澤樂(lè)妥（塞來(lái)昔布膠囊） 0.2g*10粒*1板

在決定使用塞來(lái)昔布前，應(yīng)仔細(xì)考慮塞來(lái)昔布和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]- 警告）。 骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個(gè)體情況決定本品治療的最低劑量。進(jìn)食的時(shí)間對(duì)此使用劑量沒(méi)有影響。 骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg 每日兩次口服。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg 至200mg，每日兩次。 急性疼痛：推薦劑量為第1 天首劑400mg, 必要時(shí)，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。 強(qiáng)直性脊柱炎: 本品治療強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征的推薦劑量為每日 200mg，單次服用（每日一次）或分次服用（每日兩次）。如服用 6 周后未見(jiàn)效，可嘗試每日 400mg。如每日 400mg 服用 6 周后仍未見(jiàn)效，應(yīng)考慮選擇其他治療方法。 特殊人群 肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-Pugh II 級(jí))本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50％。不建議嚴(yán)重肝功能受損患者使用塞來(lái)昔布（見(jiàn) [藥代動(dòng)力學(xué)]-特殊人群）。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書的其他部分更加詳細(xì)地論述：
心血管血栓事件（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
胃腸道出血、潰瘍和穿孔（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
肝毒性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
高血壓（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
心力衰竭和水腫（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
腎毒性和高鉀血癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
過(guò)敏性反應(yīng)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
血液學(xué)毒性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?。而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識(shí)別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。
在臨床對(duì)照研究中，已有大約4250 例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過(guò)8500 例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg（100mg 每日兩次或200mg 每日一次）或更高，包括400 多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg（400mg 每日兩次）。約有3900 例患者接受上述劑量6 個(gè)月或6個(gè)月以上，其中約2300 例患者達(dá)一年或一年以上，124 例達(dá)2年或2年以上。 由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識(shí)別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。 上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件： 在涉及安慰劑或陽(yáng)性藥物對(duì)照的12 項(xiàng)臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來(lái)昔布膠囊組是7.1％，在安慰劑組為6.1％。塞來(lái)昔布組最常見(jiàn)的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛（在接受塞來(lái)昔布治療的患者中分別為0.8％ 和 0.7％）。安慰劑組0.6％的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6％。 關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件 表1 顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的12 項(xiàng)含安慰劑和/或陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究中所有塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件（不論是否與治療有無(wú)因果關(guān)系）。由于這12 項(xiàng)試驗(yàn)的研究期限不同，這些試驗(yàn)中的患者服用藥物的時(shí)間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。 表1: 上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來(lái)昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件 以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2％(0.1 - 1.9％)的不良事件（患者服用塞來(lái)昔布膠囊100- 200mg 每日兩次或200mg 每日一次)。 胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。 心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動(dòng)脈病變、心肌梗死。 全身性：敏感癥加重、過(guò)敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。 免疫系統(tǒng)疾病：?jiǎn)渭冃园捳?、帶狀皰疹、?xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。 中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進(jìn)、感覺(jué)遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺(jué)異常、眩暈。 女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。 男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。 聽(tīng)力和前庭：失聰、聽(tīng)力失常、耳痛、耳鳴。 心率和心律：心悸、心動(dòng)過(guò)速。 肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。 代謝和營(yíng)養(yǎng)：尿素氮（BUN） 升高、肌酸激酶（CPK） 升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。 肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、滑膜炎、腱炎。 血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、 血小板增多。 精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強(qiáng)、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。 