瑞欣妥（注射用利培酮微球(Ⅱ)） 37.5mg*1瓶(含注射器 適配器 一次性無菌注射針)

首次使用利培酮的患者，使用本品前推薦用口服利培酮先測試耐受性。
給藥方式
每次注射都必須由專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員操作。 只要產(chǎn)品和包裝容器許可，注射制劑在使用前都應(yīng)目視檢查有無異物和變色。 本品僅供肌肉注射使用。不能用于其他任何給藥方式。每劑藥物都應(yīng)一次性注射完畢，不能分次注射。注射時，應(yīng)緩慢地注入肌肉深部。注意不要將藥物注入血管中。 本品應(yīng)當(dāng)使用附帶的注射用針頭進行肌肉注射，每2周注射1次。請參見使用和操作指南。
成人 推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5mg或50mg.不推薦劑量高于每2周50mg。 在首次注射本品之后，不需要口服補充抗精神病藥物治療，需密切關(guān)注患者的病情變化。(參見[藥代動力學(xué)] )。 劑量上調(diào)的頻率不得超過每4周1次。本品的注射時間窗為±3天。
老年人 推薦劑量為 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。
肝腎損害 未在肝腎損害的患者中進行過本品的研究。 如果肝腎損害的患者需要接受本品治療，建議在第 1 周以每日 2 次，每次 0.5 mg 的劑量開始利培酮口服。第 2 周時可以給予每日 2 次，每次 1 mg 或 2 mg 的劑量。如果至少可以耐受 2 mg 的口服劑量，則可以每 2 周注射 1 次 25 mg 本品治療。
兒童 尚未在低于 18 歲的兒童中開展過本品的研究。
本品中斷后重新使用 目前尚未進行本品中斷后重新使用的研究。如果患者的臨床癥狀比較穩(wěn)定，中斷后重新使用本品的劑量可以與中斷前的劑量相同。
從其他抗精神病藥物轉(zhuǎn)用本品 尚未系統(tǒng)性收集以前接受其他抗精神病藥物治療轉(zhuǎn)為接受本品治療的數(shù)據(jù)，或本品與其他抗精神病藥物合用的數(shù)據(jù)。 從口服抗精神病藥物轉(zhuǎn)用本品 對于從未使用過利培酮、帕利哌酮的患者，在開始本品治療前，推薦用口服利培酮先測試耐受性?？诜嗤幕颊呖赡芡瑫r使用抗錐體外系癥狀(EPS) 的藥物。轉(zhuǎn)用本品后，應(yīng)定期進行評估決定 是否需要繼續(xù)使用抗錐體外系癥狀(EPS) 的藥物。 在開始使用本品治療后應(yīng)停止服用之前的口服抗精神病藥物。
從其他利培酮長效注射劑轉(zhuǎn)用本品 對于穩(wěn)定使用利培酮長效注射劑(恒德●) (每2周注射 1次)的患者，應(yīng)在末次注射后4至5周給予相向劑量的本品。

十分常見的藥物不良反應(yīng)(ADR) (發(fā)生事≥1/10) 是:失眠、焦忠、頭痛、上呼吸道感染、 帕金森癥和抑郁。 與劑量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)包括帕金森癥和靜坐不能。 上市后報道了嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)，包括注射部位壞死、 膿腫、蜂窩織炎、 潰瘍、血腫、 囊腫和結(jié)節(jié)。發(fā)生率未知(根據(jù)已有的數(shù)據(jù)無法估算)。個別病例需要手術(shù)干預(yù)。 以下是根據(jù)利培酮臨床試驗和上市后經(jīng)驗所報告的所有藥物不良反應(yīng)(根據(jù)利培酮緩釋微球臨床試驗估計的發(fā)生率分類) .使用以下術(shù)語和發(fā)生率:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至< 1/10)、 偶見(<≥1/1,000至<1/100)、罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，以及十分罕見(< 1/10.0000. 使用帕利哌酮制劑時觀察到的不良反應(yīng) 帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，因此這些化合物(包括口服制劑和注射制劑)的不良反應(yīng)相互之間具有相關(guān)性。除上述不良反應(yīng)外，使用柏利哌酮產(chǎn)品后會出現(xiàn)以下不良反應(yīng)，并且預(yù)計使用利培酮 緩釋微球時也會出現(xiàn)此類不良反應(yīng)。 心臟器官疾病:體位性心動過速綜合征 速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng) 在既往可耐受口服利培酮的患者中，在上市后期間罕見利培酮緩釋微球注射后出現(xiàn)速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例報告。 藥物類別作用 與其他抗精神痛藥樣， 利培酮上市后有QT間期延長十分罕見的病例報告。當(dāng)使用可延長QT間期的抗精神病藥物時，報告了其他藥物類別相關(guān)心臟作用，包括空性心律失常、室額、室性心動過速、 猝死、心臟停博和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。 靜脈血栓栓塞 報告了服用抗精神病藥物(發(fā)生率未知)后的靜脈血栓栓基病例，包括肺栓塞病例和深靜脈血栓形成病例。 體重升高 在為期12周的雙盲、安慰劑對照試驗中，9％ 接受利培酮緩釋微球治療的患者和6％接受安慰劑治療的患者在終點時體重增加≥7％.在為期I年利培酮緩釋微球的開放性研究中，個體患者的體重自基線的變化通常在±7％以內(nèi): 25％ 的患者體重增加≥7％。

