索馬杜林（醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(預(yù)充式)） 120mg*1支

患者應(yīng)以90mg為起始劑量治療，深部皮下注射(s.c)，每4周給藥1次，連續(xù)給藥3個(gè)月。 3個(gè)月后可根據(jù)以下情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整： 1ng/mL 2.5ng/ml, IGF-1 升高和/或臨床癥狀未得以控制：將劑量提高至每4周120mg。 GH≤1ng/ml，1GF-1 正常，臨床癥狀得以控制：將劑量減少至每4周60mg。 此后，可以通過血清GH和/或IGF-1水平的降低，和/或肢端肥大癥癥狀的變化判斷患者的反應(yīng)，并據(jù)此對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。 對(duì)于在60mg或90mg本品治療下病情得到控制的患者，可考慮120mg劑量的延長(zhǎng)給藥間隔方案，每6或8周注射1次。在用量方案改變后6周，應(yīng)測(cè)定GH和IGF-1水平，評(píng)價(jià)患者反應(yīng)的持續(xù)性。 建議中度或重度腎臟或肝臟損害患者采用60 mg蘭瑞肽的起始劑量。應(yīng)慎重考慮是否將中度或重度腎臟或肝臟損害患者的用藥間隔延長(zhǎng)至每6或8周給藥1次，每次120 mg。 為了達(dá)到對(duì)生化和臨床癥狀的控制，建議必要時(shí)對(duì)劑量調(diào)整后患者的反應(yīng)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。 本品應(yīng)該通過臀部外上象限深部皮下注射給藥。 需由醫(yī)護(hù)人員注射。 注射時(shí)皮膚不能有皺褶，針頭應(yīng)該快速、垂直、全部刺入皮膚。注射部位應(yīng)該左右交替。 使用方法: 本品是一種即用型帶有自動(dòng)安全裝置的預(yù)充式注射器，注射后其安全裝置可以自動(dòng)鎖住，用以防止被針頭扎傷。

蘭瑞肽可降低膽囊動(dòng)力，誘發(fā)膽石形成。因此可能需要定期對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于長(zhǎng)期治療，建議在治療前以及治療后每6個(gè)月進(jìn)行一次膽囊超聲檢查。動(dòng)物和人體中進(jìn)行的藥理學(xué)研究顯示, i與生長(zhǎng)抑素和其它生長(zhǎng)抑素類似物相似，蘭瑞肽可抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。因此，接受蘭瑞肽治療的患，者可能出現(xiàn)低血糖癥或高血糖癥。蘭瑞肽治療開始時(shí)或劑量調(diào)整時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血糖水平并相應(yīng)調(diào)整抗糖尿病治療。在接受胰島素治療的糖尿病患者中，初始胰島素劑量應(yīng)降低25％，之后根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)。對(duì)于這些患者，從開始治療就應(yīng)仔細(xì)控制血糖水平。 肢端肥大癥的患者在接受蘭瑞肽治療期間，有發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能輕度減退的情況，但臨床甲狀腺功能減退癥罕見。有臨床指征時(shí)，建議進(jìn)行甲狀腺功能檢查。 肢端肥大癥患者和有原發(fā)性甲狀腺腺瘤的患者接受蘭瑞肽治療期間，仍應(yīng)對(duì)垂體瘤的體積進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 蘭瑞肽治療時(shí)，無潛在心臟病患者可能會(huì)出現(xiàn)心率減慢，但不能定出現(xiàn)心動(dòng)過緩。已有心臟病異常的患者，可出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩。在心動(dòng)過緩的患者，開始蘭瑞肽治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。 尚未確定對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。但有使用本品后頭暈的報(bào)告。如果患者受到影響，其不應(yīng)駕駛或使用機(jī)器。