血液系統(tǒng)：貧血。 呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。 皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。 給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。 特殊感覺(jué)：味覺(jué)錯(cuò)亂。 泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。 視力：視覺(jué)模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。 以下為不論是否與治療有因果關(guān)系, 發(fā)生率<0.1％的其它非常罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng) (在服用本品患者中,下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。僅見(jiàn)于上市后病例報(bào)道的用斜體字表示。) 心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動(dòng)、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。 胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。 肝膽系統(tǒng)：膽石癥、 肝炎、黃疸、肝衰竭、暴發(fā)性肝炎、肝壞死 （見(jiàn) [注意事項(xiàng)]-對(duì)肝臟的影響) 、膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎。 血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少。 代謝：低血糖、低鈉血癥。 神經(jīng)系統(tǒng)：無(wú)菌型腦膜炎、共濟(jì)失調(diào)、自殺、味覺(jué)減退、嗅覺(jué)喪失、致死性顱內(nèi)出血（見(jiàn)[藥物相互作用]-華法林）。 精神：幻覺(jué)。 腎臟：急性腎衰、 間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、微小病變、低鈉血癥。 皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥、伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥疹（DRESS或者過(guò)敏綜合癥）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）。 全身性：膿毒血癥、猝死、過(guò)敏樣反應(yīng)、血管性水腫。 女性生殖系統(tǒng)： 女性生育能力降低 （見(jiàn) [孕婦及哺乳期婦女用藥]） 長(zhǎng)期、安慰劑對(duì)照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)： 在APC（塞來(lái)昔布預(yù)防腺瘤試驗(yàn)） 和PreSAP （自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗(yàn)）兩項(xiàng)臨床研究中，塞來(lái)昔布用量為400 mg/日至800mg/日，用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3 年。（見(jiàn)特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究）。 部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究（治療持續(xù)12 周；參見(jiàn)塞來(lái)昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對(duì)照研究的不良事件）。對(duì)比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來(lái)昔布治療發(fā)生率較高的不良反應(yīng)如下： 在長(zhǎng)期息肉預(yù)防研究中，塞來(lái)昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率≥1％，高于安慰劑組，且這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中未被報(bào)道： 感染和侵染：耳部感染。 胃腸道異常：憩室、腸易激惹綜合征。 肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：肌肉痙攣。 生殖系統(tǒng)和乳腺異常：前列腺炎、良性前列腺增生癥。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常：前列腺特異性抗原濃度升高。 在長(zhǎng)期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來(lái)昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在 0.1％～1％(含 0.1％，但不含 1％)之間，高于安慰劑組。同時(shí)，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中未被報(bào)道，或在長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照的腺瘤息肉預(yù)防研究中發(fā)生頻率更高。 神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞 眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。 耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎、聽(tīng)覺(jué)減退。 心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心室肥大。 血管異常：深靜脈血栓。 生殖系統(tǒng)和乳房異常：更年期癥狀、卵巢囊腫。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。 損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。 胃腸道異常：痔出血、排便次數(shù)增加。 肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：腱鞘囊腫。 良性、惡性和性質(zhì)未明的腫瘤：脂肪瘤。 精神異常：睡眠障礙。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：夜尿癥。 呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔異常：發(fā)聲困難。 感染和侵染：丹毒、螺桿菌感染、牙齦感染、傷口感染。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù): 一個(gè)累積薈萃分析納入了 89 個(gè)塞來(lái)昔布隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，超過(guò) 38000 多名患者使用塞來(lái)昔布治療疼痛或炎癥。 在本累積性薈萃分析中，以下兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率高于關(guān)節(jié)炎上市前的臨床研究（治療持續(xù)12 周；參見(jiàn)上文的 塞來(lái)昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件 ） 。 