對于從未使用過利培酮的患者, 建議在給予本品治療之前先確定對口服利培酮的耐受性。 老年癡呆患者 總死亡率 對包括本品在內(nèi)的幾個非典型抗精神病藥進行的 17 項對照試驗匯總分析結(jié)果顯示, 非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中, 本品組和安慰劑組患者的死亡率分別為 4.0％ 和 3.1％。死亡患者的平均年齡為 86 歲(范圍在 67~100 歲之間)。 與呋塞米合用 在對老年癡呆患者使用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為 7.3％（平均年齡 89 歲，范圍 75~97 歲）、3.1％（平均年齡 84 歲，范圍 70~96 歲）和 4.1％（平均年齡 80 歲，范圍 67~90 歲）。在 4 項臨床試驗中的 2 項觀察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的現(xiàn)象。 盡管尚未找到明確的病理生理學(xué)機制來解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合并給予利培酮和呋塞米時需謹(jǐn)慎評估風(fēng)險利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現(xiàn)以上死亡率增加的現(xiàn)象。因為脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應(yīng)盡量避免脫水的發(fā)生。 腦血管病不良事件(CAE) 在老年癡呆患者（平均年齡 85 歲，范圍 73~97 歲）的安慰劑對照研究中，發(fā)現(xiàn)口服利培酮組含致死的腦血管疾病的不良事件，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作，發(fā)生率明顯高于安慰劑組。本品未被批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療（參見，警示語：患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加）。 白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥以及粒細胞缺乏癥 曾報告過抗精神病藥物（包括本品）出現(xiàn)白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥事件。在上市后監(jiān)督期間，粒細胞缺乏癥的報告非常罕見（<1/10000 例患者）。 在開始治療的幾個月，應(yīng)對具有白細胞顯著降低或藥物誘導(dǎo)的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者進行監(jiān)測，在沒有其他誘發(fā)因素的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)白細胞有顯著降低，則應(yīng)考慮停用本品。 對于臨床上顯著的中性粒細胞減少癥的患者，應(yīng)仔細監(jiān)測是否有發(fā)燒或其他感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)馬上進行治療。對于重度中性粒細胞減少癥（嗜中性細胞絕對計數(shù)<1 × 109/L）的患者，應(yīng)停止使用本品，并隨訪監(jiān)測白細胞計數(shù)，直至恢復(fù)正常。 靜脈血栓栓塞（VTE） 曾報告使用抗精神病藥物的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病藥治療的患者常會出現(xiàn)患 VTE 的風(fēng)險因素，因此在本品治療前和治療期間應(yīng)判斷 VTE 所有可能的風(fēng)險因素，并采取預(yù)防措施。 遲發(fā)性運動障礙(TD) 使用抗精神病藥物的患者可能潛在地發(fā)生不可逆性、無意識、運動障礙綜合征。雖 TD 在老年患者中顯示了高患病率，特別是在老年女性中，但是在抗精神病藥物的治療初期，無法依據(jù)患病率評價來預(yù)測出可能出現(xiàn) TD 的患者?？咕癫∷幬飳?dǎo)致 TD 的可能性是否存在差異尚不清楚。 隨著抗精神病藥物治療期和總蓄積劑量的增加，發(fā)生 TD 的風(fēng)險及變?yōu)椴豢赡娴目赡苄砸蚕鄳?yīng)增加。盡管非常罕見，但在低劑量的短期相關(guān)治療期后，患者仍有可能發(fā)生 TD。 若停用抗精神病藥物，可使 TD 部分或完全緩解，但尚無治療 TD 確定病例的已知療法。抗精神病藥物因本身可能抑制（或部分抑制）TD 的體征和癥狀，而掩蓋了內(nèi)在的病變。癥狀抑制作用對 TD 長期病程的作用尚未知。 基于上述原因，應(yīng)當(dāng)以最大可能降低遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率的方式給予本品。長期的抗精神病藥物治療一般適用于下述慢性病患者： 1.已知對抗精神病藥物有反應(yīng)； 2.沒有適用的或可供選擇的療效相當(dāng)，但潛在的危害性較小的其他療法。應(yīng)為確實要求長期治療的患者尋求達到滿意的臨床反應(yīng)的最小劑量和最短療程。