相關(guān)使用注意事項(xiàng) 環(huán)孢菌素(口服)：環(huán)孢菌素血液濃度降低(腸道對(duì)環(huán)孢菌素吸收減少)。在控制血液濃度的情況下增加環(huán)孢菌素劑量，并在停止蘭瑞肽治療后減少劑量。 胰島素、格列酮類、瑞格列奈、磺脲類藥物:導(dǎo)致低血糖癥或高血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)：在降低或增加內(nèi)源性胰高血糖素分泌后對(duì)降糖治療的需求減少。必須加強(qiáng)血糖的自我監(jiān)測(cè)，并在蘭瑞肽治療期間根據(jù)需要調(diào)整降糖藥物的劑量。 ●合并使用可誘發(fā)心動(dòng)過緩的藥物(如受體阻滯劑)可能會(huì)對(duì)蘭瑞肽的輕微降低心率效應(yīng)產(chǎn)生附加效應(yīng)?？赡苄枰獙?duì)此類合并用藥的劑量進(jìn)行調(diào)整。 ●已發(fā)表的有限的數(shù)據(jù)表明，生長(zhǎng)抑素類似物可使經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的化合物的代謝清除減少，這可能由生長(zhǎng)激素受抑所致。由于無法排除蘭瑞肽上具有這-效應(yīng)的可能性，因此蘭瑞肽與其它主要經(jīng)CYP3A4代謝且治療指數(shù)較低的藥物(如奎尼丁)合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 其它信息 鑒于蘭瑞肽與血清蛋白中度結(jié)合，因而不太可能與高血漿蛋白結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用。

研究I 該1年期研究包括一個(gè)4周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療期: -一個(gè)16周、單盲、固定劑量治療期；和一個(gè)32周、開放標(biāo)簽、劑量調(diào)整治療期。根據(jù)生化檢驗(yàn)和病史判定的活動(dòng)性肢端肥大癥患者，如果曾接受過生長(zhǎng)抑素類似物或多巴胺能激動(dòng)劑治療，需要進(jìn)入一個(gè)12周的藥物清洗期。 一旦入選，患者被隨機(jī)分配至本品單次60 mg、90 mg或120 mg深層皮下注射組或安慰劑組。4周后，患者進(jìn)入固定劑量治療期，在該治療期，患者接受4次本品注射，隨后經(jīng)過注射8次的劑量滴定治療期，在52周內(nèi)總計(jì)接受13次注射(包括安慰劑治療期)。每4周注射一次。在本研究劑量調(diào)整治療期，根據(jù)各人的GH和IGF-1水平，按需可進(jìn)行兩次劑量調(diào)整(每注射4次調(diào)整一次)。 總計(jì)108名患者(51名男性，57名女性)入選本研究初始安慰劑對(duì)照治療期。一半患者(54/108)從未接受過生長(zhǎng)抑素類似物或多巴胺激動(dòng)劑治療，或在參加本研究前至少3個(gè)月已經(jīng)停止，上述治療。要求這些患者在首次訪視時(shí)平均GH水平>5 ng/mL。另一半患者在入選本研究前接受過既往生長(zhǎng)抑素類似物或多巴胺激動(dòng)劑治療，要求這些患者在入選時(shí)平均GH濃度> 3 ng/mL，且經(jīng)過藥物清洗期后平均GH濃度至少升高100％。 107名患者完成了安慰劑對(duì)照治療期，105名患者完成了固定劑量治療期,99名患者完成了劑量調(diào)整治療期。未完成研究的患者因不良事件(5例)或療效期，99名患者完成了劑量調(diào)整治療期。未完成研究的患者因不良事件(5例) 或療效缺乏(4例)退出研究。 在研究1的雙盲治療期內(nèi)，83名蘭瑞肽治療患者中，總計(jì)52名患者(63％)第4周平均GH水平相對(duì)基線值下降> 50％，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的52％、44％和90％ 患者，而對(duì)照組無患者(0％，0/25) 。在固定劑量治療期內(nèi)，總計(jì)107名蘭瑞肽治療患者中，72％ 患者第16周平均GH水平相對(duì)基線下降>50％，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的68％ (23/34) 、64％(23/36)和84％ (31/37) 患者。前16周達(dá)到的療效在研究期間一-直保持(見表1)。 研究2 這是一項(xiàng)48周、開放標(biāo)簽、無對(duì)照、多中心研究，該研究入選IGF-1濃度≥1.3倍正常范圍上限(經(jīng)年齡調(diào)整后)的患者。接受生長(zhǎng)抑素類似物(非本品)或多巴胺激動(dòng)劑治療的患者經(jīng)過最長(zhǎng)3個(gè)月清洗期后必須達(dá)到該IGF-1濃度。 患者首先入選為期4個(gè)月的固定劑量治療期。在該治療期，受試者接受4次本品90 mg深層皮下注射，每隔4周1次。