塞來(lái)昔布 N=38102 白細(xì)胞減少 0.14％ 昏厥 0.12％ 以下不良反應(yīng)在塞來(lái)昔布治療組的發(fā)生率在 0.1％-1％之間， 且未在關(guān)節(jié)炎上市前對(duì)照試驗(yàn)的不良反應(yīng)部分中列出（參見(jiàn)上文的 塞來(lái)昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件 ） ： 胃腸道異常：胃潰瘍 以下不良反應(yīng)在塞來(lái)昔布治療組的發(fā)生率<0.1％，且未在關(guān)節(jié)炎上市前對(duì)照試驗(yàn)的不良反應(yīng)部分中列出（參見(jiàn)上文的 塞來(lái)昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件 ） ： 精神異常：意識(shí)模糊。 心臟異常：心律失常。 血管異常：面部潮紅。 胃腸道異常：十二指腸潰瘍、食管潰瘍。 皮膚及皮下組織異常：大皰性皮炎。 CLASS 研究中的安全性數(shù)據(jù)： 血液系統(tǒng)的事件： 在該項(xiàng)研究中（見(jiàn)特別研究–CLASS），服用本品400mg 每日兩次（分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4 倍和2 倍，是FAP 的批準(zhǔn)劑量）的患者通過(guò)復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低（>2 g/dL）的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg 每日兩次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分別為0.5％、1.3％和1.9％。無(wú)論是否同時(shí)服用ASA 本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見(jiàn)[藥理毒理]–血小板)。 退出研究/嚴(yán)重不良事件（SAE）： 第9 個(gè)月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier 累積率分別為 24％、29％和 26％。三個(gè)治療組之間嚴(yán)重不良事件（SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況）的發(fā)生率，無(wú)論是否與藥物有因果關(guān)系均無(wú)差異，分別為8％、7％和8％。 強(qiáng)直性脊柱炎研究中觀察到的不良事件： 在安慰劑和藥物對(duì)照的強(qiáng)直性脊柱炎研究中，共有 378 例患者接受塞來(lái)昔布治療。研究中藥物劑量最高達(dá) 400mg 每日一次。在強(qiáng)直性脊柱炎研究中報(bào)告的不良事件類型與骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中 報(bào)告的相似。 鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件： 在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700 例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達(dá)600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽癥）。

本品禁用于對(duì)塞來(lái)昔布或藥物中其它任何一種成分過(guò)敏（例如，過(guò)敏性反應(yīng)以及嚴(yán)重皮膚反應(yīng)）者。
塞來(lái)昔布不可用于已知對(duì)磺胺過(guò)敏者。
塞來(lái)昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑在內(nèi)的NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過(guò)敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發(fā)的嚴(yán)重的(有時(shí)是致命的)過(guò)敏樣反應(yīng)報(bào)道(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
塞來(lái)昔布禁用于冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]-警告)。
塞來(lái)昔布禁用于有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血的患者。
塞來(lái)昔布禁用于重度心力衰竭患者。

警告
心血管血栓性事件
針對(duì)多種COX-2選擇性和非選擇性NSAID的臨床試驗(yàn)（最長(zhǎng)達(dá)三年）表明，服用這類藥物可增加嚴(yán)重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。根據(jù)已有的數(shù)據(jù)，尚不明確對(duì)于所有NSAID，發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)是否相似。無(wú)論患者是否患有已知心血管疾病或具有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，他們使用NSAID后出現(xiàn)的嚴(yán)重心血管血栓事件相對(duì)于基線的增加似乎是相似的。但是，對(duì)于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，由于他們的基線發(fā)生率相對(duì)增加，因此極度嚴(yán)重心血管血栓事件的絕對(duì)發(fā)生率更高。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重心血管血栓事件的這種風(fēng)險(xiǎn)升高最早在治療的第一周就開(kāi)始出現(xiàn)。當(dāng)以更高劑量給藥時(shí)，觀察到的心血管血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。
在APC(塞來(lái)昔布預(yù)防腺瘤)試驗(yàn)中，與安慰劑相比，塞來(lái)昔布400mg每日兩次和塞來(lái)昔布200mg每日兩次治療組的心血管病死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。與安慰劑治療組相比，兩個(gè)塞來(lái)昔布劑量組復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要是由心肌梗死發(fā)生率增加所致。
開(kāi)展了一項(xiàng)名為“比較塞來(lái)昔布與布洛芬或萘普生綜合安全性的前瞻性隨機(jī)評(píng)價(jià)（PRECISION）”的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估COX-2抑制劑塞來(lái)昔布與非選擇性NSAID萘普生和布洛芬的相對(duì)心血管血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在抗血小板研究協(xié)作組（APTC）的復(fù)合終點(diǎn)（由心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成）方面，塞來(lái)昔布100mg每日兩次不劣于萘普生375 - 500mg每日兩次和布洛芬600 - 800mg每日三次。
為了使接受NSAID治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對(duì)措施。
尚沒(méi)有一致性的證據(jù)證明，同時(shí)服用阿司匹林可以削減因使用NSAIDs而增加的發(fā)生嚴(yán)重心血管血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)使用阿司匹林和一種NSAID，如塞來(lái)昔布，將增加嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)胃腸道影響-胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
冠狀動(dòng)脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)后狀態(tài)
在兩項(xiàng)大規(guī)模的、對(duì)照的臨床試驗(yàn)中使用另一種COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗死和卒中的發(fā)生率增加。NSAID禁用于冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)(CABG)(見(jiàn)[禁忌])。