應(yīng)對連續(xù)治療的需求進行周期性評估。 如果出現(xiàn) TD 的體征和癥狀，應(yīng)考慮停止本品治療。但是，一些患者雖出現(xiàn)了 TD 可能仍需使用本品治療。 錐體外系癥（EPS） 據(jù)報道，錐體外系癥狀是遲發(fā)性運動障礙的危險因素。因為與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，利培酮誘發(fā)錐體外系癥狀的可能性較小，所以相比于前者，利培酮誘發(fā)遲發(fā)性運動障礙的風(fēng)險也較低。 抗精神病藥的惡性綜合征（NMS） 有報道稱，一種潛在的致命性綜合征-抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）與抗精神病藥物有關(guān)?？咕癫∷幍膼盒跃C合征以體溫過高、肌肉僵硬、意識改變、自主神經(jīng)失調(diào)（不規(guī)則脈搏或血壓、心動過速、發(fā)汗和心律失常）和 CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特征。還可能出現(xiàn)肌紅蛋白尿癥（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰。 NMS 的診斷評價是復(fù)雜的。診斷時的重點是確定病例的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重疾病（肺炎、全身感染等），以及未處理或處理不當(dāng)?shù)?EPS。鑒別診斷時的其他要點還包括中樞抗膽堿能藥毒性、中暑、藥熱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性病理。 NMS 的治療包括： 1.應(yīng)當(dāng)停用所有抗精神病藥物及其他非當(dāng)前治療必需藥物； 2.強化對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測； 3.治療已有特殊療法的嚴(yán)重并發(fā)臨床問題。尚無治療非復(fù)雜 NMS 的特定藥理學(xué)療法的共識。 若患者在 NMS 恢復(fù)后仍需進行抗精神病藥物治療，應(yīng)慎重考慮藥物治療再次引發(fā) NMS 的可能性。已有 NMS 復(fù)發(fā)的報道，故應(yīng)對此類患者嚴(yán)密監(jiān)測。 超敏反應(yīng) 建議在給予患者本品治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)。 如出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用本品。根據(jù)臨床情況，采取適當(dāng)?shù)木戎胧?，同時對患者進行監(jiān)測直至癥狀和體征消失。 高血糖和糖尿病 有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現(xiàn)高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關(guān)性評估變得復(fù)雜。 由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應(yīng)用與高血糖相關(guān)不良事件間的關(guān)系變得不甚清楚。然而，流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發(fā)的治療性高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件精確的風(fēng)險評估。 已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括本品）開始，應(yīng)定期監(jiān)測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括本品）時，應(yīng)進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。 使用非典型抗精神病藥物（包括本品）的患者，應(yīng)監(jiān)測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物（包括本品）的治療中，應(yīng)對出現(xiàn)高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括本品）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了本品仍需進行抗糖尿病的持續(xù)治療。 血脂異常 在接受非典型抗精神病治療的患者中 體重增加 已有顯著的體重增加的報告。使用本品時，應(yīng)進行體重監(jiān)測。 術(shù)中虹膜松弛綜合征（IFIS） 使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物（包括本品）的患者在進行白內(nèi)障手術(shù)時觀察到術(shù)中虹膜松弛綜合征。 IFIS 可能增加術(shù)中和術(shù)后發(fā)生眼并發(fā)癥的風(fēng)險?；颊邞?yīng)在手術(shù)前告知眼科醫(yī)生當(dāng)前或曾經(jīng)使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物的情況。