隨后患者進(jìn)入劑量調(diào)整治療期，在該期間根據(jù)劑量調(diào)整治療期開始時(shí)患者的GH和IGF-1水平調(diào)整本品劑量，如有必要，在4次注射后再次調(diào)整?；颊呷缯{(diào)整至最高劑量(120 mg)，則不再允許下調(diào)劑量。 總計(jì)63名患者(38名男性，25名女性)進(jìn)入本試驗(yàn)的固定劑量治療期，57名患者完成48周治療。6名患者因不良事件(3例)、其他原因(2例)或療效缺乏(1例)退出研究。 每4周一次總計(jì)48周的本品治療后，43％ (27/63) 肢端肥大癥患者恢復(fù)到正常的經(jīng)年齡調(diào)整后的IGF-1濃度。治療結(jié)束后，平均IGF-1濃度是正常范圍上限的1.3土0.7倍，而基線時(shí)IGF-1濃度是正常范圍上限的2.5士1.1倍。 IGF-1濃度隨時(shí)間的下降與平均GH濃度相應(yīng)明顯下降有關(guān)。固定劑量治療期后，平均GH濃度<2.5 ng/mL的患者百分比從35％顯著升高至77％，研究結(jié)束時(shí)，該百分比升高至85％。治療結(jié)束時(shí)，24/63 (38％)名患者IGF-1濃度正常并且GH液度<2.5 ng/mL (兄表2)，17/63名患者(27％) IGF-1依度正常并且GH依度<1 ng/mL. 研究3 這是一項(xiàng)前瞻性、分層、開放、雙臂、平行組、隨機(jī)、多中心、非劣效研究，入選患有活動(dòng)性肢端肥大癥患者(即基線胰島素樣生長(zhǎng)因子_1 (IGF-1) ≥1.3 X正常值上限(經(jīng)年齡校正)并且基線生長(zhǎng)激素(GH)周期檢測(cè)的GH平均水平≥2.5 ug/L) ，分別接受本品或者注射用醋酸蘭瑞肽。研究包括4周篩選期、32周治療期(包括固定劑量期和調(diào)整劑量期)。 接受本品的患者首先接受每4周-次90mg固定劑量的深部皮下注射，從治療第17周開始，根據(jù)患者對(duì)研究治療的個(gè)體反應(yīng)(即GH和IGF-1水平)調(diào)整劑量(60mg、90 mg或120mg，每4周注射-一次)。接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者首先接受每10天一次40mg固 定劑量肌肉注射(i.m.) ，從治療第16周開始，根據(jù)患者對(duì)研究治療的個(gè)體反應(yīng)調(diào)整給藥間隔(每7天、10天或者14天注射一次）。 總計(jì)128名患者(50名 男性，78名女性)，119名患者完成32周治療。9名患者因方案偏離(3例)、撤回知情同意(3例)、不良事件(2例) 和其他原因(1例)退出研究。 根據(jù)患者的GH和IGF-1水平，58例(92.1％) 接受本品的患者從治療第17周開始每4周注射一次120mg劑量，52例(89.7％)接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者從治療第16周開始每7天注射一次40mg劑量。 治療32周后，醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(預(yù)充式)組與蘭瑞肽緩釋劑型組的IGF-1和GH水平持續(xù)降低，相對(duì)于基線的平均變化水平相當(dāng)( 見表3)。 藥理作用 蘭瑞肽是天然生長(zhǎng)抑素的八肽類似物，作用機(jī)制類似天然生長(zhǎng)抑素。 毒理研究 遺傳毒性 蘭瑞肽Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)蘭瑞肽暴露量約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量(MRHD) 120mg 血漿暴露的10 倍時(shí)，可見雌性大鼠生殖力降低。預(yù)計(jì)蘭瑞肽暴露量約相當(dāng)于MRHD120mg血漿暴露的11倍時(shí)，不會(huì)影響雄性大鼠的生育力。 妊娠大鼠每隔兩周皮下注射蘭瑞肽30mg/kg(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的5倍)，可見胚胎/胎仔生存率降低。妊娠兔皮下注射蘭瑞肽0.45mgkg/天(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于MRHD120mg暴露的2倍)，可見胎仔生存率降低及骨骼/軟組織異常增加。 大鼠研究結(jié)果顯示醋酸蘭瑞肽可泌入乳汁。 致癌性 小鼠皮下注射蘭瑞肽0.5、1.5、 5、10和30mg/kg/天 104周。30mg/kg/天劑量下，注射部位纖維結(jié)締組織可見皮膚腫瘤或皮下腫瘤。雌雄動(dòng)物均出現(xiàn)纖維肉瘤和雄性動(dòng)物出現(xiàn)纖維組織細(xì)胞瘤的30mg/kg/天劑量下的暴露量(AUC)高于皮下注射臨床最大治療劑量120mg/月AUC的3倍。 大鼠皮下注射蘭瑞肽0.1、0.2和0.5mg/kg/天 104周。0.5mg/kg/天劑量下， 注射部位纖維結(jié)締組織出現(xiàn)皮膚腫瘤或皮下腫瘤增加，該劑量暴露低于皮下注射臨床最大治療劑量120mg/月的暴露。嚙齒類動(dòng)物注射部位的腫瘤高發(fā)可能與給藥頻率(每天給藥)有關(guān)，比人體每月給藥頻率高，認(rèn)為沒有臨床相關(guān)性。