由于缺乏對(duì)血小板的作用，塞來(lái)昔布不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管血栓栓塞性疾病。因?yàn)槿麃?lái)昔布不會(huì)抑制血小板凝集，因此不應(yīng)該停用抗血小板治療藥物(例如乙酰水楊酸)。
心肌梗死后患者
在丹麥國(guó)家登記研究中執(zhí)行的觀察性研究表明，在心肌梗死后使用NSAID治療的患者發(fā)生心肌再梗塞和心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及在治療第一周開(kāi)始的全因死亡率均有增加。同一隊(duì)列中，接受NSAID治療的患者在心肌梗死后第一年的死亡發(fā)生率為20/100患者年，與之相比，不接受NSAID治療的患者的死亡發(fā)生率為12/100患者年。盡管在心肌梗死第一年后的絕對(duì)死亡發(fā)生率有所下降，但在接下來(lái)至少四年隨訪期間，NSAID使用者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)仍增加。
避免對(duì)近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)心血管血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)心肌缺血的體征。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔
NSAID（包括塞來(lái)昔布）會(huì)引發(fā)嚴(yán)重胃腸道(GI)不良事件，其中包括發(fā)生在食管、胃、小腸或大腸的炎癥、出血、潰瘍和穿孔，這些不良反應(yīng)均可致命。在接受塞來(lái)昔布治療的患者中，這些嚴(yán)重不良事件可以出現(xiàn)在任何時(shí)候，可以伴有或不伴有警示癥狀。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴(yán)重上消化道不良事件的患者中僅有1例會(huì)出現(xiàn)癥狀。在接受3-6個(gè)月治療的患者中，有大約1％因NSAID而出現(xiàn)上消化道潰瘍、顯性出血或穿孔；而在接受一年治療的患者中，有大約2％-4％出現(xiàn)這些事件。但是，即使是NSAID短期治療也不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)因素
既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用NSAID發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者高10倍以上。其他增加使用NSAID治療的患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：長(zhǎng)期使用NSAID治療；同時(shí)應(yīng)用口服皮質(zhì)激素、阿司匹林、抗凝劑或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)；吸煙；飲酒；年老；以及總體健康狀況差。大多數(shù)關(guān)于致死性胃腸道事件的上市后報(bào)告都來(lái)自于老年患者或身體衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。
在CLASS中，所有患者在第9個(gè)月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78％，低劑量阿司匹林組為2.19％。第9個(gè)月時(shí)，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40％，同時(shí)服用阿司匹林的發(fā)生率為3.06％。
使NSAID治療患者的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)最小化的策略：
盡可能在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。
避免一次給予一種以上NSAID。
避免對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者用藥，除非預(yù)期的治療益處大于出血增加的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者以及活動(dòng)性胃腸道出血患者，考慮使用NSAID之外的替代療法。
在NSAID治療期間，對(duì)胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕。
如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開(kāi)始評(píng)價(jià)和治療，并停用塞來(lái)昔布直至嚴(yán)重胃腸道不良事件消退。
在同時(shí)使用低劑量阿司匹林來(lái)預(yù)防心臟病時(shí)，應(yīng)更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)胃腸道出血跡象（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
肝毒性
在臨床試驗(yàn)中，有大約1％接受NSAID治療的患者報(bào)告ALT或AST升高（至少為正常值上限[ULN]的3倍）。此外，罕有病例報(bào)告嚴(yán)重肝損傷（有時(shí)是致命性），包括暴發(fā)性肝炎、肝壞死和肝衰竭。
在使用NSAID（包括塞來(lái)昔布）治療的患者中，最高有15％的患者可能出現(xiàn)ALT或AST升高（小于3倍正常值上限[ULN]）。
在塞來(lái)昔布的對(duì)照臨床研究中，肝臟相關(guān)酶的臨界升高(大于或等于正常值上限的1.2倍且小于3倍)的發(fā)生率，在塞來(lái)昔布治療組為6％，安慰劑組為5％；出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高，在塞來(lái)昔布治療組約為0.2％，而安慰劑組為0.3％。
告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、腹瀉、瘙癢、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。若臨床癥狀和體征均提示肝臟疾病進(jìn)展，或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，皮疹等），則立即停用塞來(lái)昔布并對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估。
中度肝功能受損患者(Child-Pugh B級(jí))應(yīng)該慎用塞來(lái)昔布，建議開(kāi)始治療時(shí)使用最低推薦劑量(見(jiàn)[用法用量])。
高血壓
NSAIDs包括塞來(lái)昔布可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，噻嗪類利尿劑或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs時(shí)，可能會(huì)影響這些治療的療效。
應(yīng)在開(kāi)始NSAID治療時(shí)及整個(gè)治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血壓（BP）。
心力衰竭和水腫
昔布類和傳統(tǒng)NSAID試驗(yàn)者協(xié)作對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析表明，接受COX-2選擇性治療的患者和接受非選擇性NSAID治療的患者因心力衰竭住院的人數(shù)比接受安慰劑治療的患者增加大約兩倍。在丹麥國(guó)家登記研究對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行的研究中，使用NSAID治療會(huì)增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫。使用塞來(lái)昔布可能抑制用于治療這些疾病的多種治療藥物（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑[ARB]）的心血管療效（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