尚未確定在白內(nèi)障手術(shù)前停止α1 阻斷療法的潛在獲益，且必須權(quán)衡停止抗精神疾病藥物治療的風(fēng)險。 給藥 給予本品時應(yīng)謹(jǐn)慎，防止不慎將本品注入患者血管。 直立性低血壓 由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發(fā)（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現(xiàn)暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，本品組暈厥的發(fā)生率為 0.8％（12/1499 例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應(yīng)給予非藥建議在給予患者本品治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)。 如出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用本品。根據(jù)臨床情況，采取適當(dāng)?shù)木戎胧?，同時對患者進行監(jiān)測直至癥狀和體征消失。 高血糖和糖尿病 有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現(xiàn)高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關(guān)性評估變得復(fù)雜。 由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應(yīng)用與高血糖相關(guān)不良事件間的關(guān)系變得不甚清楚。然而，流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發(fā)的治療性高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件精確的風(fēng)險評估。 已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括本品）開始，應(yīng)定期監(jiān)測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括本品）時，應(yīng)進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。使用非典型抗精神病藥物（包括本品）的患者，應(yīng)監(jiān)測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。 在非典型抗精神病藥物（包括本品）的治療中，應(yīng)對出現(xiàn)高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括本品）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了本品仍需進行抗糖尿病的持續(xù)治療。 體重增加 已有顯著的體重增加的報告。使用本品時，應(yīng)進行體重監(jiān)測。 術(shù)中虹膜松弛綜合征（IFIS） 使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物（包括本品）的患者在進行白內(nèi)障手術(shù)時觀察到術(shù)中虹膜松弛綜合征。 IFIS 可能增加術(shù)中和術(shù)后發(fā)生眼并發(fā)癥的風(fēng)險?；颊邞?yīng)在手術(shù)前告知眼科醫(yī)生當(dāng)前或曾經(jīng)使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物的情況。尚未確定在白內(nèi)障手術(shù)前停止α1 阻斷療法的潛在獲益，且必須權(quán)衡停止抗精神疾病藥物治療的風(fēng)險。 給藥 給予本品時應(yīng)謹(jǐn)慎，防止不慎將本品注入患者血管。 直立性低血壓 由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發(fā)（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現(xiàn)暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，本品組暈厥的發(fā)生率為 0.8％（12/1499 例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓?；颊邞?yīng)給予非藥理學(xué)干預(yù)的指導(dǎo)，以減少直立性低血壓的發(fā)生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。 在下述情況下使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎， 1.患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或傳導(dǎo)異常）、腦血管疾病的患者，或易發(fā)低血壓時，如：脫水和血容量不足； 2.老年或腎肝損害患者。應(yīng)對上述患者直立體位的重要體征進行監(jiān)測，一旦出現(xiàn)低血壓，應(yīng)考慮降低劑量?？诜嗤c抗高血壓藥物合用時，曾觀察到明顯的臨床低血壓。 