勢(shì)。
致癌性
尼拉帕利尚未進(jìn)行致癌性研究。
其他
在體外，尼拉帕利與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT) 結(jié)合，抑制細(xì)胞中去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，其IC50值低于臨床推薦劑量下患者的穩(wěn)態(tài)Cmin。尼拉帕利在患者中可潛在地引起與抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)的反應(yīng)(例如，心血管或CNS)。
切斷迷走神經(jīng)的犬靜脈給予(給藥時(shí)長(zhǎng)大于30分鐘)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血漿游離藥物濃度分別約為臨床推薦劑量下患者穩(wěn)態(tài)游離Cax的0.7、2和8倍)，導(dǎo)致動(dòng)脈壓相對(duì)于給藥前水平分別升高13-20、18-27 和19-25％，心率相對(duì)于給藥前水平分別加快2-11、4-17和12-21％。
此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利經(jīng)口給藥可通過(guò)血腦屏障。兩只恒河猴經(jīng)口給予尼拉帕利10 mg/kg后，尼拉帕利的腦脊液(CSE) ，血漿Cmax比值分別為0.1和0.52.

全球PK數(shù)據(jù)
尼拉帕利300mg單次給藥后，平均(土SD)血漿峰濃度(C )為804( 403) ng/mL.在30 mg批準(zhǔn)推薦劑量的0.1倍)至400 mg (批準(zhǔn)推薦劑量的13倍)的日劑量范圍內(nèi)，尼拉帕利全身暴露(C和AUC)水平的升高與劑量成正比。對(duì)于30 mg至400 mg的劑量范圍，每天一次給藥連續(xù)21天后尼拉帕利暴露的蓄積比約為2倍。
吸收
尼拉帕利的絕對(duì)生物利用度約為73％。尼拉帕利口服給藥后，在3小時(shí)內(nèi)達(dá)血漿峰濃度CGas高脂膳食(800-1,000 卡，膳食中約50％的總熱量來(lái)源于脂肪)未顯著影響尼拉帕利的藥代動(dòng)力學(xué)。
分布
尼拉帕利與人類(lèi)血漿蛋白的結(jié)合率為830％。平均(±SD) 表觀(guān)分布容積(Vd/F)為1220 (±1114) L。在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，尼拉帕利在癌癥患者中的Vd/F為1074L。
清除
尼拉帕利日劑量300mg多次給藥后，平均半衰期(t1/2)為36小時(shí)。在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，癌癥患者中尼拉帕利的表觀(guān)總清除率(CLF)為16.2 L/h。
代謝
尼拉帕利主要通過(guò)羧酸酯酶(CEs)代謝，形成其主要無(wú)活性代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物隨后會(huì)發(fā)生葡糖苷酸化。
排泄
單次口服放射性標(biāo)記的尼拉帕利300mg后，21天內(nèi)尿液中回收到的給藥劑量的平均百分比為47.5％ (范圍33.4％至60.2％)，糞便中為38.8％ (范圍28.3％至47.0％)。在6天內(nèi)采集的合并樣本中，尿液和糞便中回收到的原型尼拉帕利分別占給藥劑量的11％和19％。
特殊人群
年齡(18至65歲）、種族/族群和輕度至中度腎功能受損均對(duì)尼拉點(diǎn)帕利的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床顯著影響。
重度腎功能受損或接受血液透析治療的晚期腎病對(duì)尼拉帕利藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不明確。
中度成重度盱功能受損對(duì)尼拉帕利藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不明確。
中國(guó)PK數(shù)據(jù)( 研究ZL -2306 -002)
中國(guó)癌癥受試者單次口服尼拉帕利膠囊100 mg、200mg和300mg后，血漿中尼拉帕利的達(dá)峰時(shí)間(Tmax）中位值分別為3.01、2.99和3.05 h,峰濃度(Cmax)平均值分別為1002.67、 1874.24和3307.89 nM。 體內(nèi)暴露量隨給藥劑量的增加而增大，AUC平均值分別為25733.42、47564.15和90006.44 h·nM。在100 mg~300 mg劑量范圍內(nèi)，終末相消除半衰期、表觀(guān)清除率、表觀(guān)分布容積和平均駐留時(shí)間基本不隨給藥劑量的變化而變化，臨床推薦劑量300mg組的t1/2平均值為36.45h, CL/F平均值為11.180 Lh, Vd/F平均值為560.63 L, MRT平均值為46.36 h。
中國(guó)癌癥受試者多次口服尼拉帕利膠囊100mg、200mg和300mg(每天一次，連續(xù)15天)后，尼拉帕利蓄積比的平均值分別為3.02、2.77和2.73。