在CLASS研究中，服用塞來(lái)昔布400mg每日兩次(分別是OA和RA推薦劑量的4倍和2倍)、布洛芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個(gè)月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5％、6.9％和4.7％。
避免對(duì)重度心力衰竭患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)重度心力衰竭患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)心力衰竭惡化的體征。
因此，應(yīng)該對(duì)既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。塞來(lái)昔布應(yīng)慎用于有液體潴留、心衰或者患有其它可能導(dǎo)致或加重液體潴留的疾病(包括那些正在接受利尿治療或者具有血容量減少風(fēng)險(xiǎn))的患者。
腎毒性和高鉀血癥
腎毒性
長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見(jiàn)于腎臟灌注維持中前列腺素起代償作用的患者。在這些患者中，使用NSAIDs會(huì)導(dǎo)致前列腺素的生成發(fā)生劑量依賴性減少，隨之發(fā)生腎血流量減少，這將導(dǎo)致明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險(xiǎn)最高的患者是腎功能受損、脫水、血容量不足、心力衰竭、肝功能異常的患者，使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者和老年患者。對(duì)于接受塞來(lái)昔布治療的此類患者應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。停用NSAIDs后，通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。 在現(xiàn)有的對(duì)照臨床研究中，尚無(wú)在進(jìn)展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用塞來(lái)昔布的資料。塞來(lái)昔布可能會(huì)加快已有腎臟疾病患者的腎功能損害的進(jìn)展。
在開(kāi)始塞來(lái)昔布治療前，應(yīng)糾正脫水患者或低血容量患者的容量狀態(tài)。在使用塞來(lái)昔布期間，監(jiān)測(cè)肝腎損傷、心力衰竭、脫水或血容量不足患者的腎功能（見(jiàn)[藥物相互作用]）。避免對(duì)晚期腎臟疾病患者使用塞來(lái)昔布，除非預(yù)期獲益超過(guò)腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)晚期腎臟疾病患者使用了塞來(lái)昔布，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎功能惡化的體征。
高鉀血癥
據(jù)報(bào)告，使用NSAID治療的患者會(huì)出現(xiàn)血清鉀濃度增加（包括高鉀血癥），甚至在部分沒(méi)有腎損害的患者中也有出現(xiàn)。在腎功能正常的患者中，這些作用是低腎素-低醛固酮癥狀態(tài)所致。
過(guò)敏性反應(yīng)
塞來(lái)昔布可導(dǎo)致已知對(duì)塞來(lái)昔布過(guò)敏和不過(guò)敏患者以及阿司匹林過(guò)敏性哮喘患者出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)。塞來(lái)昔布是一種磺胺類藥物，NSAID和磺胺類藥物均可能在某些易感人群中引起過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏癥狀以及危及生命或程度較輕的哮喘發(fā)作（見(jiàn)[禁忌]及[注意事項(xiàng)]）。
如果發(fā)生任何過(guò)敏性反應(yīng)，請(qǐng)尋求急救。
阿司匹林過(guò)敏相關(guān)的哮喘惡化
部分哮喘患者可能會(huì)患有阿司匹林過(guò)敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉；嚴(yán)重致命性支氣管痙攣；和/或阿司匹林和其他NSAID不耐受。由于在這些阿司匹林過(guò)敏的患者中阿司匹林和其它NSAID之間的交叉反應(yīng)已有報(bào)道，故塞來(lái)昔布禁忌用于此類型的阿司匹林過(guò)敏患者（見(jiàn)[禁忌]）。塞來(lái)昔布用于有既存哮喘的患者（無(wú)已知阿司匹林過(guò)敏史）時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者哮喘癥狀和體征的變化。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
塞來(lái)昔布治療后曾引起嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括多形性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、伴有嗜酸細(xì)胞增多及全身性癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)以及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)。這些嚴(yán)重事件可能在毫無(wú)預(yù)兆的情況下發(fā)生，并且可能致命。 告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，且在第一次出現(xiàn)皮疹或超敏反應(yīng)的任何其他征象時(shí)應(yīng)停用塞來(lái)昔布。塞來(lái)昔布禁用于既往對(duì)NSAID有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者（見(jiàn)[禁忌]）。
胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合
塞來(lái)昔布可誘導(dǎo)動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合。避免對(duì)妊娠晚期（從孕期的第30周開(kāi)始）的孕婦使用NSAID（包括塞來(lái)昔布）(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 血液學(xué)毒性 接受NSAID治療的患者會(huì)出現(xiàn)貧血。這可能是隱性或顯性失血、液體潴留，或者是藥物影響紅細(xì)胞生成（該影響尚未完全明確）所致。如果接受塞來(lái)昔布治療的患者出現(xiàn)任何貧血的癥狀或體征，監(jiān)測(cè)血紅蛋白或血細(xì)胞比容。
在對(duì)照臨床研究中，貧血的發(fā)生率在塞來(lái)昔布治療組為0.6％，在安慰劑組為0.4％。長(zhǎng)期使用塞來(lái)昔布的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征時(shí)應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。
NSAID（包括塞來(lái)昔布）可能增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。并存疾?。ㄈ缒系K）或合用華法林、其他抗凝藥、抗血小板藥（如阿司匹林）、血清素再攝取抑制劑(SSRI)和血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)可能會(huì)增加該風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)這類患者是否有出血體征（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
掩蓋炎癥和發(fā)熱
塞來(lái)昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會(huì)減弱陽(yáng)性體征在診斷感染上的價(jià)值。
其他注意事項(xiàng)
實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)