健康志愿者中靜脈給予蘭瑞肽后其自身的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明血管外分布較為有限，穩(wěn)態(tài)分布容積為16.11。總清除率為23.7 1/h;終末半衰期為1.14小時(shí)，平均滯留時(shí)間為0.68小時(shí)。 在評(píng)價(jià)藥物排泄的研究中，尿液中排泄的蘭瑞肽少于5％，糞便中以原藥形式回收的蘭瑞肽少于0.5％，表明部分藥物經(jīng)膽汁分泌。 健康志愿者中深層皮下注射本品60mg、90 mg和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達(dá)到4.25 ng/ml、8.39 ng/ml和6.79 ng/ml.分別于給藥后首日的8、12和7小時(shí)達(dá)到. 上述Cmax值(中位值)。蘭瑞肽的血清峰濃度緩慢下降，符合- -級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，終末清除半衰期分別為23.3天、27.4天和30.1天,且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.9 ng/ml、1.11 ng/m1和1.69 ng/ml。絕對(duì)生物利用度為73.4％、69. 0％和78.4％。 在接受深層皮下注射本品60 mg、90 ing和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達(dá)1.6 ng/ml、3.5 ng/ml和3.1 ng/ml. 分別于給藥后首日的6小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)達(dá)到上述Cmax值(中位值)。蘭瑞肽的 血清峰濃度緩慢下降，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.7ng/ml、1.0 ng/ml和1.4 ng/ml. 平均在注射4次后(每4周注射一次)，蘭瑞肽的 血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每4周重復(fù)給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)60 mg、90 mg和120 mg的Cmax均值分別為3.8 ng/ml、5.7ng/ml和7.7 ng/ml, Cmin均值 分別為1.8 ng/ml、2.5 ng/m1和3.8 ng/ml. 平均蓄積比指數(shù)為2.7。觀察到有限的首次突釋效應(yīng)和較低的血清濃度波峰至波谷波動(dòng)(81％-108％)。 臨床研究顯示，同一劑量至少四次給藥后，均獲得相似的C.值(分別為2.3土0.9、3.2 士1.1和4.0土1.4 ng/mL)。 在延長(zhǎng)120mg給藥間隔的研究中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證明，120mg劑量每8周和6周給藥一次，Cmin值在1.6-2.3 ng/ml之間，達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。 肢端肥大癥患者深層皮下注射本品60 mg、90 mg和120 mg后，可觀察到線性藥代動(dòng)力學(xué)釋放特征。 每28天一次，連續(xù)3次深層皮下注射本品60 mg、90 mg或120mg后獲得的蘭瑞肽血清谷濃度，分別與既往每14天、10天或7天接受一次索馬杜林40 mg肌內(nèi)注射給藥的肢端肥大癥患者中獲得的蘭瑞肽血清谷濃度相似。 腎臟/肝臟損害 重度腎臟損害受試者的總蘭瑞肽血清清除率降低約2倍，其結(jié)果為半衰期延長(zhǎng)及AUC增加。中度至重度肝臟損害受試者中可觀察到清除率下降(30％)所有肝功能不全受試者中的分布容積和平均滯留時(shí)間均有所增加。 老年患者 以7mg/kg劑量靜脈四次給藥后(蘭 瑞肽速釋配方)，老年受試者相對(duì)于健康年輕受試者，蘭瑞肽半衰期和平均滯留時(shí)間均有所升高。然而，對(duì)于蘭瑞肽AUC或Cmax，老年受試者相對(duì)于健康年輕受試者沒有改變。