癲癇發(fā)作 在上市前的試驗中，本品組癲癇發(fā)生率為 0.3％（5/1499 例）。與其他抗精神病藥一樣，有癲癇發(fā)作或其他會潛在降低癲癇發(fā)作閾值病史的患者使用本品時應(yīng)謹(jǐn)慎。 吞咽困難 食道運動功能障礙和抽吸與抗精神病藥物有關(guān)。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。有吸入性肺炎風(fēng)險的患者應(yīng)慎用本品及其他抗精神病藥物。（見警示語：患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加）。 高催乳素血癥 與其他 D2 受體拮抗劑一樣，利培酮可提高催乳素水平，且在長期治療中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病藥物。 高催乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺釋放激素（GnRH），導(dǎo)致腦垂體促性腺激素分泌減少，而損傷男性和女性的性腺類固醇合成，抑制生殖功能。據(jù)報道，催乳素升高藥物會使患者出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、男子女性型乳房和陽痿。伴性腺功能減退的長期高泌乳素血癥可引起男性和女性受試者的骨密度下降。 陰莖異常勃起 尚未有使用本品導(dǎo)致陰莖異常勃起的病例報告。然而，有報道口服利培酮患者出現(xiàn)陰莖異常勃起的罕見病例。但尚不能建立此類事件與口服利培酮的相關(guān)性，但有報道，其他α-腎上腺受體阻斷劑可誘發(fā)陰莖異常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的陰莖異常勃起需進行外科手術(shù)。 血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 在一項大規(guī)模、開放性的上市前試驗（約 1300 例患者）中，僅有 1 例 28 歲的女性患者口服利培酮后出現(xiàn) TTP 的報道。該患者出現(xiàn)了黃疸、發(fā)熱和青腫，但經(jīng)血漿分離后痊愈。TTP 與利培酮治療的關(guān)系尚未知。 止吐作用 利培酮對動物有止吐作用，對人類也可能有該作用，且可能掩蓋某些藥物過量的體征和癥狀或腸梗阻、瑞氏綜合征和腦腫瘤等疾病。 體溫調(diào)節(jié) 使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當(dāng)患者處于可能會升高深部體溫的條件（如劇烈運動、處于高溫環(huán)境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水）下，建議對使用本品的患者進行適當(dāng)?shù)淖o理。 自殺 潛在的自殺企圖是精神分裂癥本身固有的。在藥物治療的同時，應(yīng)對高風(fēng)險患者進行嚴(yán)密監(jiān)控。因本品由醫(yī)療專業(yè)人士處方，故自殺不太可能源于藥物過量。 具有伴發(fā)疾病的患者 伴有某些全身疾病患者的臨床使用經(jīng)驗有限。對于路易氏小體性癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥（包括本品）時，應(yīng)權(quán)衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合征的風(fēng)險。同時以上人群對抗精神病藥物有較強的敏感度，除出現(xiàn)錐體外系癥狀外還會出現(xiàn)遲緩、混亂、體位不穩(wěn)而經(jīng)常跌倒。 患有可影響代謝或血液動力學(xué)反應(yīng)的疾病或情況時，使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。未在有新近發(fā)生心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟病的適用患者中評價本品或使用本品。因上述患者屬于上市前試驗的排除范圍。 QT 間期 與其它抗精神病藥物一樣，對有心律失常病史、先天性 QT 間期延長綜合征的患者給予本品，及與已知會延長 QT 間期的藥物合用時，應(yīng)謹(jǐn)慎。 藥物合用治療 因潛在的藥物相互作用，建議患者將正在服用或?qū)⒎玫奶幏剿幓蚍翘幏剿幐嬷t(yī)生。 酒精 在本品的治療期內(nèi)，應(yīng)建議患者不接觸酒精。 對駕駛及操作機器能力的影響 本品有損傷判斷、思考或運動技能的可能性，對需要警覺性的活動有所影響。在多劑量試驗中，5％ 的本品組患者曾出現(xiàn)嗜睡（參見表 1）。因此，在了解到患者對本品的敏感性前，建議患者在治療期間不應(yīng)駕駛汽車或操作機器。 本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。 請置于兒童不易拿到處。