因?yàn)閲?yán)重的胃腸道出血、肝毒性和腎臟損害可在沒(méi)有任何征兆的情況下發(fā)生，須考慮對(duì)長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和血生化檢查（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
對(duì)照臨床研究顯示，接受塞來(lái)昔布治療的患者中血尿素氮（BUN）升高的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來(lái)昔布患者較安慰劑更多見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN的升高。這些實(shí)驗(yàn)室檢查異常也見(jiàn)于在這些臨床研究中接受NSAIDs對(duì)照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
患者須知：
在開(kāi)始塞來(lái)昔布治療前和治療過(guò)程中定期告知患者、家屬或其看護(hù)者以下信息。
心血管血栓事件
建議患者警惕心血管血栓事件的癥狀，包括胸痛、氣短、無(wú)力或言語(yǔ)含糊，并立即將任何這類癥狀報(bào)告給醫(yī)護(hù)人員（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
胃腸道出血、潰瘍和穿孔
應(yīng)告知患者向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告潰瘍和出血的癥狀，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同時(shí)使用低劑量阿司匹林預(yù)防心臟病時(shí)，告知患者胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加以及胃腸道出血的癥狀和體征（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
肝毒性
告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、腹瀉、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。指示患者，如果發(fā)生這類癥狀和體征，應(yīng)停止使用塞來(lái)昔布，并尋求及時(shí)的藥物治療（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
心力衰竭和水腫
提醒患者警惕充血性心力衰竭的癥狀，包括氣短、無(wú)法解釋的體重增加或水腫，并在出現(xiàn)此類癥狀時(shí)聯(lián)系其醫(yī)生（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
過(guò)敏性反應(yīng)
應(yīng)告知患者過(guò)敏性反應(yīng)的體征（例如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。指示患者在出現(xiàn)這類癥狀時(shí)立即尋求急救（見(jiàn)[禁忌]及[注意事項(xiàng)]）。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停止使用塞來(lái)昔布，并盡快與其醫(yī)生聯(lián)系（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
女性生育能力
應(yīng)告知有生育能力并計(jì)劃懷孕的女性，NSAID（包括塞來(lái)昔布）可能會(huì)導(dǎo)致可逆性的排卵延遲（見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
胎兒毒性
告知妊娠婦女因?yàn)榭赡軐?dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合，從孕期第30周開(kāi)始應(yīng)避免使用塞來(lái)昔布和其他NSAID（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
避免同時(shí)使用多種NSAID
告知患者不建議同時(shí)使用塞來(lái)昔布與其他NSAID 或水楊酸鹽類藥物（如二氟尼柳、雙水楊酯），因?yàn)檫@幾乎不會(huì)增加療效但卻會(huì)增加胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）及[藥物相互作用]）。警示患者NSAID 可能會(huì)存在用于治療感冒、發(fā)熱或失眠的“非處方藥”中。
應(yīng)用NSAID和低劑量阿司匹林
告知患者不要在使用塞來(lái)昔布的同時(shí)使用低劑量的阿司匹林，除非征得其醫(yī)生的同意（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
對(duì)駕駛以及操縱機(jī)器能力的影響
未研究過(guò)塞來(lái)昔布是否會(huì)影響駕駛或操縱機(jī)器的能力，但是根據(jù)本品的藥效學(xué)屬性和總體安全性來(lái)看，塞來(lái)昔布不太可能對(duì)此有影響。

妊娠 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 在妊娠晚期使用NSAID ( 包括塞來(lái)昔布)會(huì)增加胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合的風(fēng)險(xiǎn)。避免對(duì)孕期第30周及之后的妊娠婦女使用NSAID，包括塞來(lái)昔布。 目前針對(duì)妊娠婦女服用塞來(lái)昔布的對(duì)照研究尚不充分。在觀察性研究中，關(guān)于對(duì)早期或中期妊娠婦女使用NSAID的潛在胚胎.胎兒風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)尚無(wú)結(jié)論。在美國(guó)普通人群中，全部臨床確認(rèn)妊娠案例中(無(wú)論藥物是否暴露)的重大畸形的背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4％，流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)為15-20％。在動(dòng)物生殖研究中，大鼠在器官形成時(shí)期以大約6倍于人類最大推薦劑量(200mg每日兩次)的劑量每日口服塞來(lái)昔布后可見(jiàn)胚胎1胎仔死亡和膈疝發(fā)生的增加。此外，家兔在器官形成時(shí)期以大約2倍于人類最大推薦劑量(MRHD)的劑量每日口服塞來(lái)昔布后可見(jiàn)結(jié)構(gòu)畸形(如間隔缺損、肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形)(見(jiàn)數(shù)據(jù))。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，前列腺索對(duì)子宮內(nèi)膜血管通透性、胚胞著床和蛻膜化發(fā)揮著重要作用。在動(dòng)物研究中，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑(如塞來(lái)昔布)會(huì)增加受精卵著床前后的丟失率。 臨床注意事項(xiàng) 產(chǎn)程或分娩 尚未在分娩或生產(chǎn)期間對(duì)塞來(lái)昔布的影響進(jìn)行研究。在動(dòng)物研究中，NSAID (包括塞來(lái)昔布)抑制前列腺素合成，引起分娩延遲并增加死產(chǎn)的發(fā)生率。 數(shù)據(jù) 人體數(shù)據(jù) 現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實(shí)是否存在與塞來(lái)昔布使用相關(guān)的發(fā)育毒性。 動(dòng)物數(shù)據(jù) 在家兔的器官形成階段給予塞來(lái)昔布治療，口服劑量≥150mg/kg/天時(shí)(按AUCo24計(jì)，約為200mg每日兩次時(shí)人體暴露量的2倍) ,可觀察室間隔缺損的發(fā)生率增加(罕見(jiàn)事件)，以及一些致命性改變，如:肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。當(dāng)大鼠在器官形成階段口服塞來(lái)昔布劑量≥30mg/kg/天時(shí)(按AUC.24計(jì)，約為200mg每日兩次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)人體暴露量的6倍)，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。大鼠在早期胚胎發(fā)育期間以口服劑量≥50mg/kg/day (按AUCa24計(jì)，約為200mg每日兩次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)人體暴露量的6倍)暴露于塞來(lái)昔布會(huì)導(dǎo)致著床前和著床后丟失。 大鼠在口服塞來(lái)昔布劑量高達(dá)100mg/kg時(shí)(按AUC.24計(jì)，約為200mg每日兩次時(shí)人體暴露量的7倍)，無(wú)證據(jù)表明其有延遲陣痛和生產(chǎn)作用。本品對(duì)妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。 哺乳期風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 已發(fā)表的3篇醫(yī)學(xué)報(bào)告中的有限數(shù)據(jù)(納人共計(jì)12例哺乳女性)表明乳汁中含低水平的塞來(lái)昔布。據(jù)計(jì)算，嬰兒的平均日劑量為10-40mcg/kg/日，低于根據(jù)體重計(jì)算的兩歲幼兒治療劑量的1％。關(guān)于兩例母乳喂養(yǎng)嬰兒(17 和22個(gè)月大)的報(bào)道表明這些嬰兒未發(fā)生任何不良事件。應(yīng)謹(jǐn)慎給予哺乳女性塞來(lái)昔布治療。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母體對(duì)塞來(lái)昔布的臨床需求以及塞來(lái)昔布或潛在的母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。育齡女性和男性不孕女性 依據(jù)作用機(jī)理，前列腺素介導(dǎo)的非甾體抗炎藥的使用，包括塞來(lái)昔布，可能會(huì)延遲或抑制排卵，由此在部分婦女中會(huì)出現(xiàn)可逆性的不孕。公開(kāi)發(fā)表的動(dòng)物研究表明，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑可能會(huì)擾亂排卵所需的前列腺素介導(dǎo)的卵泡破裂。在針對(duì)接受NSAID治療的女性開(kāi)展的小型研究中也顯示出現(xiàn)可逆性的排卵延遲。對(duì)于受孕困難或查找不孕原因的婦女，考慮停用NSAID,包括塞來(lái)昔布。

藥理作用： 塞來(lái)昔布是非甾體類抗炎藥，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來(lái)抑制前列腺素生成。 毒理研究： 動(dòng)物毒性研究：在幼年大鼠中觀察到伴有如附睪精子減少等繼發(fā)改變的精液囊腫、以及極輕度至輕度曲精管擴(kuò)張的發(fā)生率升高。雖然這些生殖系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)明顯與藥物治療相關(guān)，但其發(fā)生率并不隨劑量增加而增加，這些毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度也不隨劑量增加而加重；這提示可能是自然狀況的惡化。未在接受塞來(lái)昔布治療的幼年／成年犬、或成年大鼠中觀察到相似的生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。尚不明確這些發(fā)現(xiàn) 的臨床意義。 生殖毒性 塞來(lái)昔布在口服劑量高達(dá) 600mg/kg/日時(shí)，對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖能力沒(méi)有損害（按 AUC 0～24計(jì)，約與臨床劑量 200mg 每日兩次暴露劑量的 11 倍） 。 家兔在器官形成期口服塞來(lái)昔布 150mg/kg/day 時(shí)（按 AUC 0-24 計(jì)，約與臨床劑量 200mg 每日兩次暴露劑量的 2 倍） ，增加了室間隔缺損（罕見(jiàn)事件） ，及胎仔變化，如肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形的發(fā)生率。大鼠口服塞來(lái)昔布≥30 mg/kg/天時(shí)（按 AUC 0-24 計(jì)，約為臨床劑量 200mg 每日兩次暴露劑量的 6 倍） ，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒(méi)有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)塞來(lái)昔布對(duì)胎兒潛在的益處大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才能在妊娠期應(yīng)用。 大鼠口服塞來(lái)昔布劑量≥50 mg/kg/天時(shí)（按 AUC0-24 計(jì)，約為臨床劑量 200mg 每日兩次暴露劑量的 6 倍） ，會(huì)導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對(duì)生殖功能并無(wú)永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會(huì)發(fā)生此類情況。目前尚無(wú)本品對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評(píng)估資料。所以在懷孕的后 3 個(gè)月內(nèi)要避免使用本品。 大鼠口服塞來(lái)昔布劑量高達(dá) 100mg/kg 時(shí)（按 AUC 0-24 計(jì)，約為臨床劑量 200mg 每日兩次暴露劑量的 7 倍） ，無(wú)證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。本品對(duì)妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。 在哺乳大鼠中進(jìn)行的研究顯示塞來(lái)昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。塞來(lái)昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。 由于許多藥物會(huì)經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來(lái)昔布可能會(huì)對(duì)哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。 遺傳毒性 塞來(lái)昔布在中華倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中進(jìn)行的 Ames 試驗(yàn)，未見(jiàn)有誘導(dǎo)突變的作用。在 CHO 細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變實(shí)驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中，未見(jiàn)有基因突變的作用。 致癌作用 塞來(lái)昔布在大鼠口服劑量高達(dá) 200mg/kg（雄性）和 10mg/kg（雌性）時(shí)（按曲線下面積 AUC 0～24計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約 200mg 每日兩次的 2-4 倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達(dá) 25mg/kg（雄性）和 50mg/kg（雌性）時(shí)（按 AUC 0～24 計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約 200mg 每日兩次相當(dāng)）兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。