妊娠期婦女用藥 利培酮用于妊娠期婦女的安全性尚未明確。盡管在動物實驗中，沒有顯示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的效應(yīng)。 一項基于美國 Claims 數(shù)據(jù)庫的回顧性觀察隊列研究，對在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產(chǎn)嬰兒的先天性畸形風(fēng)險進行了比較。對數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有的混雜變量進行調(diào)整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風(fēng)險升高（相對風(fēng)險 = 1.26，95％ CI：1.02-1.56）。 尚未發(fā)現(xiàn)可以解釋此發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機制，也未在非臨床研究中觀察到致畸作用?；诖隧椨^察研究的結(jié)果，尚無法確立子宮內(nèi)暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關(guān)系。 在妊娠末三個月內(nèi)，暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或戒斷癥狀的風(fēng)險，嚴(yán)重程度可能不同。這些癥狀包括：激越、亢進、張力亢進、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進食障礙。 只有在臨床收益大于風(fēng)險的情況下，才可將本品用于妊娠期婦女。 哺乳期婦女用藥 動物試驗表明，利培酮和 9-羥基利培酮會經(jīng)動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明利培酮和 9-羥基利培酮會經(jīng)母乳排出，因此，服用本品的婦女不應(yīng)哺乳。

尚未系統(tǒng)研究本品與其它藥物的相互作用。以下藥物相互作用資料來源于對口服利培酮的研究。 藥效學(xué)相互作用 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和酒精 鑒于利培酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要影響，本品與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物或酒精合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。 左旋多巴和多巴胺激動劑 利培酮可能對左旋多巴和其它多巴胺激動劑有拮抗作用。 精神興奮劑 精神興奮劑(例如哌甲酯)與利培酮聯(lián)用時，如其中任-或兩種治療改變，可能導(dǎo)致出現(xiàn)錐體外系癥狀(參見[警示語]和[注意事項] )。 引起低血壓的藥物 在上市后合并使用利培酮和降壓藥時，觀察到有臨床意義的低血壓。 延長Qr間期的藥物 同時開具本品和可導(dǎo)致延長QT間期的藥物時應(yīng)謹(jǐn)慎。 藥代動力學(xué)相關(guān)性相互作用 利培酮主要經(jīng)CYP2D6代謝，少部分經(jīng)CYP3A4代謝。利培酮及其活性代謝物9-羥基利培酮都是P-糖蛋白(P _gp)的底物。改變CYP2D6活性的底物或強烈抑制/誘導(dǎo)CYP3A4和/或F 可影響利培酮抗精神病活性成份的藥代動力學(xué)。 強效CYP2D6抑制劑 注射用利培酮微球與強效CVP2D6抑制劑合并用藥可能使利培酮單品的血漿濃度升高，但是較少升高利培酮抗精神病活性成份的血漿濃度。更高劑量的強效CYP2D6抑制劑可能升高利 成份的濃度(例如，帕羅西汀，下同) 。當(dāng)開始或中止合并使用帕羅西汀或其它強效CYP2D6抑制劑，尤其是劑量較高時，醫(yī)生應(yīng)重新評估本品劑量. CYP3A4和/或P-gp抑制劑 注射用利培酮微球與強效CYP3A4和/或P-gp抑制劑合并用藥可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的d血漿濃度。當(dāng)開始或中止合并使用伊曲康唑或其它強效CYP3A4和/或P-gp抑帶 新評估:本品的劑量。 CYP3A4和/或P-gp誘導(dǎo)劑 注射用利培酮微球與強效CYP3A4和/或P-gp誘導(dǎo)劑合并用藥可降低利培酮抗精神病活性成份的du漿濃度。當(dāng)開始或中止合并使用卡馬西平或其它強效CYP3N4和/或P-gp誘導(dǎo)劑時, 本品的劑量。 與蛋白高度結(jié)合的藥物 當(dāng)注射用利培酮微球與蛋白結(jié)合度高的藥物合并用藥時，二者均未發(fā)生臨床相關(guān)性血漿蛋白置換。 當(dāng)使用合并藥物時，應(yīng)閱讀相應(yīng)說明書，以獲取代謝途徑和可能需要調(diào)整劑量的信息。

與口服藥物相比，腸道外給藥導(dǎo)致過量的可能性較小，以下是與口服藥物有關(guān)的信息。 癥狀和體征 口服利培酮上市前的試驗中有8例藥物急性過量的報道，其劑量估計為20 300mg，且無死亡病例。一般來說，所報道的過量時的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動過速 和低血壓、以及錐體外系癥狀。在一例約 240mg的藥物過量病例中，伴有低鈉血癥、低鉀血癥、QT間期延長和QRS波變寬。在另外一例約36ng藥物過量病例中，伴有驚厥發(fā)作。 急性過量時，可能是多種藥物導(dǎo)致的結(jié)果?？诜嗤鲜泻蟮臄?shù)據(jù)中有藥物急性過最的報道，其劑量估計高達360mg.-般來說， 常報道的癥狀和體征均為利培酮已知藥理作用的放大，即嗜睡和鎮(zhèn)靜、 心動過速、低血壓和錐體外系癥狀。