當(dāng)口服劑量不高于200mg每日兩次時(shí)，塞來(lái)昔布顯示出與劑量成正比的暴露量增加;當(dāng)劑量再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱。本品在組織中廣泛分布，并具有高蛋白結(jié)合率。它主要經(jīng)由CYP2C9代謝，半衰期大約為11小時(shí)。吸收口服單劑量塞來(lái)昔布后約3小時(shí)達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來(lái)昔布劑量高至200mg每日兩次時(shí)，其最高血藥濃度(Cne)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比;劑量再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱(見(jiàn)食物影響)。目前，尚未進(jìn)行絕對(duì)生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。 表4是塞來(lái)昔布在一組健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 食物影響：塞來(lái)昔布與高脂食物同服，會(huì)延遲I至2小時(shí)達(dá)最高血藥濃度，同時(shí)總體吸收(AUC)會(huì)增加10％到20％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過(guò)200mg時(shí),可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cx和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。塞來(lái)昔布與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會(huì)降低，Cmu下降37％而AUC下降10％。塞來(lái)昔布劑量高至200mg每日兩次時(shí)，服藥時(shí)間不受進(jìn)食時(shí)間的影響。高劑量400mg每日兩次時(shí)應(yīng)與食物同服以增加吸收。 健康受試者服用塞來(lái)昔布膠囊與服用塞來(lái)昔布膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。塞來(lái)昔布膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cnm,Tmax和Tn均無(wú)明顯改變。 分布：健康受試者在治療劑量下，塞來(lái)昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達(dá)97％。體外研究顯示塞來(lái)昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與a;酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時(shí)表觀分布容積(V,/F)為400L,提示塞來(lái)昔布在組織中廣泛分布。塞來(lái)昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。 清除代謝：塞來(lái)昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9代謝。已證實(shí)其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒(méi)有抑制COX-1或COX一2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來(lái)昔布，因?yàn)榇x清除的減低會(huì)導(dǎo)致塞來(lái)昔布的血藥濃度異常增高。 排泄：塞來(lái)昔布的清除主要通過(guò)肝臟進(jìn)行代謝,僅有少于3％劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位索標(biāo)記的藥物后，57％從糞中排出，27％從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73％ )，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過(guò)程延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物半衰期(t2)差異較大。空腹情況下，有效半衰期約為11 小時(shí)。表觀血漿清除率(CL/F)約為500m/min。 特殊人群 老年人：在老年人群(大于65歲)中,塞來(lái)昔布的Cnax和AUC較年輕人群分別增加40％和50％。老年女性中塞來(lái)昔布的Cmas和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對(duì)塞來(lái)昔布的劑量進(jìn)行調(diào)整。然而對(duì)體重低于50kg的患者，開(kāi)始治療時(shí)建議使用最低推薦劑量。 兒童：塞來(lái)昔布沒(méi)有在18歲以下人群中進(jìn)行過(guò)臨床研究。 人種：多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的薈萃分析提示:與白種人相比，黑種人中塞來(lái)昔布的AUC大約增加40％。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。 肝功能受損：在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class A)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class B)患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明:塞來(lái)昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40％和180％。故在中度肝功能損害(Child-Pugh Class B)的患者中，塞來(lái)昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50％。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來(lái)昔布(見(jiàn)[用法用量])。 腎功能受損：一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)的研究顯示: 在慢性腎功能不全的患者(腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)35~60m/min)中，塞來(lái)昔布的AUC較腎功能正常者減少約40％。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來(lái)昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。與其他NSAIDs相似，不推薦在嚴(yán)重腎功能不全的患者中使用塞來(lái)昔布(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]-警告)。藥物相互作用研究 體外研究顯示:塞來(lái)昔布不是細(xì)胞色素P450 2C9、2C19 或3A4的抑制劑。 體內(nèi)研究顯示如下結(jié)果： 阿司匹林：當(dāng)與阿司匹林合用時(shí)，NSAID的蛋白結(jié)合率降低，但游離的NSAID的清除率不變。尚未明確此相互作用的臨床意義。參見(jiàn)表2了解NSAID與阿司匹林具有臨床意義的藥物相互作用(見(jiàn)[藥物相互作用])。 鋰：在健隸受試者中進(jìn)行的研究表明:同時(shí)服用鋰450mg每日兩次和塞來(lái)昔布200mg每日兩次的受試者中，平均鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17％ (見(jiàn)[藥物相互作用])。 氟康唑：同時(shí)服用觚康唑200mg每日一次，塞來(lái)昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來(lái)昔布經(jīng)P4502C9的代謝被氟康唑抑制(見(jiàn)[藥物相互作用])。 其他藥物：體內(nèi)試驗(yàn)研究了塞來(lái)昔布與格列本脲，酮康唑(見(jiàn)[藥物相互作用])、苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)的影響。未發(fā)現(xiàn)有臨床上重要的藥物相互作用。