上市后報道的、暫與口服利培酮過量有關(guān)的其他不良事件(尚無必然因果關(guān)系)，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速、qr間期延長、驚厥和心肺驟停及罕見的多種藥物過量有關(guān)的死亡。 治療 過量解救時，應(yīng)維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，并應(yīng)立即進行心血管監(jiān)測，其中包括連續(xù)的心電圖監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果進行抗心律失常治療，理論上丙吡胺、普 魯卡因膠和奎尼丁有延長or向期的風(fēng)險，可增加利培酮or間期延長作用。有理由預(yù)期，澳芐胺的a受體阻斷特性可增加利培副的上述作用，而導(dǎo)致疑難性低血壓。 利培翻無特定的解救藥。因此，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)闹С织煼?，考慮使用多種藥物治療的可能性。對低血壓及循環(huán)性虛脫可采用靜脈輸液，和/或給于報交感神經(jīng)藥等近當(dāng)措施加以糾正(不應(yīng)使用腎上股素 和多巴胺，當(dāng)利培酮產(chǎn)生a受體阻斷作用時，腎上腺素和多巴胺的β受體激動作用可使低血壓惡化) . 且出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀時，則應(yīng)給予抗膽堿藥，在病人恢復(fù)前應(yīng)持續(xù)進行密切的醫(yī)療監(jiān)測及監(jiān)護。 毒理研究 遺傳毒性： Ames 逆/向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸`變試驗、體外大鼠肝細胞 DNA 修復(fù)試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗、果蠅性別相關(guān)隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在致突變性。 生殖毒性： 在 Wistar 大鼠的生殖毒性研究中，利培酮 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2計，為人最大推薦劑量的 0.16-4.9 倍）降低交配次數(shù)，但不影響生^育力。該影響只發(fā)生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖性試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle 犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2計，為人最大推薦劑量的 1.0-16.2 倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關(guān)性降低。停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍處于低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。 在 SD 及 Wistar 大鼠和新西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為 0.63 到 10 mg/kg-0.31 到 5 mg/kg（以 mg/m2計，分別為人最大推薦劑量的 0.61-9.7 倍和 0.6-9.7 倍）的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發(fā)生率增加。劑量在 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2計，分別為人最大推薦劑量 0.16-4.9 倍）時，大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由于對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。 沒有觀察到引發(fā)大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以 mg/m2計，人最大推薦劑量的 2.4 倍）時，大鼠幼仔死產(chǎn)增加。在一項大鼠交叉撫養(yǎng)研究中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現(xiàn)為出生時活幼仔數(shù)減少、死幼仔數(shù)增加、與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生第一天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養(yǎng)。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產(chǎn)而由給藥母鼠撫養(yǎng)幼仔的體重增加量和自下而上降低（哺乳第 1-4 天）。這些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m2計，人最大推薦劑量的 4.9 倍）劑量組中觀察到。 利培酮可通過胎盤轉(zhuǎn)運至大鼠幼仔體內(nèi)。動物研究顯示，利培酮可經(jīng)乳汁分泌。 致癌性： 經(jīng)口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮 0.63、2.5 和 10 mg/kg（以 mg/kg 度，分別為人最大推薦口服劑量（16 mg/天）的 2.4、9.4、37.5 倍；以 mg/m2計，小鼠劑量分別為人最大推薦劑量的 0.2、0.75、3 倍，大鼠劑量分別為 0.4、1.5、6 倍），給藥周期分別為 18 個月和 25 個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結(jié)果顯示，垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加。 肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球 5 或 40 mg/kg，每 2 周給藥 1 次，連續(xù) 24 個月，按 mg/m2計，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（50 mg）的 1 倍和 8 倍，AUC 分別相當(dāng)于人最大推薦劑量時 AUC 的 0.3 和 2 倍。高劑量組可見垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤發(fā)生率顯著升高，低、高劑量組雄性動物的乳腺腺癌發(fā)生率明顯升高，高劑量組雄性動物的腎小管腺瘤與腺癌發(fā)生率明顯升高。 D2受體拮抗劑可使嚙齒類動物催乳素水平升高。在經(jīng)口給予利培酮致癌性試驗中沒有測定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結(jié)果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分別升高達 6 倍和 1.5 倍，并呈劑量依賴性。其它抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，在嚙齒類動物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險的相關(guān)性尚不明確。 其他毒性 幼齡犬的 40 周毒性試驗中，經(jīng)口給予利培酮 0.31、1.25、5 mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為 0.31 mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動物均觀察到性成熟延遲。在停藥 12 周的恢復(fù)期后，對雌性動物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。 幼齡大鼠毒性試驗中，于 12~50 日齡經(jīng)口給予利培酮，僅在雌性動物中觀察到可逆性的學(xué)習(xí)和記憶損害，無影響劑量為 0.63 mg/kg/天。在最高劑量 1.25 mg/kg /天時未見對神經(jīng)行為學(xué)或生殖發(fā)育的影響。

利培酮經(jīng) CYP 2D6 酶/代謝為與利培酮具有相似藥`理學(xué)活性的 9-羥利培酮。利培酮加 9-羥利培酮構(gòu)成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一條代謝途徑為 N-脫烷基作用。 注射本品之后，利培酮的一般特性： 單次肌肉注射本品后，藥物的釋放特點是：先出現(xiàn)一個小的初始釋放（<1％ 的劑量），隨后是一個為期 3 周的遲滯期。注射后，藥物^的主要釋放始于 3 周以后，持續(xù)至第 4-6 周，第 7 周消退。因此，需要在注射本品后的最初 3 周補充口服抗精神病藥物治療（見給藥方法）。 根據(jù)藥物的釋放特點確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射本品后，血漿濃度可以維持于治療水平達 4-6 周。末次注射后大約 7-8 周，消除相結(jié)束。 本品中的利培酮可被完全吸收。 利培酮分布迅速，分布容積為 1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結(jié)合。利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為 90％，活性代謝產(chǎn)物 9-羥利培酮為 77％。 在 CYP2D6 的快代謝者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分別為 5.0 L/h 和 13.7 L/h，而慢代謝者的清除率分別為 3.2 L/h 和 3.3 L/h。 若每兩周重復(fù)注射一次 25 mg 或 50 mg 的本品，則抗精神病活性成份的谷濃度和峰濃度的中位數(shù)分別波動于 9.9-19.2 ng/ml 和 17.9-45.5 ng/ml 之間。在 25-50 mg 的劑量范圍內(nèi)，若每 2 周注射一次，則利培酮的藥代動力學(xué)呈線性。在每 2 周注射 25-50 mg 的長期用藥患者中，未見利培酮的蓄積現(xiàn)象。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)相互作用 在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發(fā)現(xiàn)抗精神病活性成份的血漿濃度與 PANSS（陽性和陰性癥狀評定量表）總分和 ESRS（錐體外系癥狀評定量表）評分變化之間存在關(guān)聯(lián)。